Neuroprotektive Eigenschaften von 4-Aminopyridin

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Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP, und Philipp Albrecht, MD

Abstrakt

Als Antagonist spannungsgesteuerter Kaliumkanäle (Kv) wird 4-Aminopyridin (4-AP) als symptomatische Therapie bei mehreren neurologischen Erkrankungen eingesetzt. Die Verbesserung der Sehfunktion und der motorischen Fähigkeiten sowie die Linderung von Müdigkeit bei Patienten mit MS wurden 4-AP zugeschrieben. Seine Retardformulierung (Fampridin) wurde für die symptomatische Behandlung von Gehbehinderung bei MS zugelassen. Die vorteilhaften Wirkungen wurden durch die Blockade axonaler Kv-Kanäle erklärt, wodurch die Leitung entlang demyelinisierter Axone verstärkt wird. Allerdings deuten immer mehr Beweise darauf hin, dass 4-AP über die symptomatische Wirkungsweise hinaus zusätzliche Eigenschaften haben könnte. In diesem Review fassen wir präklinische und klinische Daten zu möglichen neuroprotektiven Eigenschaften von 4-AP zusammen.

4-Aminopyridin bei neurologischen Erkrankungen

Aminopyridine sind eine Gruppe von Monoamin- und Diaminoderivaten von Pyridin, die spannungsgesteuerte Kaliumkanäle (Kv) hemmen. Insbesondere die 2 Breitspektrum-Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (4-AP) und 3,4-Aminopyridin (3,4- DAP) wurden als neue Prüfsubstanzen verwendet bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen. Obwohl 3,4-DAP ein wirksamerer Antagonist von Kaliumkanälen ist, passiert 4-AP die Blut-Hirn-Schranke leichter1 und war bei Patienten mit MS klinisch überlegen, insbesondere zur Verbesserung der Sehfunktion,2 Müdigkeit ,3 Kognition4 und Gehgeschwindigkeit.1 Darüber hinaus wurde berichtet, dass 4-AP die Nervenleitung bei anderen neurologischen Erkrankungen als MS erleichtert.5,6

Wirkungen von Cistanche: Neuronen schützen

In gesunden Axonen sind die Kanäle Kv1.1 und Kv1.2 in der Nähe der Ranvier-Knoten gehäuft.7 Diese Kanäle werden nach der Demyelinisierung freigelegt und wandern durch das demyelinisierte Segment. Gleichzeitig wird die Expression dieser Kanäle um ein Vielfaches erhöht.8 Diese fehlgeleitete Umverteilung der Kv-Kanäle beeinträchtigt die Weiterleitung von Aktionspotentialen und führt zu dauerhaften Behinderungen. 4-AP blockiert diese exponierten Kaliumkanäle und verstärkt daher die Signalübertragung.9,10Der Kv1.3-Kanal wurde in menschlichen T-Zellen entdeckt,11 wurde festgestellt, dass er auf entzündlichen Infiltraten im MS-Gehirn stark exprimiert wird,12 und wird exprimiert auf Makrophagen, Mikroglia und Effektor-Gedächtnis-T-Zellen.13 Selektive und nicht-selektive Kv1.3-Kanalblocker könnten dadurch immunmodulatorische Eigenschaften bieten, indem sie die Zellproliferation und die proinflammatorische Zytokin-Sekretion hemmen.14 Studien vor 2009 konnten 4-AP nicht als eine symptomatische Behandlung von MS, da die Blutspiegel der Medikamente bei Patienten unvorhersehbar waren, wobei übermäßige Dosen mit dem Risiko epileptischer Anfälle und Bewusstseinsstörungen verbunden waren.15–18 Daher wurde Fampridin, die Retardformulierung von 4-AP, entwickelt und wurde anschließend für die symptomatische Behandlung von Gehbehinderung bei MS zugelassen.19–23 Interessanterweise deutet in jüngerer Zeit eine zunehmende Zahl von Beweisen darauf hin, dass neben diesen wid Aufgrund der anerkannten symptomatischen Wirkungen kann 4-AP zusätzliche Schutzeigenschaften haben.

