Sexuelle und reproduktive Funktion bei Nierenerkrankungen im Endstadium und Auswirkungen einer Nierentransplantation

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Mahboob Lessan-Pezeshki¹, Shirin Ghazizadeh²

Abstrakt

Eine fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung ist mit einer beeinträchtigten Spermatogenese und Hodenschädigung verbunden. Die Samenanalyse zeigt typischerweise ein verringertes Ejakulatvolumen, Oligo- oder vollständige Azoospermie und einen geringen Prozentsatz beweglicher Spermien. Erektile Dysfunktion (ED) tritt auch häufig bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CNI) auf und wird bei über 50 Prozent dieser Patienten beobachtet. Das Überleben und die Lebensqualität nach einer Nierentransplantation haben sich kontinuierlich verbessert. Einer der beeindruckendsten Aspekte des ErfolgsNieren-Transplantationbei jungen Menschen ist die Fähigkeit des männlichen Patienten, ein Kind zu zeugen. In diesem Artikel besprechen wir zunächst die Pathophysiologie des Reproduktionsversagens bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), dann werden ED bei ESRD und ihr Management diskutiert, schließlichsexuell Funktionbei nierentransplantierten Patienten und die Behandlung von ED bei diesen Patienten werden überprüft. (Asian J Androl Mai 2008; 10: 441–446)

Schlüsselwörter:Nierenerkrankung im Endstadium; erektile Dysfunktion; Reproduktion; Nierentransplantation

Anthocyanin-Ergänzungzumerektile Dysfunktion

1. Einleitung

Für viele männliche Patienten mit Nierenversagen, Impotenz und Verlust vonLibidoundUnfruchtbarkeitsind häufige Vorkommnisse. Diese Probleme können sich mit der Einrichtung einer Erhaltungsdialyse verbessern, normalisieren sich aber selten, was häufig zu einer verminderten Lebensqualität führt [1–3]. Im Vergleich dazu ein gut funktionierendesNieren-Transplantationist viel wahrscheinlicher, um wiederherzustellensexuellAktivität; Einige Merkmale der Fortpflanzungsfunktion können jedoch beeinträchtigt bleiben.

Das urämische Milieu spielt eine wichtige Rolle bei der Genese vonsexuellFunktionsstörungbei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Psychische und körperliche Belastungen, die zu Störungen beitragen könnensexuellFunktionsind auch häufig bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vorhanden [3, 4]. In diesem Artikel besprechen wir zunächst die Pathophysiologie der Reproduktionsstörung bei ESRD, dann werden erektile Dysfunktion (ED) bei ESRD und ihr Management diskutiert. Endlich,sexuellFunktionbei Nierentransplantationspatienten und die Behandlung von ED bei diesen Patienten wird überprüft.

2 Pathophysiologie des Reproduktionsversagens bei ESRD

Fortgeschrittene chronischeNiereErkrankungist mit einer gestörten Spermatogenese und Hodenschädigung assoziiert [3–5]. Die Samenanalyse zeigt typischerweise ein verringertes Volumen von

Ejakulat, Oligozoospermie oder vollständige Azoospermie und ein geringer Prozentsatz beweglicher Spermien. Die Hodenhistologie zeigt eine verringerte spermatogene Aktivität, die von einer verringerten Anzahl reifer Spermatozyten bis zu einer vollständigen Aplasie der Keimelemente reicht.

Die Faktoren, die für Hodenschäden bei Urämie verantwortlich sind, sind nicht gut verstanden. Es ist möglich, dass Weichmacher in Dialyseschläuchen, wie Phthalate, eine Rolle bei Patienten spielen, die sich einer Erhaltungs-Hämodialyse unterziehen.

