Astrozyten-Mitochondrien bei Verletzungen der weißen Substanz, Teil 2

Die vielfältigen physiologischen Funktionen von Astrozyten und ihre weitreichenden Verbindungen zu anderen Astrozyten und anderen Zelltypen, wann Astrozyten nach einer Verletzung reaktiv werden und wie sich ihre Interaktionen mit anderen Gehirnzellen ändern, zeigen die Bedeutung dieser Zellen für Gesundheit und Krankheit.

Astrozyten sind nicht-neuronale Zellen im Gehirn, zu deren Hauptfunktionen die Unterstützung, die Aufrechterhaltung der Gesundheit und Funktion von Neuronen, die Beteiligung am Stoffaustausch und die Regulierung von Nervensignalen gehören. In aktuellen Studien haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Astrozyten auch eng mit dem Gedächtnis zusammenhängen.

Untersuchungen zeigen, dass Astrozyten eine Substanz namens neurotropher Faktor absondern können, die das Wachstum und die Verbindung von Neuronen fördern und so das Gedächtnis und die Lernfähigkeit verbessern kann. Darüber hinaus können Astrozyten auch Abfallprodukte aus dem Gehirn entfernen, einschließlich überschüssiger Neurotransmitter, und so die normale Funktion von Neuronen sicherstellen und das Gedächtnis verbessern.

Darüber hinaus sind Astrozyten auch an der Regulierung der Immunantwort und Neuroinflammation des Gehirns beteiligt, indem sie Neuronen vor Schäden schützen, die Gesundheit und Vitalität des Gehirns erhalten und das Gedächtnis und die Lernfähigkeit weiter verbessern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Astrozyten eng mit dem Gedächtnis verbunden sind. Sie schützen die Gesundheit des Gehirns und verbessern das Gedächtnis der Menschen, indem sie das Wachstum und die Verbindung von Neuronen fördern, Abfallstoffe entfernen und Immunreaktionen und Entzündungen regulieren. Deshalb sollten wir der Rolle der Astrozyten mehr Aufmerksamkeit schenken, einen gesunden Lebensstil pflegen, eine positive Einstellung bewahren und umgehend Gehirnübungen durchführen, um die normale Funktion der Astrozyten zu fördern, das Gedächtnis zu verbessern und uns ein gesünderes, aktiveres Leben zu ermöglichen. und glückliches Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Tatsächlich zeigen ihre Genexpression und Transkriptionsveränderungen räumliche, orts-, verletzungstyp-, krankheits-, geschlechts- und altersspezifische Veränderungen [73], die zusammen als „Astrozytenreaktivität“ bekannt sind (Abb. 2). Die Astrozytenreaktivität ist die Summe der Aspekte der Veränderungen der molekularen Expression, Funktion, Hypertrophie und Proliferation als Reaktion auf eine ZNS-Verletzung. Reaktive Astrozyten unterscheiden sich morphologisch von Restingastrozyten und sind durch größere, längere und verzweigte Äste gekennzeichnet [74–77].

Bei den Veränderungen der Astrozytenfunktion kann es sich um Funktionsverlust oder Funktionsgewinn handeln, was für das Gehirngewebe vorteilhaft oder schädlich sein kann, obwohl es sich bei diesen Veränderungen nicht um eine Alles-oder-Nichts-Reaktion handelt [78, 79]. Erhöhte reaktive Sauerstoffspezies ( ROS) und Chemokinproduktion [80–83] führen zusammen mit beeinträchtigtem Ca2+ [84], Glutamat [85–87] und synaptischer Homöostase [88–90] zu einer Vielzahl klinischer Folgen, die von neurodegenerativen Erkrankungen reichen , Epilepsie, Schlaganfall und kognitiver Verfall [91].

Nützliche Astrozyten setzen eine Fülle von Faktoren frei, um Synapsen entwicklungsbedingt anzupassen, sie nach einer Verletzung zu reparieren und neu zu verdrahten, Mikroglia bei der Beseitigung von Zelltrümmern zu unterstützen, Glykogenspeicher zu regulieren, um die Gedächtnisbildung aufrechtzuerhalten, und das neuronale Überleben während einer Glykämie zu unterstützen [92–95].

Eine umstrittenere Rolle von Astrozyten ergibt sich aus ihrer Rolle bei der Narbenbildung, wo sie als Schutzzellen die Verletzungsgrenzen begrenzen und die Halbschattenregion abschirmen [96–98], während sie schädlich werden können, indem sie eine Barriere bilden und das axonale Nachwachsen über den Verletzungsbereich hinweg verhindern nun ja [99–102].

