Autophagiemangel bei neurologischen Entwicklungsstörungen Teil 3

FIP200 (auch bekannt als Rb1cc1) ist ein essentielles Gen für die Induktion der Autophagie. Guans Gruppe berichtete zuvor, dass die Erschöpfung von FIP200 zu einem fortschreitenden Verlust von NSCs führt und die neuronale Differenzierung im postnatalen Gehirn von Mäusen beeinträchtigt, was durch die Behandlung mit dem Antioxidans N-Acetylcystein wiederhergestellt werden kann [58].

Mit der kontinuierlichen Vertiefung der Genforschung in den letzten Jahren haben die Menschen ein tieferes Verständnis für die Beziehung zwischen Genen und Gedächtnis gewonnen. Jeder von uns hat einen gewissen genetischen Einfluss auf sein Gedächtnis.

Manche Menschen werden mit einem hervorragenden Gedächtnis geboren, während andere es leichter vergessen oder Schwierigkeiten haben, sich zu erinnern. Der Schlüsselfaktor liegt in den verschiedenen Genen in unserem Körper und ihrer Ausprägung. Einige dieser Gene gelten als „essentielle Gene“ und spielen eine entscheidende Rolle für unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten.

Konkret fanden Forscher heraus, dass essentielle Gene wichtige Faktoren sind, die die Entwicklung und Funktion unseres Gehirns beeinflussen können. Diese Gene können unsere Zellfunktion auf unterschiedliche Weise beeinflussen und unsere Wahrnehmung und unser Verhalten beeinflussen.

Darüber hinaus wird angenommen, dass essentielle Gene unsere Synapsen verändern und den Stoffwechsel des Gehirns erhöhen, die Anzahl der Neuronen erhöhen und das Gedächtnis und das Lernen verbessern. Daher kann die Genforschung dazu beitragen, Gedächtnis- und kognitive Entwicklungsprozesse besser zu verstehen und mit Lern- und Gedächtnisstörungen umzugehen.

Es ist erwähnenswert, dass essentielle Gene bestimmte Positionen im menschlichen Genom einnehmen. Es wird angenommen, dass es sich bei diesen Orten um Bereiche handelt, die mit der kognitiven und neurologischen Entwicklung in Zusammenhang stehen, was die Bedeutung dieser Gene für die menschliche Intelligenz und das Gedächtnis verdeutlicht.

Daher können wir sagen, dass essentielle Gene ein integraler Bestandteil des menschlichen Gedächtnisses sind und eine entscheidende Rolle in unserer kognitiven und intellektuellen Entwicklung spielen. Durch ein besseres Verständnis dieser Gene können wir einen besseren Einblick in die Natur der Gedächtnisfähigkeiten gewinnen und uns dabei helfen, zu untersuchen, wie wir das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten verbessern können. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Kürzlich fand dieselbe Gruppe Hinweise darauf, dass eine mikrogliale Dysregulation zur Beeinträchtigung der Neurogenese in FIP200-Null-NSCs von FIP200;p53hGFAP 2cKO-Mäusen beiträgt [59].

Mechanistisch zeigt die Studie, dass die Ablation von FIP200 zu einer verstärkten Infiltration von Mikroglia in die subventrikuläre Zone und anschließender Mikroglia-Aktivierung in FIP200 führt; p53hGFAP 2cKO-Mäuse [59].

Die Hemmung der Mikroglia-Infiltration und -Aktivierung kann die fehlerhafte Neurogenese in diesen 2cKO-Mäusen retten[59]. Diese Ergebnisse zeigen, dass die FIP200-vermittelte Autophagie eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Neurogenese in postnatalen NSCs durch die Kontrolle der Mikrogliamigration und -aktivierung spielt. Zusätzlich zur embryonalen Neurogenese kann auch die adulte Neurogenese durch Autophagie reguliert werden [60].

Der Notch-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Neurogenese bei Erwachsenen [61]. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung des Notch-Signals die Proliferation und Differenzierung von NSCs im erwachsenen Gehirn hemmt [62, 63].