Urämie beeinträchtigt auch die gonadale Steroidogenese. Die Konzentrationen von Gesamt- und freiem Testosteron im Serum sind typischerweise reduziert, obwohl die Bindungskapazität und die Konzentration von Sexualhormon-bindendem Globulin normal sind[5]. Die Serumkonzentration des luteinisierenden Hormons (LH) ist bei urämischen Männern erhöht; dies ist eine Folge des verminderten Testosteron-Feedbacks.

Die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ist ebenfalls erhöht, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß [3]. Erhöhte FSH-Spiegel sind wahrscheinlich das Ergebnis von vermindertem Testosteron und Inhibin, einem Sertoli-Zellprodukt. Die Plasma-FSH-Konzentration neigt dazu, bei jenen urämischen Patienten mit der schwersten Schädigung der Hodenkanälchen und vermutlich den niedrigsten Inhibinspiegeln am höchsten zu sein. Es wurde vermutet, dass erhöhte FSH-Spiegel auf eine schlechte Prognose für die Wiederherstellung der Spermatogenesefunktion nach einer Nierentransplantation hindeuten [3]. Die basalen Prolaktinspiegel im Serum sind bei der Mehrzahl der urämischen Patienten erhöht, und die Reaktion auf das Thyrotropin-Releasing-Hormon ist reduziert und verzögert [6]. Die Mechanismen für Hyperprolaktinämie bei chronischer Niereninsuffizienz sind nicht gut definiert. Eine erhöhte autonome Produktionsrate von Prolaktin ist ein Hauptmechanismus für Hyperprolaktinämie, aber eine verringerte metabolische Clearance-Rate könnte auch eine Rolle spielen.

3 ED bei ESRD

ED ist definiert als die Unfähigkeit, eine Erektion zu erreichen und aufrechtzuerhalten, die ausreicht, um einen zufriedenstellenden Geschlechtsverkehr zu ermöglichen [7]. ED kann aus einer psychologischen, neurologischen, hormonellen, arteriellen oder kavernösen Beeinträchtigung oder der Kombination dieser Faktoren resultieren. ED wird bei mehr als 50 Prozent der Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CRF) beobachtet [8]. Mehrere Faktoren scheinen an der Entstehung von Impotenz bei CNI-Patienten beteiligt zu sein. Dazu gehören Anomalien im neurohormonellen Kontrollsystem der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, sekundärer Hyperparathyreoidismus und Dysfunktion der glatten Schwellkörpermuskulatur des Penis oder in der Reaktion des Penis auf Entspannungsreize und/oder Störungen in der arteriellen Versorgung oder der venösen Versorgung Drainage des Penis [9].

Patienten mit einer normalen erektilen Funktion in der Anamnese vor Beginn der Nierenerkrankung können eine sekundäre Ursache haben, wie z. B. Neuropathie oder periphere Gefäßerkrankung. Das Vorhandensein einer neurogenen Blase deutet auf eine zugrunde liegende Neuropathie hin, während Befunde einer peripheren Gefäßerkrankung auf einen unzureichenden Blutfluss im Penis hindeuten. Das Fehlen sekundärer Geschlechtsmerkmale in Kombination mit kleinen weichen Hoden deutet auf Hypogonadismus hin. Die Einnahme einer Reihe von Medikamenten wie Betablockern und trizyklischen Antidepressiva kann ED verursachen.

Bei Patienten ohne offensichtliche Impotenzursachen sollten nach einer Erstbeurteilung psychische Schwierigkeiten wie Stress oder Depressionen berücksichtigt werden. Das Auftreten von nächtlicher Penistumeszenz (NPT) bei einer großen Population von Urämiepatienten ist signifikant geringer als bei der Normalbevölkerung [10]. Die Durchführung eines nächtlichen Penisschwellungstests kann helfen, zwischen einer organischen und einer psychischen Störung zu unterscheiden; Das Fehlen einer Erektion während des Schlafs deutet auf eine zugrunde liegende organische Dysfunktion hin. Ein positiver Test schließt jedoch eine körperliche Ursache nicht aus [10].

