Autonome kardiovaskuläre Veränderungen bei chronischer Nierenerkrankung: Auswirkungen von Dialyse, Nierentransplantation und Nierendenervation

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Einführung

Die autonome Steuerung des Kreislaufs erfährt bei chronischen Erkrankungen tiefgreifende VeränderungenNierenerkrankung,mit bedeutenden Auswirkungen auf die parasympathische und sympathische Regulation des Herzens und des peripheren Kreislaufs [1•, 2•]. Diese Veränderungen können bei Patienten mit chronischen Erkrankungen zu erheblichen unerwünschten klinischen Folgen führenNierenerkrankung, was sowohl zum Auftreten von akuten intradialytischen hypotensiven Episoden als auch zur Entwicklung und Progression von kardiovaskulären Komplikationen führt, wie z Ereignisse [1•, 2•]. Ob und inwieweit diese autonomen Veränderungen irreversibel sind oder durch Hämodialyse günstig beeinflusst werden können undNierentransplantationwird debattiert. Wir beginnen diese Übersicht mit der Beschreibung von Veränderungen in der sympathischen und parasympathischen kardiovaskulären Kontrolle, die bei Vorliegen einer chronischen Erkrankung auftretenNierenerkrankungund Diskussion der Ergebnisse der Studien, die von unserer Gruppe und anderen zu diesem Thema durchgeführt wurden. Anschließend beschreiben wir die Mechanismen, die für diese Veränderungen verantwortlich sind, wobei wir uns insbesondere auf die beeinträchtigte Reflexmodulation des vagalen und adrenergen kardiovaskulären Antriebs konzentrieren. Darauf folgt eine eingehende Bewertung eines umstrittenen Themas, der Reversibilität der autonomen Dysfunktion durch das Hämodialyseverfahren, mit besonderem Schwerpunkt auf den von unserer Gruppe gesammelten Daten. Die Modifikationen in der autonomen kardiovaskulären Regulation, die durch ausgeübt werdenNierentransplantationwird dann besprochen. Abschließend wird die autonome Wirkung betontNieren-Denervation bei der Behandlung von chronischenNierenerkrankung-bedingte resistente Hypertonie.

Schlüsselwörter:Sympathisches Nervensystem. Baroreflex . Herz-Lungen-Reflex. Nierenversagen. Hämodialyse . Nierentransplantation. Nierendenervation .Nierenerkrankung

CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN

Autonome kardiovaskuläre Veränderungen bei chronischer Nierenerkrankung

Der erste Beweis dafür, dass chronischNierenerkrankungist durch eine kardiovaskuläre autonome Dysfunktion gekennzeichnet, die auf 50 Jahre zurückgeht, als Goldberger und Mitarbeiter sowie Soriano und Kollegen [3, 4] berichteten, dass die Herzfrequenzreaktionen auf das Valsalva-Manöver physiologisch durch eine Erhöhung (Belastungsphase) gefolgt von einer Verringerung (Freigabephase) gekennzeichnet sind Phase), erfahren bei urämischen Patienten tiefgreifende Veränderungen. Insbesondere die herzfrequenzsenkenden Reaktionen schienen früh im klinischen Verlauf beeinträchtigt zu seinNierenerkrankung.Diese Befunde, die in den folgenden Jahren von anderen Forschern bestätigt und erweitert wurden [5, 6], wurden auf eine Beeinträchtigung der parasympathischen Regulation der Sinusknotenaktivität zurückgeführt [1•, 7, 8]. Es wurde vermutet, dass die Veränderungen für die Unfähigkeit des Herzzeitvolumens verantwortlich sind, als Reaktion auf die Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands zu steigen, was zu dem häufigen Auftreten von intra- oder postdialytischer Hypotonie führt [9].