Da die Reaktion von Astrozyten auf eine Verletzung die Gehirnfunktion genau reguliert, das Ausmaß der Verletzung beeinflusst und die Reparatur fördert oder behindert, ist die Energie, die Astrozyten aufrechterhält, für ihre Leistung von entscheidender Bedeutung. Astrozyten sind in hohem Maße auf die Glykolyse angewiesen, um Energie zu gewinnen. Allerdings verbrauchen sie während der oxidativen Phosphorylierung etwa 20 % des Sauerstoffs des Gehirns, um Adenosintriphosphat (ATP) zu produzieren [103] in astrozytischen Mitochondrien.

Obwohl Mitochondrien in Neuronen ausführlich untersucht wurden, wird die spezifische Rolle der Astrozyten-Mitochondrien bei der Funktion und Reaktion auf Verletzungen gerade erst untersucht. Ein Teil dieser Verzögerung beim Erkennen der Rolle der Astrozyten-Mitochondrien wird auf die falsche Annahme zurückgeführt, dass Astrozyten-Prozesse zu klein sind, um Mitochondrien zu beherbergen.

Astrozyten besitzen fast so viele Mitochondrien wie Neuronen [104] und neuere Studien haben in vivo und in vitro immer mehr Beweise dafür geliefert, dass Mitochondrien sogar in distalen Astrozytenprozessen gefunden werden, was weiteres Interesse an der Mitochondrienfunktion von Astrozyten auslöst [105–111]. Ein weiterer Grund für dieses gestiegene Interesse basiert auf vorläufigen Studien, die gezeigt haben, dass Astrozyten-Mitochondrien bei der Reaktion auf Ischämie eine einzigartige Rolle spielen können.

Es wurde immer wieder gezeigt, dass Astrozyten resistent gegen Ischämie sind und die Verteilung und spezifischen Aufgaben der Astrozyten-Mitochondrien könnten dieser Anpassungsfähigkeit an eine Umgebung ohne Sauerstoff oder Glukose zugrunde liegen. In diesem Aufsatz wird zunächst die vielfältige Struktur und Funktion von Astrozyten vorgestellt, um die bioenergetische Vielseitigkeit zu beschreiben, die von Astrozyten benötigt wird, die sich an verschiedenen Orten befinden.

Zweitens werden wir die interzelluläre Domäne der Astrozyten-Mitochondrien beschreiben, um ihre Rolle bei der Unterstützung und Regulierung der Astrozyten-Neuronen- und Astrozyten-Zerebral-Gefäßwechselwirkungen und des Überlebens gegen Ischämie zu definieren.

Abschließend werden wir die Literatur überprüfen, die die Heterogenität der Astrozyten-Mitochondrien dokumentiert und wie sich Subpopulationen von Astrozyten-Mitochondrien anpassen können, um mit anderen Gliazellen zu interagieren und die Axonfunktion in der weißen Substanz zu regulieren. Insgesamt wird dieser Review den Wert von Astrozyten-Mitochondrien als therapeutisches Ziel zur Linderung akuter und chronischer Verletzungen im ZNS bewerten.

Mitochondriale Dynamik von Astrozyten

Es wird erwartet, dass das Ausmaß verschiedener struktureller und funktioneller Aspekte von Astrozyten die Lage, Größe und Anzahl der Mitochondrien in Astrozyten beeinflusst. Daher sind Mitochondrien strategisch innerhalb der Astrozyten verteilt, um den Energieverbrauch und die Ca{0}}-Signalisierung zu erfassen.

Beispielsweise führt eine erhöhte synaptische Aktivität Mitochondrien zu den terminalen feineren Verzweigungsbereichen [112] und immobilisiert sie, um Ca2+-Wellen zu formen und Ca2+-Fluktuationen zu regulieren [105,113], um die Glio-Übertragung zu regulieren [72, 110] . Es gibt Hinweise darauf, dass astrozytäre Mitochondrien als Reaktion auf die Glutamataufnahme in der Nähe von Glutamattransportern und Synapsen immobilisiert werden [108] und hauptsächlich aufgrund einer erhöhten intrazellulären Ca2+-Umkehrung des Na+/Ca2+-Austauschers [114–116].

Es wird vorgeschlagen, Mitochondrien in der Nähe von Glutamattransportern anzudocken, um den Glutamatstoffwechsel und die ATP-Erzeugung zu erleichtern, um einer erhöhten Energie gerecht zu werden und gleichzeitig durch die Glutamataufnahme vermittelte Ionenveränderungen zu puffern [117].