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4 Management von ED bei ESRD

Der erste Schritt bei der Behandlung von urämischen Männern mit sexueller Dysfunktion ist die Erhöhung der abgegebenen Dialysedosis, das Absetzen von Medikamenten mit Impotenznebenwirkungen und die Korrektur der Anämie bei chronischer Nierenerkrankung. Beispielsweise könnte die Verabreichung von rekombinantem humanem Erythropoetin zur Erhöhung des Hämatokrits auf 33 bis 36 Prozent die sexuelle Funktion verbessern [11]. Die Behandlung von CNI-Patienten mit Erythropoetin ist mit einer Abnahme des Serum-Prolaktinspiegels und einer Verbesserung der sexuellen Dysfunktion verbunden [12]. Die Korrektur der Hyperprolaktinämie durch Bromocriptin ist auch mit einer Verbesserung der sexuellen Dysfunktion verbunden. Cabergolin, das viel seltener Übelkeit verursacht als Bromocriptin und mindestens genauso wirksam bei der Behandlung von Hyperprolaktinämie ist, sollte zuerst versucht werden [13].

Sildenafil wurde bei der Behandlung von ED sowohl bei Hämodialyse- als auch bei Peritonealdialysepatienten wirksam eingesetzt und wird häufig aus psychologischen, vaskulären oder neurogenen Gründen eingesetzt [14–17]. Sildenafil ist ein selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), der zyklisches Guanosinmonophosphat (GMP) inaktiviert. Seit seiner Markteinführung im März 1998 ist es das Mittel der Wahl für die meisten Männer mit ED geworden. Wenn die sexuelle Stimulation Stickstoffmonoxid (NO) in die glatte Muskulatur des Penis freisetzt, verursacht die Hemmung von PDE5 durch Sildenafil eine deutliche Erhöhung der zyklischen GMP-Konzentrationen in der Glans penis, dem Corpus cavernosum und dem Corpus spongiosum, was zu einer erhöhten Entspannung der glatten Muskulatur und einer besseren Erektion führt . Sildenafil hat ohne sexuelle Stimulation keine Wirkung auf den Penis, wenn die Konzentrationen von NO und zyklischem GMP niedrig sind [18]. Sildenafil hat wenig Einfluss auf die Libido. Bei mehr als 3 700 Männern mit einer durchschnittlich 6-monatigen Exposition gegenüber Sildenafil waren die meisten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer und selbstlimitierend in der Dauer [19]. Unter den Männern, die 25–100 mg Sildenafil einnahmen, berichteten 16 Prozent über Kopfschmerzen, 10 Prozent Hitzegefühl, 7 Prozent Dyspepsie, 4 Prozent verstopfte Nase und 3 Prozent Sehstörungen (beschrieben als leichter und vorübergehender Farbstich oder erhöhte Lichtempfindlichkeit). Diese Raten waren bei Männern, die 100 mg Sildenafil einnahmen, doppelt so hoch wie bei Männern, die niedrigere Dosen einnahmen. Der visuelle Effekt hängt wahrscheinlich mit der Hemmung der Phosphodiesterase Typ 6 in der Netzhaut zusammen. Es wurde über keine chronische Sehbehinderung berichtet, und die Inzidenz von visuellen Nebenwirkungen war bei diabetischen und nichtdiabetischen Männern ähnlich [20]. Aufgrund der kurzen Dauer der klinischen Studien und der Schwierigkeit, subtile Netzhautveränderungen zu erkennen, ist die langfristige Sicherheit der Behandlung mit Sildenafil jedoch noch nicht bekannt. Bei Männern mit Netzhauterkrankungen kann eine augenärztliche Konsultation gerechtfertigt sein, bevor eine Behandlung mit Sildenafil eingeleitet wird. Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (verstopfte Nase, Kopfschmerzen und Hitzewallungen) sind bei den meisten Männern leicht und vorübergehend. Die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Angina pectoris und koronare Herzkrankheit) ist gering. Sildenafil wird während des Fastens gut resorbiert, und die Plasmakonzentrationen sind innerhalb von 30–120 min (Mittelwert 60 min) maximal. Es wird überwiegend durch Leberstoffwechsel eliminiert und die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg, eingenommen 1 Stunde vor der sexuellen Aktivität. Die maximal empfohlene Häufigkeit ist einmal täglich. Je nach Wirksamkeit und Nebenwirkungen kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg gesenkt werden [18]. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Nitraten in jeglicher Form, regelmäßig oder intermittierend, ist kontraindiziert. Die Verabreichung von Testosteron an urämische Männer versagt in der Regel trotz normalisiertem Serumtestosteron bei der Wiederherstellung der Libido oder Potenz.