Rubinszteins Gruppe hat kürzlich berichtet, dass Notch1, ein in der Plasmamembran ansässiger Rezeptor für die Notch-Signalübertragung, durch Autophagie durch ATG16L1, ein wichtiges Autophagieprotein, abgebaut wird Hes1 ist im Gehirn von ATG16L1-hypomorphen Mäusen signifikant erhöht [64]. Siezeigte außerdem eine verminderte Differenzierung von NSCs und kleineren Cortiplateslat in ATG16L1--Hypomorph im Vergleich zu den Kontrollmäusen[64]. Mithilfe der BrdU-Markierung zeigten sie, dass die Anzahl der BrdU-positiven Zellen bei ATG16L1--hypomorphen Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen im Alter von 9–11 Monaten signifikant abnahm [64]. DerDie Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ATG16L1-vermittelte Autophagie sowohl die embryonale als auch die adulte Neurogenese steuert, indem sie den Abbau von Proteinen im Notch-Signalweg reguliert.

Die Forkhead Box O (FOXO)-Proteine ​​sind eine Klasse konservierter Transkriptionsfaktoren, die Genexpressionsprogramme steuern, die an mehreren Zellsignalwegen beteiligt sind [65]. Frühere Studien haben über die Rolle von FOXO-Proteinen bei der Regulierung der Homöostase und Autophagie-Induktion erwachsener NSCs berichtet [66–68].

Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass FOXO3 den Autophagieweg direkt reguliert, um die Proteostase bei erwachsenen NSCs aufrechtzuerhalten [69]. Wurst et al. berichteten kürzlich, dass der bedingte Knockout von FOXO1/3/4 in erwachsenen NSCs durch die Verwendung von GLAST::CreERT2 den Autophagyflux sowohl in vitro als auch in vivo beeinträchtigt [70]. Ein FOXO1/3-Mangel führt zu einer veränderten Dendriten- und Wirbelsäulenentwicklung erwachsener Neuronen und beeinträchtigt letztendlich das Langzeitüberleben [70].

Weitere Hinweise deuten darauf hin, dass der Autophagie-Induktor Rapamycin nicht nur den beeinträchtigten Autophagiefluss in NSCs rettet, sondern auch die beeinträchtigten Phänotypen von Dendriten und Wirbelsäule von adulten Neuronen mit FOXO1/3/4-Mangel umkehrt[70]. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass FOXO-Proteine ​​die neuronale Morphogenese über die Aufrechterhaltung des Autophagieflusses während der Neurogenese bei Erwachsenen regulieren.

Autophagie reguliert die präsynaptische und postsynaptische Entwicklung sowie die synaptische Aktivität
Neuronen sind postmitotische Zellen, die ein Leben lang im Organismus erhalten bleiben. Allerdings sind die Synapsen von Neuronen sehr dynamisch, insbesondere im frühen Leben, da die Wachstumsrate der Synapsen zunächst zunimmt und anschließend abnimmt, bevor es schließlich zu einer Stabilisierung der Synapsenentwicklung kommt.

Während der Synapsenentwicklung können die Eigenschaften von Synapsen verändert und umgestaltet werden, während unter Umständen wie Lernen und Stress neue neuronale Schaltkreise entwickelt werden.

Verfügbare Beweise zeigten, dass Autophagie eine Rolle bei der Bildung und Beschneidung von Synapsen spielt, einem Prozess, der die Entfernung üppiger neuronaler Verbindungen erleichtert [71]. Darüber hinaus kann Autophagie auch die synaptische Aktivität regulieren, deren Funktion von der Synapsenübertragung und -plastizität abhängt.

Autophagie reguliert die präsynaptische und postsynaptische Entwicklung

Während der frühen Entwicklung ist Autophagie für die Wegfindung und die Bildung synaptischer Vesikelcluster während der frühen Synaptogenese erforderlich [72–74]. Frühere Studien zeigten, dass der Verlust des autophagischen Gerüstproteins ALFY zu einem Versagen der Axonführung und einem Auswachsen über die Entwicklung des Mausgehirns hinaus führt [75].

Eine neuronale spezifische Depletion von ATG9 führt zu einer abnormalen Entwicklung von Axonbahnen in Gehirnregionen der Maus, einschließlich des Corpuscallosum und der vorderen Kommissur [73]. In C. elegansinterneuron steuert die Autophagie die präsynaptische Montage und die Dynamik des Axonwachstums, die räumlich durch die Koordination von ATG9 und synaptischem Vesikel-Kinesin, KIF1A/UNC-104, reguliert wird [76].

In Übereinstimmung mit dieser Annahme deutete eine frühere in Drosophila durchgeführte Studie darauf hin, dass die Atg1-Mutante (ein Ortholog von ULK1 in S. cerevisiae) eine verringerte Gesamtfläche der neuromuskulären Verbindung (NMJ) und eine verringerte Anzahl von Synapsen verursacht [77].

