Sind Saunen bei autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung vorteilhaft oder schädlich? Untersuchung mit Modellmaus Ⅲ

IV Diskussion

In dieser Studie untersuchten wir die Auswirkungen wiederholter Saunaeingriffe in einem PKD-Mausmodell. Die in diesem Experiment verwendete Wärmebelastung orientierte sich an der Temperatureinstellung der Grundlagenforschung zur Saunatherapie, die nachweislich einen deutlichen Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System des Menschen hat20), 21). Hinsichtlich der 24-stündigen Nahrungsaufnahme oder Wasseraufnahme gab es zwischen den einzelnen Personen einige Unterschiede, es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied beobachtet. Allerdings waren das Körpergewicht und die Gewichtszunahme am Ende des Experiments in der TS-Gruppe deutlich geringer als in der SW-Gruppe. Darüber hinaus waren die Kreatinin- und BUN-Werte in der TS-Gruppe etwas höher als in der Kontroll- und SW-Gruppe, obwohl die Unterschiede nicht signifikant waren. Vorläufige Experimente bestätigten, dass Mäuse nach dem Saunagang nicht ausreichend Leitungswasser, sondern aktiv 4 % Saccharosewasser zu sich nahmen. Deshalb versorgten wir die Mäuse mit 4 % Saccharosewasser, um einer Dehydrierung durch die Sauna vorzubeugen. Allerdings nahm die Aktivität der Mäuse unmittelbar nach der Saunabehandlung ab und es konnte kein aktives Trinkverhalten beobachtet werden. Die Sauna könnte daher zu einer körperlichen Überlastung geführt haben, bis sich die Mäuse vollständig an die Hitze gewöhnt hatten. Darüber hinaus erhielten sie nicht immer das ErforderlicheFlüssigkeitsaufnahme zeitnahnach der Sauna, undkurzfristige Dehydrierungim Anschluss an dieSaunakönnte dazu führenNierenfunktionsstörung.

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Es ist bekannt, dass viele Signaltransduktions- und Transkriptionsfaktorwege in Zystennieren im Vergleich zu normalen Nieren verändert sind. Hsp90, ein wichtiges Hitzeschockprotein, das in Zellen reichlich vorhanden ist, wird in ADPKD-Zellen stark exprimiert; Das Zystenwachstum wird durch die Reduzierung der Funktion von Hsp90 mit dem Hsp90-Inhibitor STA-2842 8 reduziert. Bezüglich der Thermotherapie (WAON-Therapie) und der Hsp90-Expression wurde bestätigt, dass Hsp90 durch die Aktivierung des Akt/eNOS/NO-Signalwegs hochreguliert wird22). Wie jedoch in Abb. 3C gezeigt, zeigten die TS- und SW-Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutlich verringerte Hsp90-Expression, und die Expression von Erk, die mit der Zystenbildung und -proliferation zusammenhängt, war ebenfalls verringert23).

Vasopressin ist ein Schlüsselfaktor, der das Zystenwachstum beeinflusstADPKD24). Eine durch leichte Dehydrierung verursachte Hypertonie der extrazellulären Flüssigkeit führt zu einer Erhöhung der Vasopressinsekretion25), 26). Obwohl die Auswirkung einer erhöhten Wasseraufnahme auf das Fortschreiten der ADPKD bisher nicht geklärt wurde, wird erwartet, dass eine anhaltende Flüssigkeitszufuhr durch eine erhöhte Wasseraufnahme einigen Patienten mit PKD zugute kommt, indem die schädlichen Auswirkungen von Vasopressin auf das Nierenzystenwachstum begrenzt werden27). Allerdings gibt es bisher keine Berichte über die Auswirkungen der Aufnahme von Saccharosewasser auf ADPKD, obwohl gezeigt wurde, dass eine Wechselwirkung zwischen Fructose (aus 10 % Fructosewasser) und Vasopressin die durch Dehydrierung verursachte Nephropathie verstärkt28). Es besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass eine Belastung mit 4 % Saccharosewasser die Nierenschädigung verschlimmert, gemessen an der Gewichtszunahme und den niedrigen Blutzuckerwerten in der SW-Gruppe, die in Tabelle 1 dargestellt sind. Darüber hinaus, wie in Abb. 1 gezeigt, 4 % Saccharosewasser Die Aufnahme war signifikant höher als die von Leitungswasser und die Osmolalität im Urin war sowohl in der TS- als auch in der SW-Gruppe niedrig, was darauf hindeutet, dass eine hohe Wasseraufnahme eine wirksame Maßnahme ist. Die Aufnahme von 4 %igem Saccharosewasser nach der Sauna war kein Faktor, der die Nierenfunktion verschlechterte, und eine aktive Wasseraufnahme könnte zur Verringerung der Hsp90-Expression beitragen. Nach dem 4-wöchigen Saunaeingriff wurden keine signifikanten Veränderungen im Zystenwachstum beobachtet, längerfristige Eingriffe könnten jedoch offensichtlichere Auswirkungen zeigen.