Ein Vakuum-Tumeszenzgerät könnte bei der Wiederherstellung der Potenz bei urämischen impotenten Männern, die auf eine medizinische Therapie nicht ansprechen, wirksam sein. Auch bei urämischen Männern ist die Gabe von Zink eine sinnvolle Therapieoption.

5 Reproduktionsfunktion bei Nierentransplantationspatienten

Die Nierentransplantation ist die beste und effektivste Option, die Patienten mit schweren Nierenschäden angeboten werden kann, um ihre Gesundheit wiederherzustellen und die Möglichkeit zu bieten, ihre sexuellen und reproduktiven Funktionen wiederherzustellen.

Die Fertilität, gemessen an der Spermienzahl, verbessert sich bei der Hälfte der Transplantationspatienten. Das Sexualhormonprofil normalisiert sich tendenziell [21].

Zu den Faktoren, die bestimmte Schwierigkeiten bei der Wiederherstellung der sexuellen und reproduktiven Funktionen bei dieser Art von Patienten verursachen können, gehören eine längere Anwendung der Peritonealdialyse, hohe FSH-Serumspiegel vor der Transplantation und eine mangelhafte Funktion des Transplantats [22].

Bei Patienten nach Nierentransplantation wurde eine gewisse Verbesserung der Samenqualität in den drei Hauptparametern (Anzahl, Morphologie und Beweglichkeit der Spermien) berichtet [22].

Im Allgemeinen wurden immunsuppressive Medikamente, die üblicherweise bei Patienten mit Nierentransplantationen verwendet werden, nicht mit nachteiligen Wirkungen auf die Spermatogenese des Patienten oder mit teratogenen Wirkungen auf ihre Nachkommen in Verbindung gebracht [23]. Dennoch deuten mehrere Studien, die zur Bewertung der Wirkungen von immunsuppressiven Regimen durchgeführt wurden, darauf hin, dass einige dieser Mittel möglicherweise gonadotoxisch sind, da sie die Hodenfunktion beeinträchtigen und die Fruchtbarkeit verringern. Cyclosporin (CSA) ist ein wichtiges therapeutisches Mittel und eine häufige Komponente in mehreren immunsuppressiven Regimen, die bei Empfängern von Nierentransplantaten angewendet werden [23, 24]. Einige Studien deuten darauf hin, dass CSA ein potenziell gonadotoxisches Medikament ist: Es hat nachteilige Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit in experimentellen Modellen sowie beim Menschen hervorgerufen. Bei bestimmten Tierarten, wie den Ratten des Sprague-Dawley-Stammes, haben Seethalakshmi et al. [25] zeigten, dass die Verabreichung von CSA eine mangelhafte intratestikuläre Synthese von Androgenen und eine Verringerung der Spermatogenese induziert, obwohl diese Verringerung nach Verabreichung von exogenen Gonadotropinen reversibel war. Die nachteilige Wirkung von CSA konnte auch anhand von Hodenbiopsien bei kurzzeitig mit CSA behandelten Hunden [26] und Ratten [27] beobachtet werden, bei denen deutliche Anomalien in der Spermatogenese beobachtet wurden. CSA könnte die Testosteronbiosynthese durch direkte Schädigung von Leydig-Zellen und Keimzellen beeinträchtigen, und es wurde eine direkte Beeinträchtigung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse vermutet.

