Die Rolle der NEDD4-Unterfamilie der HECT-E3-Ubiquitin-Ligasen bei der neurologischen Entwicklung und Neurodegeneration, Teil 2

Die HECT-, C2- und WW-Domänen, die die E3-Ubiquitin-Proteinligase 1 (HECW1) und 2 (HECW2) enthalten, auch bekannt als NEDD4- wie Ubiquitin-Proteinligase 1 (NEDL1) oder 2 (NEDL2), sind die zuletzt entdeckten Mitglieder der NEDD4-Unterfamilie.

Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Biotechnologie interessieren sich die Menschen zunehmend für die Beziehung zwischen zellulären Proteinen und dem Gedächtnis. Untersuchungen zeigen, dass Protein das grundlegendste Biomolekül in Zellen ist und in verschiedenen Geweben und Organen des menschlichen Körpers eine wichtige Rolle spielt und dass sein Einfluss auf das Gedächtnis nicht ignoriert werden kann.

Proteine ​​kommen im menschlichen Körper in verschiedenen Formen vor, die wichtigste davon sind neuronale Proteine. Neuronale Proteine ​​sind eine Klasse von Proteinen, die in großen Mengen in Neuronen vorkommen und ein wichtiger Bestandteil der neuronalen Aktivität sind. Untersuchungen zeigen, dass es einen starken Zusammenhang zwischen neuronalen Proteinen und dem Gedächtnis gibt. Die Synthese und der Abbau neuronaler Proteine ​​sind die Grundlage für das Gedächtnis. Nur wenn die Proteinsyntheserate in der Zelle schneller ist als die Abbaurate in diesem Prozess, können gute Erinnerungen gebildet und aufrechterhalten werden. Daher ist die Aufrechterhaltung der Stabilität neuronaler Proteine ​​für das Gedächtnis des Menschen von entscheidender Bedeutung.

Neben neuronalen Proteinen können auch andere Proteine ​​im Körper das Gedächtnis beeinflussen. Beispielsweise ist die ATP-abhängige Proteinkinase (AMPK) im zellulären Energiestoffwechselweg ein wichtiger Regulator des intrazellulären Energiestoffwechsels. Studien haben gezeigt, dass die Förderung der AMPK-Aktivität die Geschwindigkeit der Proteinsynthese im Gehirngewebe erhöhen und dadurch das Gedächtnis verbessern kann.

Gleichzeitig kann der Verzehr einiger Lebensmittel, die reich an hochwertigem Protein sind, im menschlichen Körper auch die Geschwindigkeit der Proteinsynthese in den Zellen fördern und dadurch das Gedächtnis verbessern. Beispielsweise können proteinreicher Fisch, Fleisch, Eier und andere Lebensmittel den menschlichen Körper mit hochwertigem Protein versorgen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein enger Zusammenhang zwischen zellulären Proteinen und dem Gedächtnis besteht. Die Aufrechterhaltung der Stabilität neuronaler Proteine ​​und die Förderung der Proteinsyntheserate in Zellen sind für die Verbesserung des Gedächtnisses von großer Bedeutung. Wir sollten auf die Ernährung achten, Lebensmittel essen, die reich an hochwertigem Protein sind, und uns körperlich betätigen, um die Geschwindigkeit des Zellstoffwechsels zu steigern, was zur Verbesserung unseres Gedächtnisniveaus beiträgt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Funktionelle Studien zu diesen beiden Proteinen stehen gerade erst am Anfang. NEDL1 ist durch Ubiquitinierung und Abbau von Dishevled-1 (Dvl1) am Wnt-Signalweg beteiligt [5,52,53].

Aktuelle Erkenntnisse belegen, dass NEDL1 durch Ubiquitinierung von Smad4 auch am TGF-Signalweg beteiligt ist [54]. Diese beiden Proteine, HECW1 und HECW2, scheinen verschiedene physiologische Mechanismen wie das enterische Nervensystem und die Nierenentwicklung zu beeinträchtigen [55,56].