Allerdings erhöht die Überexpression von Wildtyp-Atg1 die Anzahl der NMJsynaptischen Boutons in autophagieabhängiger Weise [77]. An der postsynaptischen Stelle wurde gezeigt, dass Autophagie an synaptischen Pruni beteiligt ist. Mängel bei der Autophagie führen zu einem Übermaß an dendritischen Dornen, die sich letztendlich als autismusähnliche Phänotypen manifestieren [33]. ]. Beispielsweise zeigten die primären Hippocampus-Neuronenkulturen mit reduzierter Atg7-Expression eine erhöhte PSD95-Dichte, ein Marker für die postsynaptische Häufigkeit [33]. Ähnliche Ergebnisse wurden in Mausmodellen mit Atg7-Knockdown gezeigt [33].

Eine andere Studie zeigte, dass NMJs aus Autophagie-defizienten Neuronen im Gegensatz dazu postsynaptische Falten ohne präsynaptische Axonenden aufwiesen, was auf eine abnormale postsynaptische Beschneidung schließen lässt [78]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die basale Autophagie eine wichtige Rolle beim Abbau spezifischer postsynaptischer Rezeptoren und bei der postnatalen Beschneidung der Wirbelsäule spielen könnte.

Autophagie reguliert die synaptische Aktivität

Mehrere Belege zeigen, dass Autophagie die Freisetzung von Neurotransmittern und die neuronale Plastizität moduliert. Marijn Kuijpers et al. fanden kürzlich heraus, dass die Neurotransmission und die Kalziumsensitivität in primären erregenden Hippocampus-Neuronen bei Atg5knock-Mäusen aufgrund der Deregulierung des ER-Umsatzes signifikant anstiegen[79].

Darüber hinaus ergab eine frühere Studie, dass die Depletion der Autophagie durch die Verwendung einer dopaminergen neuronenspezifischen Atg7-Knock-out-Maus die Dopaminfreisetzung und -wiederaufnahme deutlich beeinflusst [80]. Die Studie zeigte außerdem, dass Striatumschnitte von Atg7 DAT::Cre-Mäusen in zyklischen Voltammetrieexperimenten eine erhöhte Dopaminfreisetzung hervorriefen verbesserte präsynaptische Erholung nach Paired-Pulse-Stimulation.

Darüber hinaus reduzierte die Rapamycin-Behandlung die durch Stimuli hervorgerufenen Dopaminfreisetzungs-Inslices von Atg7 DAT::Cre-Mäusen. [80] Diese Studien liefern Hinweise auf die Rolle der präsynaptischen Autophagie bei der Regulierung der Neurotransmission.

Eine aktuelle Studie zeigte, dass Autophagie die entwicklungsbedingte synaptische Plastizität und das Gedächtnis reguliert[81]. Die NMDA-Rezeptor-abhängige Langzeitdepression (NMDAR-LTD) ist eine langanhaltende Form der synaptischen Plastizität [82]. Die Induktion von NMDAR-LTD wird durch die Entfernung von AMPA-Rezeptoren von postsynaptischen Membranen zu späten Endosomen zum Abbau vermittelt [83]. Es wird im frühen Stadium der neuronalen Entwicklung induziert, während es im Erwachsenenalter während der ZNS-Entwicklung stark reduziert wird.

Eine Herunterregulierung von NMDAR-LTD bei Erwachsenen ist physiologisch bedeutsam für die Gedächtnisbildung. Shen et al. ergab, dass der autophagische Fluss in CA1-Neuronen während der Induktionsphase von NMDAR-LTD vorübergehend verringert war. Die Hemmung der Autophagie führte zu einer Verringerung des endozytischen Recyclings und ist für die Internalisierung des AMPA-Rezeptors und die synaptische Depression in Maus-CA1-Neuronen erforderlich.

Im Erwachsenenalter wird die Autophagie hochreguliert, um die Induzierbarkeit von LTD zu verringern und so die nachteilige Wirkung übermäßiger LTD auf die Gedächtniskonsolidierung zu verhindern[81]. Darüber hinaus haben Compans et al. fanden heraus, dass Autophagie für den Abbau der T19-phosphorylierten Form von PSD95 bei der NMDAR-LTD-Induktion erforderlich ist, was einen Abbau von PSD95 in den Synapsen auslöst und schließlich die kurzfristige Plastizität erhöht, um die neuronale Reaktionsfähigkeit deprimierter Synapsen zu verbessern [84].

Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die konstitutive Induktion der mTOR-abhängigen Autophagie die Prävention von NMDAR-LTD rettet, die durch die Störung der synergistischen Wirkung von CREB und CRTC1, zwei wesentlichen Transkriptionsfaktoren für die langfristige synaptische Potenzierung in der Spätphase, induziert wird [85]. Diese Ergebnisse offenbaren das bisher Unerkannte Funktionen der Autophagie bei der Regulierung der synaptischen Plastizität und des Gedächtnisses (Abb. 1).

Abschließende Bemerkungen

Zunehmende Belege verdeutlichen die wichtige Rolle der Autophagie bei der Regulierung der neurologischen Entwicklung und der synaptischen Plastizität.

Eine Veränderung der Autophagie kann zu einer abnormalen neurologischen Entwicklung und einer Fehlfunktion der Synapsen im Gehirn führen. Aktuelle humangenetische und klinische Studien haben den Zusammenhang zwischen angeborenen Mutationen in Schlüsselgenen im Zusammenhang mit der Autophagie und neurologischen Entwicklungsstörungen festgestellt (Tabelle 1).

Die Kausalität des Autophagiedefizits bei der Krankheit muss jedoch noch weiter geklärt werden, da viele mit der Autophagie in Zusammenhang stehende Gene mit nicht-autophagischen Funktionen in Zusammenhang stehen. Aufgrund der Schwierigkeit, die Autophagiefunktion direkt im menschlichen Gehirn zu überwachen, ist es außerdem äußerst schwierig, sich mit der spezifischen Rolle der Autophagie auseinanderzusetzen. Während Nagetiermodelle wertvolle Werkzeuge zur Analyse der Autophagie bei der Entwicklung und Differenzierung von Neuronen sind (z. B. technische Deletion von Autophagie-Genen im ZNS), wurden die möglichen differentiellen Funktionen autophagiehomologer Gene zwischen Nagetieren und Menschen festgestellt und können die Interpretation der Ergebnisse erschweren [86].

In einer aktuellen Studie wurden rezessive Mutationen und Mutationen mit Funktionsverlust in beiden ATG7-Allelen bei Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen in fünf nicht verwandten Familien identifiziert [15]. Trotz des völligen Fehlens des ATG7-Proteins hatten die Patienten, die die Missense-Varianten von ATG7 trugen, fast die Lebenserwartung der Bevölkerung erreicht [15,87]. Im Gegensatz dazu sterben Mäuse, denen das Atg7-Gen fehlt, früh nach der Geburt.

Die Daten deuten darauf hin, dass Menschen gegenüber dem Verlust von ATG7 oder ATG7-vermittelter Autophagie viel toleranter sind. Eine alternative Erklärung ist, dass zelluläre Funktionen, die den Verlust der ATG7-Funktion im Überleben kompensieren können, beim Menschen robuster sind als bei Nagetieren. Um die ATG7-vermittelte Autophagie in der neurologischen Entwicklung von Menschen direkt zu analysieren, sollten zukünftige Experimente menschliche Neuronen verwenden, die entsprechende Mutanten tragen. DerMenschliche Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) stammen, würden ein wichtiges Modell zur Untersuchung des Mechanismus liefern, durch den Autophagiemangel zu neurologischen Entwicklungsstörungen führt, und zum Testen therapeutischer Strategien durch Wiederherstellung der Autophagiefunktion.

Danksagungen

Wir danken den Mitgliedern des Yue-Labors und des Lu-Labors für ihre Vorschläge.

Autorenbeiträge

ZY, JL und ZD haben das Projekt konzipiert. ZD und XZ durchsuchten die Literatur und verfassten das Manuskript. ZY, JL, ZD und XZ haben das Manuskript bearbeitet und überarbeitet. Alle Autoren haben das Finanzmanuskript gelesen und genehmigt.

Finanzierung

Diese Studie wurde vom ChinaMinisterr of Science and Technology grantMoST-2017YFE0120100, dem Science and Technology Development Fund, Macau SAR (Nr. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, China), der University of Macaugrants ( Nr. MYRG2019-00129-ICMS, China) verliehen an Jia-Hong Lu und NIH/R01NS060123 und R01 R01AG072520 verliehen an Zhenyu Yue.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Unzutreffend.

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Unzutreffend.

Einwilligung zur Veröffentlichung

Unzutreffend.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

AuthoDetailsls

Staatliches Schlüssellabor für Qualitätsforschung in der Chinesischen Medizin, Institut für Chinesische Medizinwissenschaften, Universität Macau, Macao SAR 999078, China. 2Abteilung für Neurologie, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA. 3Abteilung für Geriatrie, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, Hunan, China.

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