Zusammen mit den oben erwähnten parasympathischen Veränderungen chronischNierenerkrankungist auch durch tiefgreifende Anomalien in der sympathischen kardiovaskulären Kontrolle gekennzeichnet. Diese wurden ursprünglich anhand der Messung der venösen Plasma-Noradrenalinkonzentrationen beschrieben [10–12]. Dieser Ansatz hat die Einschränkung, dass es nicht möglich ist zu bestimmen, ob und in welchem ​​Ausmaß die erhöhten zirkulierenden Spiegel des adrenergen Neurotransmitters eine echte Steigerung des sympathischen kardiovaskulären Abflusses widerspiegeln. Erhöhte Norepinephrinspiegel im Plasma können nicht nur von einer erhöhten Sekretion aus adrenergen Nervenenden, sondern auch von einer reduzierten Gewebeclearance und/oder einer beeinträchtigten neuronalen Wiederaufnahme abhängen [13•]. Trotz dieser Einschränkungen ist die Beurteilung der sympathischen Funktion bei chronischenNierenerkrankungbasiert seit vielen Jahren auf der Bestimmung von Norepinephrin im venösen Plasma, das insbesondere in den fortgeschritteneren Stadien der chronischen Erkrankung durchgängig erhöht istNierenerkrankung.

In den letzten 30 Jahren hat die Bewertung des menschlichen adrenergen kardiovaskulären Antriebs aufgrund der Verfügbarkeit neuer Analysetechniken, die die Einschränkungen des Plasma-Norepinephrin-Assays überwinden können, erneutes Interesse von Forschern und Klinikern geweckt. Dazu gehören die radioaktiv markierte Norepinephrin-Spillover-Technik, die Leistungsspektralanalyse des Herzfrequenzsignals, die Neurobildgebung und die direkte mikroneurographische Aufzeichnung des efferenten postganglionären sympathischen Nervenverkehrs in peripheren (brachialen oder peronealen) Nerven [13•]. Die Norepinephrin-Spillover-Technik, die auf der Verwendung von radioaktiv markiertem Material basiert, wird weitgehend bei anderen klinischen Zuständen eingesetzt, die durch sympathische Übersteuerung gekennzeichnet sind, wie zNieren,Koronar- und Gehirnkreislauf. Seine Verwendung bei Patienten mit chronischerNierenerkrankungist sowohl potenziell gefährlich aufgrund der Möglichkeit der Akkumulation radioaktiver Tracer als auch von sehr begrenztem Wert für das Verständnis der regionalen sympathischen Funktion, da die Ganzkörperclearance von radioaktiv markiertem Norepinephrin davon abhängt, dass es erhalten bleibtNierenfunktion[13•]. Ein weiterer Ansatz zur Untersuchung der autonomen Funktion ist die Leistungsspektralanalyse der Herzratenvariabilität [13•]. Dieser Ansatz ist attraktiv, da er nicht invasiv und relativ einfach und kostengünstig durchzuführen ist. Es hat auch erhebliche Einschränkungen, insbesondere als quantitativer und spezifischer Indikator für sympathische Herzaktivität im Gegensatz zu parasympathischer Aktivität, und seine Erkenntnisse reichen nicht über die sympathische Kontrolle der Herzfrequenz hinaus [13•]. Trotz dieser Einschränkungen hat die Analyse der Herzfrequenzvariabilität bei urämischen Patienten bestätigt, dass die parasympathische Regulation der Sinusknotenaktivität bei urämischen Patienten beeinträchtigt ist [14–17].

Im Gegensatz dazu liefert die direkte Aufzeichnung des efferenten postganglionären Muskel-Sympathikus-Nerv-Verkehrs direkte Informationen über das Verhalten des zentralen sympathischen Abflusses bei chronischen ErkrankungenNierenerkrankung[13•]. Diese Daten wurden kürzlich von unserer Gruppe in einer Metaanalyse von 29 Studien mit insgesamt mehr als 600 teilnehmenden urämischen Patienten überprüft [18••]. Unsere Analyse ergab fünf Hauptergebnisse. Erstens, ähnlich wie Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Fettleibigkeit, chronischNierenerkrankungist durch eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems gekennzeichnet, die das Herz und den peripheren Kreislauf betrifft [13•, 19–23]. Zweitens tritt die Zunahme des sympathischen Nervenverkehrs sowohl bei leichter bis mittelschwerer als auch bei schwerer chronischer Erkrankung aufNierenerkrankung,was darauf hindeutet, dass die sympathische Aktivierung früh im klinischen Verlauf beginntNierenerkrankungund nimmt mit dem Schweregrad zuNieren-Beeinträchtigung [20, 23]. Drittens, wie bei Bluthochdruck und Herzinsuffizienz beschrieben, ist der adrenerge Overdrive in den früheren Phasen chronischNierenerkrankungkann eine kompensatorische Rolle spielen, die eine angemessene Gewebedurchblutung erhält, kann aber im Laufe der Zeit nachteilige Wirkungen verursachen, die zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Organschäden führen, wie z. 1•, 2•, 13•, 24–26]. Viertens nimmt das Ausmaß des adrenergen Overdrives progressiv zu, wenn die glomeruläre Filtrationsrate in den verschiedenen klinischen Phasen der Erkrankung abfällt (Abb. 1). Dies kann in chronisch nachgewiesen werdenNierenerkrankungverschiedener Ätiologien wie Nephrosklerose, chronische Glomerulonephritis und interstitielle Nephritis [19–23, 27]. Schließlich tritt die sympathische Übersteuerung nicht auf der Ebene der Hautzirkulation auf, vermutlich aufgrund des adrenergen Antriebs im Gefäßbett der Haut [2•].

