Eine auf den Propensity Score abgestimmte Beobachtungsstudie zu Remdesivir bei Patienten mit COVID-19 und schwerer Nierenerkrankung
Nov 30, 2023
Abstrakt
Hintergrund Remdesivir ist derzeit nicht für Patienten mit eGFR, 30 ml/min pro 1,73 m2, zugelassen. Unser Ziel war es, die Sicherheit von Remdesivir zu bestimmenPatienten mit Nierenversagen.
Methoden Bei dieser Studie handelte es sich um eine retrospektive Kohortenstudie mit Patienten mit COVID-19, die zwischen Mai 2020 und Januar 2021 mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und Remdesivir erhielten, und historischen Kontrollpersonen mit COVID-19, die zwischen März ins Krankenhaus eingeliefert wurden 1. 2020 und 30. April 2020 vor der Notfallzulassung von Remdesivir in einem großen Gesundheitssystem. Die Patienten wurden 1:1 anhand der Neigungsscores zugeordnet, die Faktoren im Zusammenhang mit der Behandlungszuweisung berücksichtigten. Unerwünschte Ereignisse und Krankenhausergebnisse wurden durch manuelle Diagrammüberprüfung aufgezeichnet.
Ergebnisse Die Gesamtkohorte umfasste 34 hospitalisierte Patienten, die innerhalb von 72 Stunden nach der Krankenhauseinweisung mit Remdesivir begonnen hatten, mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 und 217 COVID-19-Kontrollen mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 m2. Die auf den Propensity Score abgestimmte Kohorte umfasste 31 mit Remdesivir behandelte Patienten und 31 nicht mit Remdesivir behandelte Kontrollpersonen. Das Durchschnittsalter betrug 74,0 (SD513,8) Jahre, 57 % waren Frauen und 68 % waren weiße Teilnehmer. Insgesamt 26 % hatten ESKD. Bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Remdesivir nicht dialysiert wurden, kam es zu einer ErkrankungVerschlechterung der Nierenfunktion(definiert als Anstieg des Kreatinins um 50 % oder Einleitung einer KRT) im Vergleich zu drei in der historischen Kontrollgruppe. Es bestand kein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, veränderten Geisteszustand oder klinisch signifikante Anämie oder Leberfunktionstestanomalien. Es gab eine deutlicheerhöhtes Risiko einer Hyperglykämie, was teilweise durch die verstärkte Verwendung von erklärt werden kannDexamethason in der mit Remdesivir behandelten Bevölkerung.
Schlussfolgerungen In dieser auf den Propensity Score abgestimmten Studie wurde Redeliver von Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 gut vertragen.
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Einführung
Bis zum 10. August 2021 gab es weltweit über 200 Millionen Fälle der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) (1). Schweres COVID-19 kann zu Verletzungen mehrerer Organe führen (2,3), und AKI hat sich als häufige Komplikation von COVID-19 herausgestellt. In der ersten Welle der Pandemie zeigten mehrere Studien, dass die AKI-Rate bei hospitalisierten Patienten zwischen 17 % und 37 % lag; Mit Verbesserungen in der Pflege ist die AKI-Rate jedoch gesunken (4–11). Dennoch haben Patienten mit niedriger eGFR aufgrund von AKI oder einer vorbestehenden CKD und Patienten mit ESKD ein deutlich erhöhtes Risiko, an COVID zu sterben-19 (12,13).
Remdesivir ist das einzige antivirale Medikament, das für die Behandlung von COVID-19 bei Patienten mit zugelassen istschweres COVID-19. Aufgrund von Bedenken hinsichtlich der möglichen Toxizität des Arzneimittels bei Patienten mitNierenerkrankungIm Zusammenhang mit dem Metabolismus und der Elimination von Remdesivir sowie der möglichen Akkumulation seines Hilfsstoffs Sulfobutylether-b-cyclodextrin (SBECD) heißt es in der Zulassung der Food and Drug Administration, dass Remdesivir bei Patienten mit eGFR nicht empfohlen wird, 30 ml/min pro 1,73 m2. Remdesivir ist ein Prodrug, das nach seiner Metabolisierung zu Remdesivirtriphosphat als ATP-Analogon fungiert, um den Einbau durch die RNA-abhängige RNA-Polymerase konkurriert und die virale RNA-Replikation stört. Zu den seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen von Remdesivir gehören Transaminitis und Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen (14).