Bewertung von 4-AP unter Verwendung von In-vitro-Modellen

In vitro wurden in zahlreichen Modellen neuroprotektive Wirkungen von 4-AP beobachtet. Wenn aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose differenzierte Motoneuronen (MNs), die Mutationen des FUS- und SOD1-Gens trugen, 4-AP ausgesetzt wurden, wurden Ionenkanalungleichgewichte behoben, neuronale Aktivitätsniveaus erhöht, endoplasmatisches Retikulum Stress verringert und Caspase-Aktivierung abgeschwächt. Die mutanten MNs zeigten niedrigere Natriumströme und Na plus /K plus Verhältnisse, was zumindest teilweise der Grund für ihre Übererregbarkeit sein könnte. Dies wurde nach der 4-AP-Behandlung umgekehrt, was zu verringerten Kaliumströmen führte und die spontanen Aktivitätsmuster und den synaptischen Input in den MNs wieder herstellte.24 4-Die AP-Behandlung reduzierte die Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren aus menschlichen Mikroglia, die mit Amyloid-herausgefordert wurden. beta- und geschützte kultivierte Hippocampus-Neuronen von Ratten, die in Überständen von mit Amyloid-beta behandelter Mikroglia gebadet wurden.25 Ein 4-AP-Derivat reduzierte Berichten zufolge die -Synuclein-Akkumulation, Oxidation, Entzündung und Rho-Kinase-Aktivierung in einem In-vitro-Modell der Parkinson-Krankheit.26 Andere In-vitro-Studien berichteten, dass 4-AP die Phosphorylierung des cAMP-Response-Element-bindenden Proteins erhöhte, das vor zellulärem Stress durch Glutamat, NMDA und 3-Nitropropionsäure geschützt war, die auf neugeborene Kleinhirn-Körnerneuronen von Ratten ausgeübt wurden. Glutamat führt auch in mit 4-AP vorkonditionierten Zellen zu einer verminderten Lebensfähigkeit, jedoch ohne signifikante Aktivierung von Caspase-3. Diese Beobachtungen legten nahe, dass 4-AP primär gegen nekrotische Exzitotoxizität wirksam ist.27 Es wurde auch gezeigt, dass es primäre neuronale Kulturen vor Sauerstoff-Glucose-Entzug oder Ouabain/DL-3- -Benzyloxyasparaginsäure-Toxizität schützt.28

neuroprotektive Wirkung von Cistanche

Vorklinische In-vivo-Studien zu 4-AP

Mehrere Studien haben die Schutzwirkung von 4-AP in verschiedenen Krankheitsmodellen untersucht (Tabelle 1). In Nervenquetschungsmodellen peripherer Nervenschäden führte eine prophylaktische und frühe 4-AP-Behandlung zu einer Wiederherstellung der Nervenleitungsgeschwindigkeit, förderte die Remyelinisierung und vergrößerte den axonalen Bereich. Die letztgenannten Beobachtungen wurden durch Effekte erklärt, die denen ähnelten, die nach elektrischer Stimulation auftraten, zum Beispiel Erhöhungen der neuronalen BDNF-Spiegel (Brain-derived Neurotrophic Factor).29 In einem Modell der Alzheimer-Krankheit Injektion von Beta-Amyloid in den Hippocampus von Sprague Dawley Ratten induzierten neuronale Schäden und eine erhöhte Mikroglia-Aktivierung. Es wurde festgestellt, dass die tägliche Verabreichung von 1 mg/kg 4-AP die Mikroglia-Aktivierung unterdrückt und für Neuroprotektion sorgt. Dies wurde der Fähigkeit von 4-AP zugeschrieben, den nicht inaktivierenden, nach außen gleichrichtenden K-Plus-Strom in aktivierter Mikroglia zu blockieren und die zelluläre Produktion von proinflammatorischen Zytokinen zu reduzieren.25 Untersuchungen mit einem In-vivo-Modell von Kainat-induzierter Hippocampus-Neurotoxizität zeigten robuste neuroprotektive Wirkungen von { {11}}AP, das durch den nicht-kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten MK-801 und den Adenosin-A1-Antagonisten 8-Cyclopentyltheophyllin aufgehoben werden könnte. Diese Beobachtungen legen nahe, dass NMDA-Rezeptoren für den durch 4-AP vermittelten Schutz in diesem Modell relevant sind.30 In einem Tiermodell der Autoimmunneuropathie bei Lewis-Ratten verbesserte 4-AP den klinischen Schweregrad und die pathologischen elektrophysiologischen Befunde. Die Autoren schlugen vor, dass ein axonaler Schutz bereitgestellt wird, indem natriumvermittelte Einwärtsströme in der frühen Phase blockiert werden, da hohe Membranpotentiale in der akuten Phase der Entzündung neurotoxisch sein können. In der chronischen Phase wurde die Nervenleitung potenziell verbessert, indem der kaliumvermittelte nach außen gerichtete Strom blockiert wurde.1

Bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Modell der immunvermittelten ZNS-Entzündung, das Kardinalmerkmale von MS repliziert, wurde berichtet, dass die Kv-Kanalblockade die T-Zell-Aktivierung hemmt, möglicherweise durch Blockierung von Kanälen der Kv1.3-Unterfamilie und abgeschwächte axonale Demyelinisierung und Degeneration durch Einwirkung auf den K.3.1-Kanal auf Astroglia, wodurch möglicherweise das BDNF-Signal induziert wird. ling. Bei Proteolipidprotein-induzierter EAE bei SJL-Mäusen verbesserte die 4-AP-Behandlung signifikant die digitalen Scores, die pathologisch bestätigt wurden. Bei mit 4-AP behandelten Mäusen wurde beobachtet, dass die Expression des sauren Gliafibrillenproteins herunterreguliert war, und die T-Zell-Aktivierung und die Th1/17-Polarisation wurden abgeschwächt. In dem chronischen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-Peptid-induzierten EAE-Modell in C57BL/6-Mäusen veränderte 4-AP jedoch nicht den EAE-Verlauf.5 Eine andere Studie untersuchte ebenfalls die Wirkungen von {{19} }AP in einem MOG-EAE-Modell bei C57BL/6-Mäusen und berichtete über symptomatische, aber keine krankheitsmodifizierende Wirkungen. Weder eine prophylaktische noch eine therapeutische 4-AP-Behandlung schwächte die Schwere des digitalen EAE-Verlaufs ab, wohingegen mit 4-AP behandelte Tiere eine verbesserte Mobilität zeigten, die durch Fußabdruck- und Rotarod-Analyse bewertet wurde. Die Demyelinisierung des Rückenmarks, die neuronalen Schäden und die MRT-Bildgebung von Änderungen des Gehirnvolumens blieben unverändert. Die Proliferation, IL17- oder IFN-y-Produktion von CD4*-T-Zellen blieb ebenfalls unbeeinflusst.3

Kürzlich haben wir gezeigt, dass 4-AP abgesehen von seinen symptomatischen Wirkungen auf die Verbesserung der Nervenleitung eine retinale Neurodegeneration während einer MOG-Peptid-induzierten experimentellen Optikusneuritis (EAEON) bei C5BL6-Mäusen verhindern kann. OCT)-Bildgebung, Sehfunktionstests und histologische Beurteilung beobachteten wir eine Verringerung des Ausmaßes der Degeneration der inneren Netzhautschichten in Modellen von EAEON, sowohl für die prophylaktische als auch für die therapeutische 4-AP-Verabreichung. In diesem Modell verstärkte 4-AP die Wirkungen einer immunmodulatorischen Behandlung mit dem Sphingosin-1--Phosphatrezeptor-Modulator Fingolimod, was auf unabhängige Wirkungsweisen hindeutet. Es ist vernünftig anzunehmen, dass diese Wirkung nicht auf Fingolimod allein beschränkt ist und auf 4-AP in Kombination mit anderen immunmodulatorischen MS-Medikamenten anwendbar ist. In unserer Studie ergab die Histologie des Sehnervs, dass 4-AP im Gegensatz zu Fingolimod keinen signifikanten Einfluss auf die Mikroglia-Aktivierung und/oder Infiltration von Lymphozyten oder Makrophagen hatte, was darauf hindeutet, dass die Schutzwirkung nicht mit einer entzündungshemmenden Wirkung zusammenhängt Handlungs. Dementsprechend störte die 4-AP-Behandlung die EAE-Induktion nicht, was durch einen T-Zell-Restimulationsassay validiert wurde. Darüber hinaus beobachteten wir einen signifikanten Schutz vor retinaler Neurodegeneration unter 4-AP-Behandlung auch im Modell der nichtentzündlichen Sehnervquetschung, während Fingolimod hier keine Wirkung hatte. Interessanterweise konnte die 4-AP-Behandlung in vitro die retinalen Ganglienzellen nicht direkt schützen. Stattdessen deuteten Histologie und In-vitro-Experimente auf eine 4-AP-vermittelte Stabilisierung von Myelin- und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen hin. Dieser Effekt war mit einem erhöhten Kalziumeinstrom und einer Kerntranslokation des Nuklearfaktors aktivierter T-Zellen (NFAT) verbunden. Es wurde bereits gezeigt, dass 4-AP die Kalziumhomöostase reguliert, indem es den Inosittriphosphatspiegel erhöht und dadurch die Kalziumfreisetzung aus den intrazellulären Kalziumspeichern bewirkt. Zusätzliche Studien zu 4-AP in Demyelinisierungsmodellen, z. B. Cuprizon-Behandlung oder transgene Mausmodelle mit induzierbarer Oligodendrozyten-Ablation, könnten jedoch hilfreich sein, um diese Zustände zu bestätigen. Bestehende Studien in Tiermodellen zur Demyelinisierung konzentrieren sich hauptsächlich auf die Fähigkeit von 4-AP, das Aktionspotential wiederherzustellen, aber es fehlen weitere Untersuchungen an Oligodendrogliazellen (Abbildung).

Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Dosen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen in vitro zu erzielen, etwa 100-1,000xhöher sind als die bei Patienten erreichte Konzentration. Daher könnten zusätzliche oder andere Mechanismen für die in vivo und in vitro gemachten Beobachtungen relevant sein. Dazu gehören unter anderem eine verminderte Energiedissipation von demyelinisierten Axonen aufgrund der Blockierung des Kaliumaustritts und stärkere Schutz- und Reparaturkapazitäten im Gehirn, die indirekt aus erhöhter Mobilität und größerer Bewegung resultieren.

Darüber hinaus können immunmodulatorische Mechanismen von 4-AP nicht ausgeschlossen werden, insbesondere weil eine verringerte T-Zell-Aktivierung und Th1/17-Polarisierung bei PLP-induzierter EAE in SJL-Mäusen nachgewiesen wurde.3 Darüber hinaus wurden präklinische Studien anderer Krankheitsmodelle gefunden eine abgeschwächte Aktivierung und reduzierte Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren durch Mikroglia. Diese kontroversen Ergebnisse unterstreichen die vielfältigen pathologischen Mechanismen der verschiedenen Tiermodelle, in denen Immunzellen mehr oder weniger anfällig für Behandlungsstrategien sind. Die Diskrepanzen zwischen unseren Ergebnissen und früheren Berichten über nur symptomatische Wirkungen bei MOG-Peptid-induzierter EAE bei C57BL6-Mäusen können zumindest teilweise durch (1) Unterschiede in der Dosierung erklärt werden, da andere Dosen von 100 ug und 600 ug/Maus/Tag verwendeten, wohingegen wir 250 ug/Maus/Tag verabreichten; (2) Behandlungsdauer (40, 60 und 90 Tage von Göbel et al.*, Moriguchi et al. 3 und Dietrich et al., „jeweils); und (3) MOG-Menge, die für die Immunisierung verwendet wurde, da wir 200 ug MOG pro Maus verwendeten, während andere nur 100 ug MOG pro Maus verwendeten. Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Rolle der Darmmikrobiota bei der Beeinflussung der Induktion und Schwere von EAE durch Veränderung des Gleichgewichts von Effektor- und regulatorischen T- und B-Zellen. Das Mikrobiom der Nagetiere kann sich zwischen den Tiereinrichtungen unterscheiden, was zu Unterschieden im EAE-Schweregrad, -Verlauf und möglicherweise sogar im Ansprechen auf Therapeutika führt. Zusammengenommen könnten diese Faktoren für die Heterogenität der Studienergebnisse verantwortlich sein.