Wie oben beschrieben, kann die Unterfamilie der NEDD4-E3-Ligasen auf verschiedene Arten reguliert werden. Diese Enzyme können über Wechselwirkungen mit ihren drei Domänen an verschiedene Proteine ​​binden, was zu einer positiven oder negativen Regulierung führt. Ein Beispiel für eine positive Regulation ist die Wirkung von Adaptorproteinen wie Smads, die die Bindung von Subsequenzen des TGF-beta-Signalwegs an die beiden SMURF-Proteine ​​NED, D4-2, WWP1 und ITCH-Ligasen erleichtern. [47,57–61].

Die NEDD4-Familie in den Proteinen 1 und 2 (NDFIP1 und NDFerleichtert die Wirkung von ITC und NEDD4-1 [62,63]. WW-Linker-Peptide, kleine Sequenzen zwischen zwei WW-Regionen, interagieren mit der katalytischen HECT-Domäne in diesen E3-Ligasen und führen dazu Diese Wechselwirkungen verhindern die Aktivität der katalytischen Domäne und treiben manchmal die Autoubiquitinierung voran [64].

Mitglieder der NEDD4-Unterfamilie können auch durch posttranslationale Modifikationen reguliert werden. Wir haben beispielsweise bereits die Phosphorylierung für NEDD4-2 erwähnt. Studien beobachteten auch eine SUMOylierung von SMURF2 und eine Neddylierung der SMURF-Ligasen I, TCH, NEDL1 und NEDL2 [65].

4. NEDD4-E3-Ligasen in der neurologischen Entwicklung

Viele Studien belegen, dass E3-Ubiquitin-Ligasen eine entscheidende Rolle bei der ZNS-Entwicklung spielen, von der Proliferation von Stammzellen und Vorläuferzellen bis hin zur neuronalen Differenzierung, Reifung und Funktion [2,66].

Mitglieder der NEDD4-Unterfamilie scheinen an diesen verschiedenen Stadien der ZNS-Entwicklung aktiv beteiligt zu sein. Das erste Stadium der ZNS-Entwicklung ist die Proliferation undifferenzierter Gehirnzellen. Mehrere Zellsignalwege sind in diesem Stadium stark beteiligt, wie zum Beispiel das knochenmorphogenetische Protein BMP, TGF- und Wnt-Signalwege, die alle teilweise durch HECT E3 SMURF1 und SMURF2 reguliert werden, wie oben beschrieben [48,57,67].

Es ist bekannt, dass NEDD4-1 die Zellproliferation fördert [68], ebenso wie WWP2, dessen Stummschaltung die Zellproliferationsrate in vitro erheblich reduziert [69]. NEDD4-1 bindet über seine dritte WW-Domäne die nicht-kanonische Sequenz (Nicht-PY-Motiv) von FGFR1, was zu seiner Ubiquitinierung führt [70].

Der FGF/FGFR1-Signalweg (Fibroblasten-Wachstumsfaktor/Rezeptor 1) ist ein weiterer wichtiger Weg für die ZNS-Entwicklung. Es ist beispielsweise für das Hippocampus-Wachstum im ZNS notwendig, da es die Proliferation von Hippocampus-Vorläufern und Stammzellen während der Entwicklung bei Mäusen fördert [71]. Die Aufrechterhaltung des neuralen Stammzellpools und die Selbsterneuerung erfordern ebenfalls den Hedgehog-Signalweg.

Der Hedgehog-Transkriptionsfaktor Gli1 wird vom Protein Numb für die ITCH-abhängige Ubiquitinierung angegriffen, wodurch das Hedgehog-Signal unterdrückt wird [72]. Es ist interessant festzustellen, dass bei Kindern mit Multisystem-Autoimmunerkrankungen, dysmorphen Merkmalen, relativem Mac, Mikrozephalie und neurologischen Entwicklungsstörungen, einschließlich Entwicklungsverzögerung und kognitiver Beeinträchtigung, verkürzte Mutationen im ITCH identifiziert wurden [73].

