ASH1L-Haploinsuffizienz führt zu autistisch-ähnlichen Phänotypen bei Mäusen und verbindet das Eph-Rezeptor-Gen mit einer Autismus-Spektrum-Störung
Mar 23, 2022
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Yuze Yan, Miaomiao Tian, Meng Li, Wei Xiong, Shiguo Liu, Ji-Song Guan
Einführung
Die Methylierung von Gruppenproteinen wird als offensichtlicher genetischer Mechanismus verwendet, der eine wichtige Rolle bei der Genexpression und -unterdrückung, der Zelldifferenzierung und dem Gen-Blotting spielt. Die Histonmethyltransferase ASH1L steht in engem Zusammenhang mit intellektuellen Störungen,Autismus. Der offensichtliche genetische Regulationsfaktor kann die synaptische Entwicklung und synaptische Plastizität anpassen, um an kognitiven Funktionen auf höherer Ebene teilzunehmen. Sukzession und Scherung (zu viel oder zu wenig Synapse) von einem abnormalen neuralen Ring sind zum wichtigsten pathologischen Mechanismus von Autismus geworden.
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Ergebnis
Ash11-Knockout-Mäuse starben im Embryo, aber haploide Mutanten (Ash11 plus /-)-Mäuse überlebten. Durch eine Reihe von Verhaltensexperimenten wurde festgestellt, dass Ash1l plus/- Mäuse autistische Verhaltensstörungen wie repetitive Verhaltensstörungen, soziale Störungen und Entwicklungsstörungen sowie ängstliches Verhalten aufwiesen.
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Die In-situ-Hybridisierung zeigte, dass Ash1l hauptsächlich in exprimiert wurdeNeuronen. Verglichen mit normalen Mäusen, die Dichte der dendritischen Stacheln vonNeuronenin kortikalen und dorsalen Striatum-Regionen von 1- Monate alten Ash1l plus /- Mäusen war signifikant erhöht, was durch die reduzierte synaptische Pruning-Funktion verursacht werden kann.
Um diese Hypothese zu bestätigen, wurde in einer In-vitro-Kultur festgestellt, dass die Eliminationsrate des hinteren Axonknotens photoaktiviert istNeuronenvon Ash11 plus/– Mausursprung war niedriger. Nachdem aAV-HSYN-Cre- und AAV-EF1A-Dio-EYFP-spezifische Knockout-Neuronen, Ash1l in den auditiven Kortex injiziert wurden, war die Eliminationsrate von Axonknötchen bei den Knockout-Mäusen nach Hörtraining ebenfalls niedriger. Dies deutet darauf hin, dass es im Ash11 plus /– Mauskortex eine neuronale aktivitätsabhängige synaptische Pruning-Störung gibt.
Um den molekularen Mechanismus der Ash1l-vermittelnden synaptischen Pruning-Störung herauszufinden, stellten wir durch Einzelzellsequenzierung fest, dass das EphA7-Gen eine räumlich-zeitliche gemeinsame differentielle Expression unter vielen differentiell exprimierten Genen aufwies. 1. Regionale Gemeinsamkeit: Herunterregulierte Expression in der Hörrinde und im dorsalen Striatum; 2. Zeit-Alters-Gemeinsamkeit: Ash1l plus /- wurde sowohl bei 1-Monate alten als auch bei 12-Monate alten Mäusen herunterreguliert.
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Der Tyrosinkinase-Rezeptor EphA7, ein Mitglied der Ephrin-Rezeptor-Unterfamilie, spielt eine Rolle bei der kortikalen Entwicklung und synaptischen Funktion. Unter Verwendung von fluoreszenzaktivierter Zellsortierung fanden die Forscher heraus, dass Neuronen, die von normalen Mäusen aktiviert wurden, hohe EphA7-Werte exprimierten, währendNeuronennicht aktiviert exprimierte niedrige EphA7-Spiegel.
Zusammenfassung
ASD-assoziierte Gene sind für synaptische Proteine und epigenetische Regulatoren angereichert. Wie diese Chromatin-Modulatoren ASD-Merkmale etablieren, ist unbekannt geblieben. Wir finden Haploinsuffizienz vonAsh1lverursacht ursächlich Angst und autistisches Verhalten, einschließlich repetitives Verhalten, und verändert das Sozialverhalten. Spezifische Erschöpfung vonAsh1lim Vorderhirn induziert ähnliche ASD-assoziierte Verhaltensfehler. Während die Lernfähigkeit erhalten bleibt, bleibt die Unterscheidungsfähigkeit erhaltenAsh1lmutierte Mäuse wird reduziert. Mechanistisch Löschung vonAsh1linNeuroneninduziert übermäßige Synapsen aufgrund der Synapsenbeschneidungsdefizite, insbesondere während der Zeit nach dem Lernen. Dysregulation von synaptischen Genen wird in der nachgewiesenAsh1lmutiertes Gehirn. Insbesondere wird der Eph-Rezeptor A7 in Ash1l herunterreguliertplus /−Mäuse durch Akkumulation von EZH2--vermitteltem H3K27me3 in ihrem Genkörper. Wichtig ist die zunehmende Aktivierung vonEphA7in Asch1lplus /−Mäusen, indem es seinen Liganden Ephrin-A5 liefert, fördert es stark das Synapsen-Pruning und rettet Diskriminationsdefizite. Darauf deuten unsere Ergebnisse hinAsh1lHaploinsuffizienz ist ein stark durchdringender Risikofaktor für ASD, der aus Synapsenbeschneidungsdefiziten resultiert.