neuroprotektive Wirkung von Cistanche

Klinischer Ansatz zu 4-AP bei Patienten mit MS

Mehrere klinische Studien seit den 1980er Jahren deuteten bereits auf die positiven Wirkungen von 4-AP bei Menschen mit MS hin. Unter anderem stellten sie eine Verbesserung der motorischen40-2 und visuellen Funktionen-44 sowie Müdigkeit fest.5-7 Studienbeschränkungen, das Fehlen eines einheitlichen Studiendesigns und geringe Patientenzahlen verhinderten jedoch die Zulassung von {{ 5}}AP durch die regulären Behörden und führten zu einem Off-Label-Use für mehr als 3 Jahrzehnte.4 Andererseits erleichterten einige dieser Studien die Entwicklung der Formulierung mit verzögerter Freisetzung (SR-4-AP oder Fampridin), weil Sie stellten fest, dass die Plasmaspiegel der ursprünglichen Verbindung mit sofortiger Freisetzung widersprüchlich und unvorhersehbar waren. Die erste klinische Studie mit SR-4-AP wurde 1997 von Schwid et al.49 durchgeführt und zeigte eine signifikante Verbesserung der Gehgeschwindigkeit und einen Trend zur Verbesserung der Muskelkraft.

Das Extended-Release-Technologiesystem wurde von Elan Pharmaceuticals entwickelt. Es verwendete ein sogenanntes Matrix-Medikamentenabsorptionssystem, bestehend aus einer proprietären Polymermatrix, die die Freisetzung durch Diffusion und Erosion durch Magen-Darm-Enzyme kontrolliert. Dies führte zu niedrigeren Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels im Plasma und einer längeren Wirkungsdauer.1 Ursprünglich wurde SR-4-AP in 4 Studien getestet. Im Jahr 2007 führten Goodman et al.1 bei 36 Patienten mit MS eine Dosisreihe mit nachlaufenden 5-mg-Schritten von 10 bis 40 mg zweimal täglich durch. Beim zeitgesteuerten 25-Fuß-Gehtest (T25FW) wurde keine signifikante Änderung beobachtet, während eine Post-hoc-Analyse, bei der die Daten in Gehgeschwindigkeit (ft/s) umgewandelt wurden, Signifikanz erreichte. Darüber hinaus wurde eine Verbesserung der selbstberichteten Müdigkeit beobachtet. In einer Dosisvergleichsstudie im Jahr 2008 (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) rekrutierten Goodman et al.2 206 Patienten, die ein Placebo oder Dosen von 10, 15 oder 20 mg zweimal täglich erhielten. Auch hier ergab eine Post-hoc-Analyse, in der die Verbesserung der Gehgeschwindigkeit verglichen wurde, signifikant bessere Ergebnisse für alle Behandlungsgruppen einzeln und für alle gepoolten mit SR-4-AP behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Muse-Stärke wurde bei den mit 10- mg und 15- mg behandelten Gruppen verbessert, aber nicht bei den mit 20 mg behandelten Gruppen im Vergleich zu den Placebo-Probanden. In den 2 nachfolgenden klinischen Studien der Phase Ⅲ (21-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie, 301 Patienten und 14-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, 239 Patienten) mit 10 mg zweimal täglich, die Patienten wurden in eine Responder-Gruppe und eine Non-Responder-Gruppe eingeteilt, definiert durch eine konsistente Verbesserung auf T25FW. In beiden Studien war die Zunahme der Gehgeschwindigkeit im Vergleich zur Non-Responder- oder Placebo-Gruppe signifikant. Darüber hinaus gab es eine Verbesserung in der Punktzahl der 12-Item MS Walking Scale (MSWS-12) für die Responder.2122

In einer offenen Verlängerungsstudie dieser Studien wurde gezeigt, dass die klinische Verbesserung nach dem Absetzen des Arzneimittels verloren ging, aber 2 Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie mit SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, der Tablettenformulierung von SR{ {3}}AP erhielt im Januar 2010 die vollständige Zulassung durch die Food and Drug Administration zur Verbesserung des Gehens bei Patienten mit MS, erhielt jedoch 2011 nur eine bedingte Marktzulassung von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Basierend auf den genannten Studien wurde die Zulassung unter der Auflage gestellt, mehr langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vorzulegen. Daher wurden eine explorative Phase-II-Studie (MOBILE) und eine konfirmatorische Phase-I-Studie (ENHANCE) initiiert.