Die zweite Stufe der ZNS-Entwicklung besteht aus der Migration der Zellen im Gehirn und Rückenmark und ihrer Differenzierung in bestimmte Arten von Neuronen und Gliazellen. Das Ausschalten von WWP1 und WWP2 führt zu Axondefekten – die Polarität der Dendriten in Pyramidenneuronen und eine abweichende laminare kortikale Verteilung zeigen dies Diese NEDD4-ähnlichen E3ligasen sind für die ordnungsgemäße Polarisierung sich entwickelnder Neuronen unerlässlich [74].

SMURF1 fördert durch die Regulierung der Rho-GTPase das Neuritenwachstum [75]. Darüber hinaus fördert seine Phosphorylierung an Threonin 306 durch die Proteinkinase A die Axonbildung. Die Verhinderung dieser Phosphorylierung führt in vivo zu einer veränderten Polarisation in kortikalen Neuronen [76].

Der NEDD4-1/small GTPase Rap2A-Signalweg reguliert das Neuritenwachstum und die Verzweigung von Inneuronen [77]. NEDD4-2 fördert auch das Axonwachstum [78]. Genetische Varianten bei NEDD4-2 wurden bei Patienten mit periventrikulärer nodulärer Heterotopie, Polymikrogyrie, Makrozephalie, Gaumenspalte und Syndaktylie beobachtet [79], was auf eine Rolle von NEDD4-2 bei der Neuronenmigration schließen lässt.

HECW2 besteht aus einer weiteren wichtigen NEDD4-HECT-E3-Ligase für die neurologische Entwicklung. Es stabilisiert p73, [80] einen entscheidenden Faktor für die Neurogenese und die Neuroentwicklung. Mäuse ohne p73-Expression zeigen schwere neurologische Entwicklungsstörungen mit Hippocampaldysgenesie [81]. Kürzlich wurden De-novo-Mutationen im HECW2-Gen bei stationären Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen, einschließlich Epilepsie, geistiger Behinderung, Leistungsfähigkeit und Makrozephalie, identifiziert [82–85].

Die dritte Stufe der ZNS-Entwicklung beinhaltet die Bildung unzähliger Verbindungen zwischen Neuronen, sowohl innerhalb als auch zwischen Regionen. Phosphatase und Tensin-Homolog (PTEN) sind ein bekanntes Ziel von NEDD4-1 für die Ubiquitinierung, gefolgt vom Abbau.

Die Interaktion zwischen PTEN und NEDD4-1 scheint am Aufbau synaptischer Verbindungen beteiligt zu sein. NEDD4-1 wird in retinalen Ganglienzellen von Xenopus exprimiert, wo eine Funktionsstörung der E3-Ligase zu einer starken Hemmung der terminalen Verzweigung führt. Es wird angenommen, dass diese Hemmung durch die durch NEDD4-1 vermittelte Herunterregulierung von PTEN verursacht wird. Tatsächlich rettete die Verringerung der PTENin-dysfunktionellen NEDD4-1-Zellen Verzweigungsdefekte [86].

Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass NEDD4-1 AMPA-Rezeptoren ubiquitiniert und so deren Endozytose fördert [87]. Eine aktuelle Studie brachte polymorphe Hismen im NEDD4-1-Gen mit Schizophrenie und kognitiver Dysfunktion in Verbindung [88]. NEDD4-2 wird als E3-Ligase von Ionenkanälen und Transportern bezeichnet, da gezeigt wurde, dass es in Xenopus-Oozyten die Aktivität mehrerer Nav-Kanäle stark hemmt.

In kortikalen Neuronen steuert es die intrazelluläre Natriumkonzentration, indem es auf spannungsgesteuerte Kanäle einwirkt. Dies wurde in fetalen kortikalen Neuronen von Mäusen mit NEDD4-2-Mangel nachgewiesen [89]. Eine Studie am Menschen deutete auf die Rolle des NEDD4-2-Gens bei der lichtempfindlichen generalisierten Epilepsie hin, dies muss jedoch noch bewiesen werden [90]. Insgesamt wurden bisher drei Gene der NEDD4-E3-Ligasen-Familie (IT, CH, HECW2, undNEDD4-2) ​​wurden mit syndromalen neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht.