Erwartungsgemäß unterbricht eine Nichtübereinstimmung der mitochondrialen Verteilung innerhalb der Astrozyten die Neuron-Astrozyten-Synchronisation und den Metabolismus und gefährdet die neuronale Vitalität [118]. Mittlerweile ist bekannt, dass die Anzahl der Astrozyten nach einer Ischämie stabil bleibt; Daher scheint eine Nichtübereinstimmung in der Verteilung und Dynamik der Astrozyten-Mitochondrien an der Astrozyten-Neuron-Verbindung die irreversible Schädigung zu verursachen.

Die vorherrschende Vorstellung war, dass der Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials zum Tod von Astrozyten führt [119]; Astrozyten zeigen jedoch trotz starker Depolarisation der Mitochondrienmembran eine Widerstandsfähigkeit gegenüber Ischämie.

Beispielsweise behielten Astrozyten ihr mitochondriales Membranpotential zwei Stunden lang nach der Anwendung von Fluorcitrat (FC), einem teilweise kompetitiven Mitochondrieninhibitor, bei [120, 121]. Selbst nach längerer Anwendung von FC, die letztendlich zu einer Erschöpfung des mitochondrialen Potenzials führte, kam es nur zu einer minimalen Verletzung oder zum Tod von Astrozyten [120]. In ähnlicher Weise führten In-vitro-Experimente unter Verwendung von Sauerstoff-Glukose-Deprivation (OGD) zu einer Depolarisierung des Astrozyten-Mitochondrien-Membranpotentials ohne anschließenden Zelltod [122].

In-vivo-Modelle unter Verwendung eines Verschlusses der mittleren Hirnarterie (MCAO) bestätigten außerdem, dass der Energiestoffwechsel der Astrozyten nach einer Ischämie beeinträchtigt ist, jedoch nicht zum Tod der Astrozyten führte oder mit dem Infarktbereich korrelierte [123] (unveröffentlichte Daten von Baltan, Abb. 2).

Andererseits kommt es bei Neuronen zu einem massiven Zelltod, wenn sie OGD ausgesetzt werden (60 Minuten) [124, 125] und wenn Neuronen mit mit FC behandelten Astrozyten kokultiviert werden, wird eine verstärkte bidirektionale Schädigung aufgrund der mitochondrialen Dysfunktion der Astrozyten und der anschließenden Umkehrung von Glutamat ausgelöst Transporter und die daraus resultierende Exzitotoxizität [126, 127].

Ein ähnlich weitverbreiteter neuronaler Tod wird beobachtet, wenn die Elektronentransportkette der Astrozyten gezielt angegriffen wird [128]. Dies steht im Gegensatz zu herkömmlichen Beobachtungen, dass Neuronen widerstandsfähiger werden, wenn Astrozyten (unbehandelt, Kontrollbedingungen) mit Neuronen kokultiviert werden, weil die Mitochondrien der Astrozyten vom aeroben Stoffwechsel zur Glykolyse wechseln, um den Astrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle zu initiieren und Laktat an die Neuronen abzugeben, um den neuronalen Verlust abzuschwächen [49, 93, 122, 129].

Dieses Unterstützungssystem ist durch den Glykogenspeichergehalt der Astrozyten begrenzt und kann erschöpft sein, wenn Glukose nicht rechtzeitig zugeführt wird [9, 10, 93, 129]. Zusammengenommen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass erstens die metabolische Kopplung der dreigliedrigen Synapse stark von der Leistung der Astrozyten-Mitochondrien abhängt. Zweitens legen sie nahe, dass die Widerstandsfähigkeit der Astrozyten gegenüber Ischämie teilweise durch die Energieversorgung der Mitochondrien unterstützt wird.

Beachten Sie, dass einige In-vitro-Befunde schwer auf In-vivo-Bedingungen zu übertragen sind, da Astrozyten und ihre Mitochondrien in Kultur aufgrund des Fehlens eines mehrschichtigen Netzwerks ohne dreigliedrige Synapsen und/oder Genveränderungen und Rezeptorexpression unterschiedliche Funktionen aufweisen können.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Mitochondrien nicht auf Astrozyten-Zellkörper beschränkt sind, sondern auch in den feinsten Ästen und Endfüßen vorhanden sind, die traditionell als zu kleinkalibrig galten, um diese Organellen aufzunehmen (Abb. 3). Mitochondrien können ein komplexes, miteinander verbundenes Netzwerk aggregierter Anordnungen bilden, um sich in eine einzige individuelle Struktur aufzulösen [105, 109, 130, 131].