Ein weiterer Ansatz zur Beurteilung der sympathischen Funktion ist die Neuroimaging-Technik, die eine sehr geringe Menge an radioaktiv markiertem sympathischem Amin (123-Metaiodobenzoguanidin) verwendet, um die sympathische Innervation eines bestimmten Organs, insbesondere des Herzens, abzubilden [13•]. Bei urämischen Patienten kommt es zu einer schnellen Auswaschung des radioaktiv markierten Materials aus dem Herzen, vermutlich aufgrund einer reduzierten vesikulären Speicherung oder einer erhöhten Freisetzung von endogenem Norepinephrin aus adrenergen Herznerven [28, 29]. Der einfachste Weg, die sympathetisch vermittelte kardiovaskuläre Funktion zu beurteilen, ist die Bewertung der Ruheherzfrequenz. Dies basiert auf dem Nachweis, dass erhöhte Herzfrequenzwerte (1) von einem erhöhten adrenergen Antrieb zum Herzen und in geringerem Maße von einem verringerten parasympathischen Tonus abhängen [1•], (2) häufig bei Erkrankungen auftreten, die durch sympathische Aktivierung gekennzeichnet sind, wie Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und Fettleibigkeit [30], und (3) stehen in direktem und signifikantem Zusammenhang mit gut etablierten adrenergen Markern, wie Plasma-Norepinephrin und Muskel-Sympathikus-Nervenverkehr, bei verschiedenen Formen von Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie chronischenNierenerkrankung[31]. Eine kürzlich von unserer Gruppe durchgeführte Studie legt jedoch nahe, dass dies bei chronischen Erkrankungen der Fall istNierenerkrankung,Die Herzfrequenz spiegelt nicht das Ausmaß der Funktionseinschränkung wider, basierend auf der Messung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate [32]. Diese Abweichung ergibt sich aus dem, was durch die direkte Messung des Muskel-Sympathikus-Nerv-Verkehrs mittels klinischer Mikroneurographie bei Patienten mit chronischerNierenerkrankung. Dies deutet darauf hin, dass die Empfindlichkeit der Herzfrequenz als sympathischer Marker bei chronischen Erkrankungen geringer istNierenerkrankungals bei Herzinsuffizienz, Fettleibigkeit oder Bluthochdruck.

CISTANCHE WIRD DIE NIEREN-/NIERENFUNKTION VERBESSERN

Veränderungen in der kardiovaskulären ReflexkontrolleEs gibt schlüssige Beweise dafür, dass die beeinträchtigte vagale Kontrolle der Herzfrequenz und der verstärkte sympathische Antrieb bei chronischen Erkrankungen beobachtet werdenNierenerkrankungeinen Reflexursprung haben. Der Nachweis für eine beeinträchtigte vagale Kontrolle der Herzfrequenz geht auf die Beobachtung zurück, dass die bradykarde Reaktion auf eine arterielle Barorezeptorstimulation durch intravenöse Bolusinjektion von Phenylephrin bei Patienten unter chronischer Hämodialyse im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen signifikant reduziert war [7]. Dieser Befund wurde später mit anderen Methoden zur Beurteilung der sympathischen Funktion bestätigt, wie z. B. der intravenösen Bolusinjektion von Angiotensin oder der Inhalation von Amylnitrat oder der Bewertung der spontanen Baroreflexempfindlichkeit durch Leistungsspektralanalyse des Herzfrequenzsignals mit der schnellen Fourier-Transformationsmethode [8, 14–17].