Computergestützte Spermienanalysen bei unfruchtbaren Nierentransplantatempfängern zeigten, dass sowohl die Spermienkonzentration als auch die geradlinige Geschwindigkeit (VSL) umgekehrt mit den Talspiegeln von Cyclosporin im Vollblut korrelierten. Die Stabilisierung des Cyclosporin-Vollbluts durch Nivellierung innerhalb des therapeutischen Zielspiegels könnte das Fertilitätspotenzial bei Empfängern von Nierentransplantaten verbessern. Auch die Dauer der Hämodialyse vor der Transplantation ist in diesem Zusammenhang wichtig. Die Dauer der Hämodialyse ist umgekehrt korreliert mit dem Anteil beweglicher Spermien und der Amplitude der lateralen Kopfverlagerung [28].

Azathioprin (AZA), ein weiterer Wirkstoff, der häufig mit CSA kombiniert wird, gilt als genotoxisch [29]. Allerdings haben nur sehr wenige Studien die Auswirkungen von AZA auf die Fortpflanzungsfunktion des Menschen analysiert. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass Prednison möglicherweise nicht an der Schädigung der Spermien beteiligt ist [29].

Kaczmareket al. [30] fanden heraus, dass mit Sirolimus behandelte Herztransplantatempfänger signifikant niedrigere Spiegel an freiem Testosteron und signifikant höhere Spiegel an gonadotropen Hormonen, LH und FSH aufwiesen, verglichen mit der Calcineurin-Inhibitor-basierten Immunsuppressionsgruppe.

Es gibt keine erhöhte Inzidenz neonataler Fehlbildungen bei Schwangerschaften, die von Transplantatempfängern gezeugt wurden [21]. Es gibt jedoch einige Bedenken hinsichtlich der Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit Ganciclovir, das zur Behandlung von Cytomegalovirus-Infektionen bei Transplantationspatienten eingesetzt wird [31].

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6 Sexuelle Funktion bei Nierentransplantationspatienten

Empfänger von Nierentransplantaten haben alle an Urämie gelitten. Sie haben häufig eine beträchtliche Zeit mit der Dialyse verbracht und haben oft andere Komorbiditäten, einschließlich Bluthochdruck und Diabetes. Obwohl eine erfolgreiche Transplantation die erektile Funktion verbessern und die Libido zurückbringen kann, kann in vielen Fällen ein gewisses Maß an sexueller Dysfunktion bestehen bleiben.

Bluthochdruck ist bei Transplantationspatienten weit verbreitet; CSA kann einen vorbestehenden Bluthochdruck verschlimmern und auch bei Patienten, die vor der Nierentransplantation einen normalen Blutdruck hatten, Bluthochdruck auslösen.

Antihypertensiva haben negative Auswirkungen auf die männlichen Sexualfunktionen, einschließlich Auswirkungen auf Libido und Erektion [32]. Medikamente, die an ED beteiligt sind, umfassen Betablocker (Propranolol und Labetalol), Alphablocker (Prazosin), Sympatholytika (Clonidin), Vasodilatatoren (Hydralazin) und Diuretika (Thiazide und Spironolacton).

Andere Medikamente, die bei ED bei Transplantationspatienten ebenfalls eine Rolle spielen könnten, sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Lovastatin und Simvastatin), Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Trizyklika und Monoaminoxidase-Hemmer) und H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin und Famotidin). .

Ketoconazol, das in einigen Transplantationszentren verwendet wird, um die Cyclosporinspiegel zu erhöhen und die Kosten von Calcineurin-Inhibitoren zu senken, kann aufgrund seiner antiandrogenen Wirkung ED verursachen.