Die Expression von Hsp27 in der SW-Gruppe war ähnlich wie in der Kontrollgruppe, war jedoch in der TS-Gruppe erhöht. Eine Hauptfunktion von Hsp27 ist die Verhinderung von Apoptose29). Wir berichteten auch, dass diese Wirkung von Hsp27 einer der Mechanismen ist, die der renoprotektiven Wirkung wiederholter milder systemischer thermischer Stimulation bei Modellmäusen mit chronischer Nierenerkrankung zugrunde liegen13). Es wird angenommen, dass eine abnormale Apoptose, die in Zysten-auskleidenden Epithelzellen und nicht-zystischen tubulären Epithelzellen sowie in Zellen innerhalb von Glomeruli beobachtet wird, zur Zystenausdehnung bei menschlicher PKD beiträgt29)-31). Apoptose von ADPKD spielt zweifellos eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentstehung, aber Apoptose ist nicht der einzige Treiber der Zystogenese. Es wird angenommen, dass die Erkrankung durch eine synergistische Wirkung von Zelltod, kompensatorischer Zellproliferation und gestörter Autophagie verursacht wird32), 33). In den letzten Jahren haben Yanda et al.34) gezeigt, dass das oben beschriebene Hsp27 eine antiapoptotische Rolle spielt und am Wachstum von Zysten bei ADPKD beteiligt ist. Hitzeinduziertes Hsp27 ist möglicherweise nicht unbedingt am Nierenschutz bei ADPKD beteiligt.

Eine Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass aufgrund der hohen Kosten des ADPKD-Mausmodells keine ausreichende Probengröße beschafft werden konnte und daher kein eindeutiges Testergebnis erzielt werden konnte. Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass in dieser Studie auch bei kurzfristigen Saunaeinsätzen die Wahrscheinlichkeit einer Nierenschädigung besteht. Die Reproduzierbarkeit dieser Ergebnisse beim Menschen ist eingeschränkt, da diese Daten von PKD-Modellmäusen gewonnen wurden. Um jedoch Nierenschäden durch die Sauna vorzubeugen, gilt das Trinken von Wasser direkt nach der Sauna auch in klinischen Situationen als hilfreich.

Abbildung 6 zeigt die Ergebnisse der Studie. InADPKD, war die durch die intrazelluläre Ca2+-Konzentration verursachte Aktivität des MEK/ERK-Signalwegs (Abb. 6, durchgezogene Linien: aktive Pfade) schlechter (Abb. 6, gepunktete Linien: verminderte Pfade) als PKD-Genmutationen und als Wirkung von cAMP über den Vasopressinrezeptor 2, diese beiden Wege der Zellproliferation durch den B-Raf/MEK/ERK-Weg (Abb. 6, durchgezogene Linien: aktive Wege) hängen zusammen35). Mutationen in den PKD-Genen (PKD1 und PKD2) stören die intrazelluläre Ca2+-Regulation. Aus menschlichen ADPKD-Nierenzysten isolierte Epithelzellen weisen geringere Mengen an intrazellulärem Ca2+ auf als Zellen in normalem Nierengewebe. Eine Störung der intrazellulären Ca2+-Homöostase und der Ca2+-Signalisierung reduziert Akt und aktiviert den MEK/ERK-Signalweg36). Arginin-Vasopressin aktiviert Vasopressin-V2-Rezeptoren und erhöht die cAMP-Synthese37). In PKD-Zellen aktiviert cAMP den B-Raf/MEK/ERK-Weg und beeinflusst das Zystenwachstum38), 39)

In diesem Experiment wurde das Wärmebelastungsintervall der TS-Gruppe auf 2 bis 3 Tage festgelegt, und die große Wasseraufnahme der SW-Gruppe erfolgte mit der gleichen Häufigkeit und Zeit wie die TS-Gruppe. Eine frühere Studie zeigte, dass eine einzige ausreichende Hitzebelastung die Hsp-Expression im Nierengewebe erhöhte; zwischen 8 und 24 Uhr erreichte sie jedoch ihren Höhepunkt und kehrte bei 72 und 40 Uhr zum Ausgangswert zurück. Eine große Wasseraufnahme verringert die V2-Rezeptorexpression im PKD-Nierengewebe und hemmt den B-Raf/MEK/ERK-Signalweg27). Die Hitze- und Wasserbelastungsprotokolle in diesem Experiment reichten nicht aus, um einen eindeutigen Effekt für ADPKD zu erzielen.

V. Schlussfolgerung

Die Ergebnisse dieser Experimente deuten darauf hin, dass die durch die Sauna verursachte Hitzebelastung des Körpers das Risiko einer vorübergehenden Dehydrierung und einer damit verbundenen Nierenfunktionsstörung birgt und die Bildung und Proliferation von Zysten mit erhöhter Expression von Hsp27 stimulieren kann. Andererseits, wenn eine entsprechende Menge Wasser aufgenommen wirdunmittelbar nach der Sauna,Dehydrierungkann verhindert und das Zystenwachstum unterdrückt werden. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie werden die folgenden drei Faktoren im Hinblick auf Saunen bei ADPKD als wichtig erachtet. 1. Die Schwankungen der Nahrungsaufnahme und des Gewichts sollten regelmäßig überprüft werden. 2. Die Erhöhung der Körperkerntemperatur und die Verweildauer der erhöhten Körperkerntemperatur sollten so sein, dass die Wärmebelastung nicht hoch genug ist, um die körperliche Kraft zu erschöpfen. 3. Unmittelbar nach dem Saunagang sollte ausreichend Wasser getrunken werden. Durch diese Schritte wird erwartet, dass eine Saunatherapie dabei helfen kann, das Problem zu stoppenFortschreiten der ADPKD, und mildern Sie dieAbnahme der Nierenfunktionaufgrund der Wärmebelastung.

Verweise

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