Unsere Gruppe untersuchte die autonome kardiovaskuläre Reflexkontrolle bei 25 jungen (Alter: 31,2 ± 2,6 Jahre, Mittelwert ± SEM) urämischen Patienten, die über einen Zeitraum von durchschnittlich 4 Jahren dreimal wöchentlich einer Hämodialyse unterzogen wurden (34). Wir bewerteten die Barorezeptor- und kardiopulmonale Rezeptorkontrolle des Kreislaufs vor und nach der Hämodialyse bei allen Patienten und in einer ausgewählten Gruppe von Patienten im FolgendenNierentransplantation[1•, 33, 34]. Die Studie wurde von den Ethikkommissionen der beteiligten Institutionen genehmigt. Die Kontrolle der Herzfrequenz durch die Karotis-Barorezeptoren wurde mit der Halskammertechnik [33] bewertet, die eine selektive Stimulation der Karotis-Barorezeptoren durch progressive Erhöhung des transmuralen Karotisdrucks durch Anwendung von Unterdrücken in der Halskammer ermöglichte. Die reflektorische Senkung der Herzfrequenz wurde über die 2–3 Herzzyklen unmittelbar nach dem Barorezeptorreiz durch Analyse der EKG-Aufzeichnung gemessen. Die Baroreflex-Empfindlichkeit wurde als Steigung der linearen Regression zwischen der Verlängerung des RR-Intervalls im EKG und dem um den Hals angelegten Unterdruck ausgedrückt. Wie in Abb. 2 gezeigt, war die Empfindlichkeit des Baroreflexes bei urämischen Patienten (schwarze Balken) im Vergleich zu einer Gruppe von 10 gesunden gleichaltrigen Kontrollen (weiße Balken) signifikant reduziert, was die Beeinträchtigung der Karotis-Barorezeptorkontrolle der Herzfrequenz bestätigt.

Wir untersuchten bei diesen Patienten auch die kardiopulmonale Rezeptorkontrolle des Gefäßwiderstands im Unterarm, die venöse Plasma-Noradrenalinkonzentration und die Plasma-Renin-Aktivität. Wir haben die klassische Unterkörper-Unterdrucktechnik verwendet, die durch Verringerung des venösen Rückflusses zum Herzen die volumenempfindlichen Rezeptoren in den Herzkammern und dem Lungengefäßbett deaktiviert [34]. Wie in Fig. 3 (weiße Balken) gezeigt, induzierte dieses Manöver einen deutlichen Anstieg des sympathischen Vasokonstriktortonus im Gefäßbett der Skelettmuskulatur mit signifikanten Anstiegen des Gefäßwiderstands im Unterarm und der venösen Plasmakonzentration von Norepinephrin und der Reninaktivität bei normalen Kontrollpersonen. Alle diese Reflexantworten waren bei Patienten mit chronischer Erkrankung deutlich abgeschwächtNierenerkrankung, insbesondere bei Patienten im Endstadium der Erkrankung (schwarze Balken) [33]. Unsere neueren Befunde weisen auch darauf hin, dass neben dem arteriellen Baroreflex und den kardiopulmonalen Reflexveränderungen chronischeNierenerkrankungist auch durch eine ausgeprägte tonische Chemorezeptoraktivierung gekennzeichnet, die einen zusätzlichen Beitrag zu dem erhöhten sympathischen Antrieb leisten kann, der bei diesen Patienten beobachtet wird [35].