Unter Verwendung einer Vielzahl von mitofluoreszierenden Mäusen (CFP, GFP) mit einem induzierbaren Reporter wurde gezeigt, dass eine heterogene Population miteinander verbundener mitochondrialer Netzwerke einen erheblichen Teil der spezialisierten Endfußstrukturen einnimmt (Abb. 1, 3). Während für Zellkörper ein dichtes Geflecht länglicher Mitochondrien typisch ist, bevölkern dünnere und kürzere Mitochondrien mit einer Länge von 0,2 bis 0,6 μm die distalen Äste und Endfüße [106–108, 110, 132 ].

Da es sich bei Mitochondrien um hochdynamische Organellen mit der Fähigkeit handelt, ihre Dynamik als Reaktion auf Stoffwechselanforderungen schnell zu ändern, bewegen sie sich innerhalb und außerhalb ihres Netzwerks und ändern ihre Position zwischen dem Zellkörper und den Verzweigungen innerhalb der Astrozyten. Tatsächlich bestimmen die relativen Spaltungs- und Fusionsraten die Form, Größe und Verteilung der Mitochondrien.

Mitochondriale Formungsproteine, wie Mitofusion-1, (MFN-1), Mitofusion-2 (MFN-2) und Optikusatrophie-1 (OPA{{5 }}) verschmelzen die äußere und innere Membran der Mitochondrien während der Fusion, während das dynaminreaktive Protein -1 (Drp-1) und das Spaltungsprotein -1 (Fis1) die Spaltung vermitteln. Fusion und Spaltung ermöglichen den Austausch mitochondrialer Komponenten wie mitochondrialer DNA (mtDNA), Lipiden und Proteinen.

Die Spaltung ermöglicht architektonisch den Zugang zu begrenzten Stellen mit hoher Aktivität, wie z. B. distalen Feinzweigen von Astrozyten. Kleinere Mitochondrien mit einem höheren Verhältnis von Oberfläche zu Volumen sind effizienter und erzeugen als Reaktion auf erhöhte Aktivität mehr ATP [133]. In Übereinstimmung mit diesem Konzept reguliert die neuronale Aktivität die Mitochondrienspaltung, um die Bildung kleinerer Mitochondrien zu fördern, die zu neuronalen Stacheln und Filopodien geleitet werden können.

Anschließend reduziert die Erschöpfung von Drp-1 die kleine mitochondriale Verteilung in den synaptischen Terminals, was die Bedeutung des Gleichgewichts zwischen Spaltung und Fusion hervorhebt, damit Mitochondrien die richtige Struktur für den Standort und die Funktion annehmen.

Wenn dieses genaue Gleichgewicht gestört ist, kann natürlich ein Mangel an Mitochondrienpräsenz an benötigten Stellen die Ursache für pathologische Folgen sein.

Darüber hinaus führt eine erhöhte Drp-1-Aktivität, die zu einer ausgedehnten Spaltung führt, zur Depolarisation der Mitochondrienmembran, zur Freisetzung von Cytochrom C und zu einer erhöhten Produktion freier Radikale, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt.

Der mitochondriale Transport ist ein weiterer Aspekt der mitochondrialen Dynamik, der hauptsächlich durch Miro1/2 und TRAKs unterstützt wird, die Mitochondrien reversibel an Kinesin und Dynein binden, um anterograde bzw. retrograde Motilität zu erleichtern.

Ähnlich wie bei Neuronen berichtet, sind etwa 15–30 % der Astrozyten-Mitochondrien beweglich, während der Rest stagniert. Die Blockierung der neuronalen Aktivität mit Tetrodotoxin erhöht die mitochondriale Aktivität, während die Anwendung von Strom oder Glutamat die mitochondriale Bewegung in Astrozytenprozessen stoppt, die mit Glutamattransportern und Zweigen angereichert sind, die Teil der dreigliedrigen Synapse sind.

Daher nehmen Astrozyten die neuronale Aktivität wahr und reagieren darauf, indem sie ihre mitochondriale Dynamik verändern. Es ist daher nicht überraschend, dass die mitochondriale Dynamik von Astrozyten großen Veränderungen unterliegt und bei verschiedenen pathologischen Prozessen eine entscheidende Rolle spielt (siehe unten).

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