In der explorativen MOBLE-Studie mit 132 Teilnehmern wurde eine Verbesserung der Geschwindigkeit von Patient Global Impression of Change (PGIC), MSWS-12 und Timed Up and Go (TUG) festgestellt23, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von zu bewerten SR-4-AP, die konfirmatorische ENHANCE-Studie (10 mg zweimal täglich bei 646 MS-Patienten), wurde durchgeführt. Zusätzlich zu den in der MOBILE-Studie berichteten Verbesserungen stellten die Autoren eine signifikante Verbesserung der mit SR-4-AP behandelten Patienten auf der 29-Item MS Impact Scale fest.5 Die EMA erteilte anschließend die uneingeschränkte Zulassung von SR{ {11}}AP zur Behandlung von MS-Patienten mit Gehbehinderung. Die Beobachtungsstudie der ENABLE-Phase mit 901 Patienten zeigte, dass die Behandlung mit SR-4-AP für MS-Patienten aufgrund der selbst wahrgenommenen körperlichen Funktionsfähigkeit und psychischen Gesundheit in einer realen Umgebung von Vorteil ist2 (Tabelle 2).

Basierend auf den oben beschriebenen vielversprechenden präklinischen Daten zum Schutz vor retinaler Neurodegeneration führte unsere Gruppe eine retrospektive, multizentrische OCT-Studie durch, um die retinale Neurodegeneration zwischen 52 Patienten unter kontinuierlicher 4-AP-Therapie und 51 Kontrollpersonen, die für alle relevanten Kovariaten abgeglichen wurden, im Längsschnitt zu vergleichen unter Verwendung eines vordefinierten Abgleichalgorithmus. In Übereinstimmung mit den experimentellen Daten wurde während der gleichzeitigen 4-AP-Therapie die Degeneration der Makula-Retina-Nervenfaserschicht über 2 Jahre reduziert. Diese Ergebnisse müssen jedoch in unabhängigen und idealerweise prospektiven Kohortenstudien bestätigt werden, insbesondere weil die Effektgröße gering war und sich die Raten der Ausdünnung der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht und der makulären Ganglienzellen/inneren plexiformen Schicht nicht signifikant zwischen den Gruppen unterschieden . Diese Diskrepanzen einer protektiven Wirkung von 4AP nur auf das mRNFL, aber weder auf pRNFL noch auf McGill, sind nicht ohne Weiteres zu erklären. Es ist wichtig zu erwähnen, dass, da 4AP nur zur Verbesserung der Gehbehinderung bei Patienten mit EDSS 3.5-5 zugelassen ist, die analysierten Veränderungsraten in späteren Krankheitsstadien und ohne akute Optikusneuritis untersucht wurden. In einer solchen Umgebung treten nur sehr subtile Netzhautveränderungen auf, und es wären große Kohorten erforderlich, um Behandlungseffekte zu erkennen. Daher war die retrospektive Studie an Patienten sicherlich nicht ausreichend aussagekräftig, um protektive Behandlungseffekte zuverlässig zu erkennen, und es überrascht nicht, dass nur einer der Endpunkte positiv ausfiel. Möglicherweise war die mRNFL die empfindlichste Schicht für den Nachweis von Behandlungseffekten.5"

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine wachsende Zahl von In-vivo-Beweisen darauf hindeutet, dass 4-AP zusätzlich zu seinen wohlbekannten symptomatischen Wirkungen durch die Verhinderung der Neurodegeneration den Krankheitsverlauf von EAEON und möglicherweise sogar Patienten mit MS verändern kann. Vorläufige In-vitro-Beweise implizieren die Beteiligung des zellulären Calciumspiegels und des NFAT-Signalwegs, aber weitere Untersuchungen sind gerechtfertigt, um die genauen molekularen Mechanismen aufzuklären, die der neuroprotektiven Wirkung von 4-AP bei der immunvermittelten entzündlichen Demyelinisierung zugrunde liegen. Diese Ergebnisse können einen deutlichen Einfluss auf die MS-Behandlungsstrategien haben, wenn sie in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bestätigt werden.

Wirkung von Cistanche

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