Angesichts der begrenzten Behandlungsdauer (5 Tage) und der relativ geringen Konzentration des SBECD-Hilfsstoffs wurde vermutet, dass der Nutzen von Remdesivir bei ausgewählten Patienten mit eGFR 30 ml/min pro 1,73 m2, die sich zu Beginn ihres Krankheitsverlaufs vorstellen, die Risiken überwiegen könnte wann eine antivirale Therapie am wahrscheinlichsten wirksam ist (15). Daher wurde in unserem Gesundheitsnetzwerk Patienten mit eGFR 30 ml/min pro 1,73 m2 Off-Label-Remdesivir angeboten, als Experten für Infektionskrankheiten und Nephrologen darin übereinstimmten, dass diese potenziellen Vorteile die Risiken überwogen. Es gibt eine kleine Anzahl von Fallserien zur Anwendung von Remdesivir bei Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2; jedoch enthielt keine frühere Serie abgestimmte Komparatoren. Um diese Wissenslücke zu schließen, haben wir versucht, das Risiko wichtiger Sicherheitsereignisse und Krankenhausergebnisse bei Patienten, die mit einer erneuten Entbindung behandelt wurden, mit Patienten zu vergleichen, die mit dem Neigungsscore übereinstimmten und in der frühen Phase des ersten COVID-{15}}-Anstiegs keine erneute Entbindung erhielten Boston, Massachusetts, als eine erneute Zustellung noch nicht verfügbar war (5. März 2020 bis 30. April 2020).
Materialen und Methoden
Patientenpopulation und Datenerfassung
Wir haben eine beobachtende, retrospektive Kohortenstudie mit hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19 im Rahmen des Gesundheitssystems Mass General Brigham (MGB) in der Region Boston durchgeführt. Einschlusskriterien für mit Remdesivir behandelte Patienten waren (1) der Erhalt von Remdesivir innerhalb von 72 Stunden nach der Krankenhauseinweisung und (2) der Erhalt von KRT oder eGFR, 30 ml/min pro 1,73 m2, basierend auf ihrem Kreatininspiegel unmittelbar vor der ersten Dosis der Verabreichung von Remdesivir. Die eGFR wurde mithilfe der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung (16) berechnet. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie vor der Verlegung aus einem externen Krankenhaus in unser Gesundheitssystem mit der Behandlung mit Remdesivir begonnen hatten, da wir bei diesen Patienten keine Basislaborstudien auswerten konnten. Potenzielle historische Vergleichspersonen wurden mithilfe des MGB Research Patients Data Registry (RPDR) identifiziert, um aufeinanderfolgende Patienten zu identifizieren, bei denen zwischen dem 1. März 2020 und dem 30. April 2020 mittels RT-PCR eine COVID-10-Diagnose diagnostiziert wurde, die 0,24 Stunden lang im Krankenhaus waren und dies nicht getan haben eGFR: 30 ml/min pro 1,73 m2 innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Aufnahme. Wir haben a priori Einschluss-/Ausschlusskriterien entwickelt, um Kandidaten zu identifizieren, die sich für Remdesivir qualifiziert hätten, wenn sie nach der Notfallzulassung (EUA) zugelassen worden wären, als Remdesivir verfügbar wurde. Zu den Einschlusskriterien für historische Vergleichspersonen gehörten (1) Aufnahme wegen COVID-19 mit einer Sauerstoffsättigung von #94 % der Raumluft oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme und (2) eGFR, 30 ml/min pro 1,73 m2 oder Aufnahme KRT innerhalb der ersten 72 Stunden nach Aufnahme. Zu den Ausschlusskriterien gehörten (1) Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme, (2) Aufnahme in eine placebokontrollierte Studie zur erneuten Entbindung, (3) Beginn der Hospizpflege vor Erhalt von auf COVID-19 ausgerichteten Therapien oder (4 ) Transfer von einer externen Einrichtung.
Patientenmerkmale, einschließlich Demografie, Labortests, Diagnose und Medikamente, wurden vom MGB RPDR abgerufen, dem zentralen Datenspeicher des MGB, der für Forschungs- und Qualitätsverbesserungszwecke verwendet wird (17,18). Rasse/ethnische Zugehörigkeit wurde durch Einbeziehung von Rassendaten und der gesprochenen Primärsprache unter Verwendung eines in der Ergänzungstabelle 1 gezeigten Algorithmus definiert. Das Kreatinin vor der Behandlung wurde durch den Serumkreatininwert unmittelbar vor der Einnahme von Remdesivir definiert. Der präklinische Ausgangswert des Kreatinins wurde durch Auswertung der Diagramme gemäß dem folgenden Algorithmus bestimmt. Sofern verfügbar, wurde der nächstgelegene ambulante Kreatininwert zwischen 14 und 365 Tagen vor der Aufnahme verwendet; falls nicht verfügbar, wurde das minimale Serumkreatinin während des Krankenhausaufenthalts verwendet. CKD wurde als „präklinischer“ Ausgangswert für Kreatinin definiert, der einer eGFR von 60 ml/min pro 1,73 m2 entsprach. Komorbiditäten wurden durch das Vorhandensein von mindestens zwei Diagnosecodes der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) 9/10 unter Verwendung der „Diagnosedomäne“ definiert (Ergänzungstabelle 2). Basismedikamente wurden durch mindestens eine Instanz eines verschriebenen Medikaments innerhalb eines Jahres nach Baseline definiert, die aus der „Medikamentendomäne“ bezogen wurde (Ergänzungstabelle 3). Laboruntersuchungen wurden durch den schlechtesten Wert innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme definiert. Der SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment) wurde gemäß der Gleichung von Vincent et al. berechnet. (19) unter Verwendung der schwerwiegendsten Werte, die vor Beginn der Behandlung mit Remdesivir bzw. innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme für Patienten bzw. Kontrollpersonen ermittelt wurden.