Autonome und Reflexeffekte der HämodialyseViele Studien haben den Einfluss einer Langzeit-Hämodialyse auf die autonome kardiovaskuläre Kontrolle untersucht [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Während die Ergebnisse im Allgemeinen keine signifikante Verbesserung der urämiebedingten autonomen Dysfunktion zeigen konnten, wurden einige Ausnahmen berichtet. Wie oben erwähnt, haben wir Karotis- und kardiopulmonale Reflexantworten bei urämischen Patienten vor und nach einem akuten Hämodialyseverfahren untersucht [33]. Wir fanden heraus, dass nach einer einzigen Hämodialysesitzung die Karotis-Barorezeptorkontrolle der Herzfrequenz signifikant potenziert war und die vaskulären und humoralen Reaktionen auf die Deaktivierung des kardiopulmonalen Rezeptors signifikant verbessert waren (Abb. 3). Unter den Faktoren, die vorgeschlagen werden, um die unterschiedlichen Ergebnisse zu erklären, die in den verschiedenen veröffentlichten Studien berichtet werden, ist der wichtigste die Dauer des urämischen Zustands

verbunden mit einer Neuropathie, die normalerweise irreversibel ist und nicht auf therapeutische Interventionen wie Hämodialyse anspricht. Darüber hinaus kann die Art des eingesetzten Dialyseverfahrens die autonomen Reaktionen beeinflussen. Dies kann bei der nächtlichen Hämodialyse der Fall sein, von der berichtet wurde, dass sie die Norepinephrinspiegel im Plasma senkt, die endothelabhängige Vasodilatation verstärkt, die Baroreflexempfindlichkeit verbessert und den Blutdruck von Bluthochdruckpatienten im Endstadium normalisiertNierenkrankheit[38, 39]. Dies kann auch für die Hämofiltration oder Ultrafiltration der Fall sein, aber nicht für die Peritonealdialyse, von der nicht berichtet wurde, dass sie die bei urämischen Patienten festgestellten autonomen Störungen verändert [1•, 36, 40]. Der Einsatz von häufigen (täglichen) Kurzzeit-Hämodialysesitzungen ohne Verlängerung der Gesamtdialysezeit hat gezeigt, dass der sympathische Nervenverkehr signifikant reduziert wird, wodurch eine gültige therapeutische Option gegenüber dem üblichen dreimal wöchentlichen Verfahren geschaffen wird [41].

Autonome und Reflexeffekte der NierentransplantationDie oben berichteten Beweise klären nicht eine entscheidende Frage, ob und in welchem ​​Ausmaß die autonomen und Reflexanomalien, die bei chronischen auftretenNierenerkrankungeher funktioneller als struktureller Natur sind und ob sie durch Behandlung rückgängig gemacht werden können. Diese Frage erhielt eine eindeutige Antwort aus den Ergebnissen der Studien, die die potenziellen Auswirkungen von untersuchtenNierentransplantationauf autonome und Reflexfunktion. Diese Studien zeigten, dass sich die parasympathische Kontrolle des Herzens danach deutlich verbessertNieren-Transplantation. Dies wurde vor Jahren durch die Auswertung der Herzfrequenzreaktionen auf das Valsalva-Manöver und des Exspirations-/Inspirationsverhältnisses und neuerdings durch die Leistungsspektralanalyse des Herzfrequenzsignals dokumentiert [1•, 5, 6, 15, 42]. Auch bei den 9 urämischen Patienten, die wir 3 Monate später untersuchten, war die Baroreflex-Kontrolle der Herzfrequenz, gemessen anhand der Halskammertechnik, signifikant verbessertNierentransplantation(Abb. 2) [33]. Eine ähnliche Potenzierung wurde von anderen Forschern festgestellt, die die vasoaktive Arzneimittelinfusionstechnik verwendeten [1•]. Ähnlich wie der arterielle Baroreflex erfährt der kardiopulmonale Reflex danach eine deutliche VerbesserungNierentransplantation. Wir fanden heraus, dass der Anstieg des Gefäßwiderstands im Unterarm, der venösen Plasma-Noradrenalin- und der Plasma-Renin-Aktivität, die durch die kardiopulmonale Rezeptordeaktivierung ausgelöst wurde, die durch einen leichten Unterkörper-Unterdruck ausgelöst wurde, danach signifikant potenziert wurdeNierentransplantation, die Reflexantworten werden fast ununterscheidbar von denen, die bei gesunden Personen beobachtet werden [33].