Interessanterweise scheint Makrozephalie neben neurologischen Entwicklungsmerkmalen eine ständige klinische Manifestation zu sein. Bemerkenswert ist, dass Makrozephalie auch bei neurologischen Entwicklungsstörungen im Zusammenhang mit anderen E3-Ligase-kodierenden Genen wie HUWE1 beobachtet wurde [91].

Wie oben erwähnt, interagieren E3-Ligasen mit PTEN und anderen Proteinen, die am PI3K-AKT-mTOR-Signalweg beteiligt sind. Pathogene Varianten in mehreren Genen dieses Signalwegs führen zu Überwucherungssyndromen mit neurologischen Entwicklungsstörungen und Makrozephalie [92].

5. NEDD4-E3-Ligasen bei der Neurodegeneration

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass der Defekt Ubiquitin-Proteasomeroteasom die Verschlechterung der Neurodegeneration bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen auslöst oder dazu beiträgt.

Die Erforschung der Rolle von HECT-E3-Ligasen (Proteine, die in Neuronen stark exprimiert werden und an Prozessen beteiligt sind, die an der Neurodegeneration beteiligt sind, wie z. B. Proteinaggregation, Oxidation, Apoptose und Anomalien bei der glutamatergen Übertragung) ist wichtig geworden. Es wird angenommen, dass die Bildung von Proteinaggregaten direkt an der Pathophysiologie beteiligt ist vieler neurodegenerativer Erkrankungen.

Forscher haben die Aggregation von TDP-43-Proteinen bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS), Amyloi-Alzheimer-Alzheimer-Krankheit (AD), -syn-Parkinson-Krankheit (PD) oder Polyglutamin-expandierter Huntington-Krankheit (HD) angeführt [93–95] , Zum Beispiel. NEDD4-1 ist daran beteiligt, -Synuclein in das endosomale Kompartiment zu transportieren und am lysosomalen Abbau von -Synuclein beteiligt zu sein [96,97].

Es wurde auch gezeigt, dass es bei Drosophila und in Nagetiermodellen der Parkinson-Krankheit vor -Synuclein-induzierter Toxizität schützt. Überexpression von NEDD4-1 bei Drosophilabrain-Rescue-Synuclein-induzierten Bewegungsdefekten [98].

Darüber hinaus ist NEDD4-1 an der Amyloidpeptidregulation durch P-Glykoprotein-Ubiquitinierung beteiligt [99]. Auch bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen wurde auf eine Rolle von ITCH hingewiesen.

Es befindet sich im Polyglutamin-expandierten Huntingtin der perinuklearen Aggregate von Ataxin-3 und interagiert mit diesen. Seine Überexpression reduziert die Aggregation von fehlgefaltetem Protein in Zellen unter Stressbedingungen [100]. ITCH, wie WWP1, ein weiteres NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, ein vom SPG20-Gen kodiertes Protein, das in einer autosomal-rezessiven Form der hereditären spastischen Paraplegie mutiert ist [15].

ITCH, WWP1 sowie NEDL1 ubiquitinieren und ermöglichen den Abbau des ErbB4-Proteins in einem Zellmodell von Brustkrebs [101]. Mutationen im ErbB4-Gen, das für ein Mitglied des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors kodiert, stören den Neuregulin-ErbB4-Weg und verursachen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust oberer und unterer Motoneuronen gekennzeichnet ist [102].

Neurodegenerierende Motoneuronen bei ALS zeigen TDP-43-positive Aggregate, die den HECT E3 SMURF2 und einige seiner Substrate, Smad2/3, enthalten [103]. NEDL1 wurde auch mit ALS in Verbindung gebracht, das durch die Wirkung des Superoxid-Dismutase-1-Gens (SOD1) verursacht wurde.

Es wurde als E3-Ubiquitinligase beschrieben, die in der Lage ist, den proteasomalen Abbau von Mutanwild-Typeot-Wildtyp-SOD1-Proteinen zu ubiquitinieren und zu vermitteln [53]. Interessanterweise zeigten Mäuse, die dem menschlichen HECW1-Gen, das für NEDL1 kodiert, ausgesetzt waren, eine Degeneration der Motoneuronen und eine Muskelatrophie, wie sie bei ALS beobachtet wurden [104].

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