Eine manuelle Diagrammüberprüfung wurde von zwei Ärzten (RS und MES) durchgeführt, die jeden Arzt- und Pflegebericht überprüften, um unerwünschte Ereignisse für alle Fall- und Kontrollpatienten zu ermitteln. Mit Remdesivir behandelte Patienten wurden während ihrer gesamten Remdesivir-Behandlung plus 48 Stunden danach (typischerweise entsprechend 7 Tagen) aktenkundig gemacht, und Kontrollpatienten wurden für die ersten 7 Tage des Krankenhausaufenthalts aktenkundig gemacht. Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse waren Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand. Zu den im Labor untersuchten unerwünschten Ereignissen von Interesse gehörten Transaminitis (mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts für Aspartase-Aminotransferase [AST] und Alanin-Aminotransferase [ALT]), eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Anämie (Hämoglobin, 8 g/dl) und Hyperglykämie (Blut). Glukose .200 mg/dl). Eine Verschlechterung der Nierenfunktion wurde als Anstieg des Serumkreatinins um 50 % bei allen Patienten definiert, die vor Studienbeginn keine KRT erhielten. Bei mit Remdesivir behandelten Patienten entsprach der Kreatininwert vor der Behandlung dem Wert unmittelbar vor der ersten verabreichten Remdesivir-Dosis; Für Kontrollpatienten wurde das Aufnahme-Kreatinin verwendet. Alle unerwünschten Ereignisse von Interesse wurden a priori definiert.
Unser institutioneller Prüfungsausschuss genehmigte das Protokoll und verzichtete auf die Notwendigkeit einer Einwilligung nach Aufklärung. Die Forschung wurde im Einklang mit der Helsinki-Erklärung durchgeführt.
Statistische Analysen
Die Ausgangsmerkmale wurden mithilfe von Mittelwerten und Standardabweichungen bzw. Medianwerten und Interquartilbereichen für kontinuierliche Variablen sowie Häufigkeiten und Prozentsätzen für kategoriale Variablen beschrieben.
Um Verzerrungen aufgrund der nicht randomisierten Behandlungszuordnung zu minimieren, wurden mit Remdesivir behandelte Patienten mithilfe eines Neigungsscores (PS) den nicht mit Remdesivir behandelten Kontrollpersonen zugeordnet. PSs wurden zunächst auf der Grundlage eines multivariaten logistischen Regressionsmodells ermittelt, das die Wahrscheinlichkeit, Remdesivir zu erhalten, schätzte. Die im logistischen Regressionsmodell enthaltenen Kovariaten waren Alter; Sex; Rasse/ethnische Zugehörigkeit; SOFA-Score; invasive mechanische Beatmung innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme; Kreatininspiegel vor der Behandlung/Einweisung; und Vorgeschichte von Bluthochdruck, Diabetes mellitus, ESKD und früherer Organtransplantation. Für Patienten mit ESKD wurde der Aufnahme-Kreatininwert mit 1 0 mg/dl angenommen, da die Kreatininwerte für diese Patienten durch die Dialyse verändert werden. Anschließend haben wir die mit Remdesivir behandelten Patienten und die nicht mit Remdesivir behandelten Kontrollen abgeglichen, indem wir ein 1:1-Nearest-Neighbor-Greedy-Matching ohne Ersatz und eine Messgröße von 0,1 SD des PS verwendeten. Für die Patienten und Kontrollen wurden vor und nach dem Matching standardisierte Unterschiede berechnet (20,21).
Nach dem PS-Matching wurden die Patientenergebnisse mithilfe des McNemar-Tests auf binäre Ergebnisse (Anteil mit klinischen unerwünschten Ereignissen, 28-Tages-Gesamtmortalität) und des gepaarten t-Tests oder Wilcoxon-Signed-Rang-Tests auf kontinuierliche Ergebnisse (niedrigster Hämoglobinwert) untersucht höchste AST-, ALT- und Blutzuckerwerte). Statistische Analysen wurden mit SAS Version 16 durchgeführt. Alle P-Werte waren zweiseitig und P50,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Abbildung 1.|Patientenfluss und Ausschlüsse. COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019; EUA, Notfallgenehmigung; O2, Sauerstoff.
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