Unter Verwendung von Norepinephrin aus venösem Plasma als Marker für den adrenergen Antrieb fanden wir und andere eine signifikante Reduktion im Anschluss daranNierentransplantation[1•, 2•, 33]. Dies war auch der Fall, wenn 123-Metaiodobenzoguanidin-Bildgebung verwendet wurde [42]. Andere Methoden zur Beurteilung der sympathischen Funktion unterstützten jedoch nicht die folgende beobachtete neuroadrenerge DeaktivierungNierentransplantationmit diesen Methoden. Dies galt insbesondere für die Ergebnisse der auf klinischer Mikroneurographie basierenden Studien, die keine signifikanten sympathoinhibitorischen Wirkungen nachweisen konntenNierentransplantation[20]. Dieser Befund hängt wahrscheinlich mit der Sympathoerregung zusammen, die durch Cyclosporin, Tacrolimus oder andere zur Vermeidung verabreichte immunsuppressive Mittel ausgelöst wirdNiereAllotransplantat-Abstoßung [43, 44]. Die Retention der erkrankten nativen Nieren ist eine weitere Ursache der Sympathoerregung, und die chirurgische Entfernung der nativen Nieren ist damit verbundenNierentransplantationkann eine fast vollständige Normalisierung der sympathischen kardiovaskulären Funktion ermöglichen [20]. Dieser Befund legt nahe, dass Signale, die von der/den nativen Niere(n) stammen und das Zentralnervensystem aktivieren, die wahren sympathoinhibitorischen Wirkungen von maskieren könnenNierentransplantationbei urämischen Patienten [45].

CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENVERSAGEN VERBESSERN

Auswirkungen der renalen Denervation auf niereninsuffizienzbedingte autonome VeränderungenJüngste klinische Studien haben gezeigt, dass die bilaterale Ablation desNieren-Nerven können zu anhaltenden Vorteilen führenNierenfunktionbei Patienten mit chronischNierenerkrankung[46•, 47]. Eine deutliche Verringerung des Muskel-Sympathikus-Nerv-Verkehrs und der Ganzkörper-Norepinephrin-Freisetzung wurde auch in dieser Umgebung beobachtet [22]. Über die Auswirkungen liegen keine Informationen vorNieren-Denervation auf die parasympathische kardiovaskuläre Kontrolle, obwohl die Beobachtung, dass danach keine eindeutigen Herzfrequenzänderungen beobachtet wurdenNieren-Denervation [22, 46•, 47, 48] spricht gegen einen starken Einfluss des Eingriffs auf die vagale Regulation des Herzens. Ebenso wurde keine Beobachtung über die Auswirkungen von berichtetNieren-Denervation auf kardiovaskuläre Reflexkontrolle bei Patienten mit chronischerNierenerkrankung,obwohl eine Verbesserung der Baroreflexkontrolle des sympathischen Nervenverkehrs bei Patienten mit echtem resistentem Bluthochdruck berichtet und erhalten wurdeNierenfunktion [49].

Schlussfolgerungen

Dieser Review wirft eine Frage auf, die vorangebracht werden sollte, nämlich warum wir das autonome kardiovaskuläre Profil bei Patienten mit chronischer Herzkrankheit bewerten und definieren solltenNierenerkrankung.Die Antwort basiert auf dem Nachweis, dass die autonome Funktion bei diesen Patienten eine unabhängige prognostische Relevanz hat. Dies wurde für Norepinephrin im venösen Plasma gezeigt, wo erhöhte zirkulierende Spiegel dieses adrenergen Neurotransmitters (und damit wahrscheinlich höhere Spiegel der sympathischen Aktivierung) mit einer niedrigeren Überlebensrate in Verbindung gebracht wurden, selbst nachdem die Daten für Confounder bereinigt wurden [50]. Dies wurde auch für Anomalien in der 24--h-Herzfrequenz-Power-Spektralanalyse gezeigt, wobei eine größere Herzfrequenzvariabilität mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen und plötzlichem Tod bei urämischen Patienten verbunden ist [51, 52 ]. So Auswertung der autonomen kardiovaskulären Profile von Patienten mit chronischerNierenerkrankungliefert nützliche Informationen für die Einschätzung ihres individuellen kardiovaskulären Risikos und somit für die Bestimmung der am besten geeigneten therapeutischen Intervention.