Zusätzliche Faktoren wie Rauchen und Alkoholkonsum könnten dafür verantwortlich sein, dass sich die männliche Sexualfunktion nach der Transplantation nicht verbessert.

Das Rauchen von Zigaretten kann aufgrund seiner kontraktilen Wirkung auf die glatte Muskulatur des Schwellkörpers eine Vasokonstriktion und einen venösen Austritt aus dem Penis hervorrufen [33]. Alkohol in kleinen Mengen verbessert die Erektion und erhöht die Libido aufgrund seiner gefäßerweiternden Wirkung und der Unterdrückung von Angst; große Mengen können jedoch zentrale Sedierung, verminderte Libido und vorübergehende ED verursachen. Chronischer Alkoholismus kann Hypogonadismus und Polyneuropathie verursachen, die die Penisnervenfunktion beeinträchtigen können [34].

Eine autonome Neuropathie kann die erektile Funktion beeinträchtigen, und eine Unterbrechung beider hypogastrischen Arterien kann gelegentlich die Gefäßversorgung beeinträchtigen.

7 Management von ED bei Nierentransplantationspatienten

Männliche Patienten sollten nach ihrer Sexualfunktion befragt und bei Bedarf zur urologischen Untersuchung überwiesen werden. Historisch wurden Androgene als die Verbesserung der männlichen Sexualfunktion angepriesen. Heutzutage sind wirksamere Behandlungen verfügbar, und von einer Testosterontherapie sollte bei Männern abgeraten werden, bei denen ED nicht mit Hypogonadismus assoziiert ist [18]. Es gibt keine spezifische Kontraindikation für die Anwendung von Sildenafil bei Transplantationspatienten, solange die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich einer gleichzeitigen koronaren Herzkrankheit getroffen werden. In einer Studie wurde angenommen, dass sexuelle Aktivität nur bei 0,9 Prozent von 858 Männern wahrscheinlich zum Myokardinfarkt beiträgt [35]. Daher ist die absolute Risikoerhöhung durch sexuelle Aktivität gering (1 Chance auf 1 Million für einen gesunden Mann). Laut Daten des National Center for Health Statistics und der FraminghamHeart-Studie liegt die Sterblichkeitsrate durch Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Männern in der Altersgruppe, in der ED häufig vorkommt, bei etwa 170 pro eine Million Männer pro Woche. Daher scheint die Sildenafil-Therapie für die meisten Männer sicher zu sein. Angesichts der Tatsache, dass die meisten der verstorbenen Männer eine kardiovaskuläre Grunderkrankung hatten, sollte der kardiovaskuläre Status jedoch vor der Behandlung sorgfältig beurteilt werden. Die Kombination von Nitraten und Sildenafil hat in den USA zu schwerer Hypotonie und 16 Todesfällen geführt. Daher ist eine Nitrattherapie eine absolute Kontraindikation für eine Sildenafiltherapie [18].

Die transurethrale Verabreichung von Alprostadil (eine synthetische Form von Prostaglandin E1) oder die intrakavernöse Injektion, die zu einer für den Geschlechtsverkehr ausreichenden Erektion führt, wurde erfolgreich angewendet. Die wirksamste intrakavernöse Therapie ist eine Mischung aus drei Medikamenten, die Papaverin, Phentolamin und Alprostadil enthält (Trimix, WedgewoodPharmacy, Swedesboro, NJ, USA). Die übliche Dosis der Trimix-Lösung reicht von 0,1 ml bis 0,5 ml. Die Ansprechrate auf diese Lösung beträgt bis zu 90 Prozent [36].

Die Mehrheit der Männer mit funktionierenden Nieren kann sich über eine Rückkehr der sexuellen Aktivität freuen, die dem Niveau vor der Erkrankung entspricht. Die sexuelle Beeinträchtigung kann jedoch bei einigen Patienten nach der Transplantation bestehen bleiben, was die Notwendigkeit einer weiteren Untersuchung bei dieser Patientengruppe unterstreicht.

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