Bakterielle und virale Koinfektion im Darm: Konkurrenzszenario und ihre Auswirkung auf die Immunität des Wirts

Abstrakt:Sowohl Bakterien als auch Viren sind wichtige Krankheitserreger, die Darminfektionen verursachen, und Studien zu ihren pathogenen Mechanismen konzentrieren sich in der Regel nur auf einen einzigen Krankheitserreger. Im klinischen Umfeld kommt es jedoch häufig zu bakteriellen und viralen Koinfektionen, und eine Infektion durch einen Krankheitserreger kann die Schwere der Infektion durch einen anderen Krankheitserreger direkt oder indirekt beeinflussen. Das Vorhandensein synergistischer oder antagonistischer Wirkungen zweier Krankheitserreger bei einer Koinfektion kann den Krankheitsverlauf in unterschiedlichem Ausmaß beeinflussen. Die Triade der Wechselwirkungen zwischen Bakterien, Viren und dem Darm umfasst mehrere Aspekte der Entzündungs- und Immunsignalisierung, der Autoimmunität, der Ernährungsimmunität und des Darmmikrobioms. In dieser Übersicht haben wir die verschiedenen Szenarien erörtert, die durch unterschiedliche Ordnungen bakterieller und viraler Infektionen im Darm ausgelöst werden, und die möglichen Mechanismen von Synergie oder Antagonismus zusammengefasst, die bei ihrer Koinfektion eine Rolle spielen. Wir untersuchten auch die regulatorischen Mechanismen der bakteriell-viralen Koinfektion an der intestinalen Immunschnittstelle des Wirts aus mehreren Perspektiven.

Schlüsselwörter: bakteriell-virale Koinfektion; Signalübertragung; Autoimmunität; Ernährungsimmunität; Darmmikrobiom

Vorteile von Cistanche für Männer: Stärkung des Immunsystems

1. Einleitung

Durchfall ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität beim Menschen [1], wobei Kinder unter 5 Jahren stärker betroffen sind [2–4]. Zusätzlich zu menschlichen Krankheiten verlieren verschiedene Geflügel- und Haustiere aufgrund von Durchfall ihren wirtschaftlichen Wert [5–8]. Magen-Darm-Infektionen können durch eine Vielzahl von Krankheitserregern wie Bakterien, Viren und Parasiten verursacht werden. Mögliche ursächliche Krankheitserreger sind Rotavirus (RV) A, Norovirus (NoV) GI und GII, Adenovirus, Salmonellen, Campylobacter jejuni, Shigella und Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Koinfektionen dieser Erreger haben häufig schwerwiegendere Folgen als Infektionen mit einem einzelnen Erreger [10]. Obwohl die Mechanismen einzelner Infektionen durch diese Krankheitserreger umfassend untersucht wurden, ist wenig über die regulatorischen Mechanismen von Koinfektionen zwischen ihnen bekannt [11]. Durch bakterielle und virale Koinfektion verursachter Durchfall ist ein großes Gesundheitsproblem in Entwicklungsländern [12]. Das Verständnis der Mechanismen der Koinfektion ist für die Entwicklung präziserer Strategien zur Krankheitsbekämpfung von entscheidender Bedeutung. Arpit Kumar Shrivastava et al. führten pathogene Tests an Stuhlproben von 130 Kindern mit akutem Durchfall aus einer Kinderklinik in Indien durch und zeigten, dass es sich bei den pathogenen Organismen hauptsächlich um E. coli (30,07 %), gefolgt von RV (26,15 %), Shigella (23,84 %), Adenovirus ( 4,61 % der Fälle, Cryptosporidium (3,07 %) und Giardia flagellates (0,77 %), und 44 von 130 Fällen (33,84 %) waren mit zwei oder mehr Krankheitserregern gleichzeitig infiziert [4]. Shilu Mathew et al. testeten die Krankheitserreger von 70 pädiatrischen Patienten mit Gastroenteritis und es gab gemischte virale und bakterielle Infektionen unterschiedlichen Ausmaßes, darunter RV, NoV, enteroaggregative E. coli (EAEC) und enteropathogene E. coli (EPEC). Im Vergleich zu RV- und NoV-Infektionen allein erhöhen EPEC- und EAEC-Koinfektionen die Häufigkeit von Durchfall und Erbrechen [13].

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – Behandlung von Verstopfung

Koinfektionen führen zu einer veränderten Häufigkeit der Darmflora, einer verringerten mikrobiellen Diversität im Darm und einer Zunahme von Störungen der Darmflora [14,15], wie beispielsweise bei einer höheren Häufigkeit von Clostridiaceae und Streptococcaceae im Darm, wobei die Mikrobiota direkt mit Epithelzellen interagieren kann. was zu einer Reihe von Ereignissen im Entzündungsprozess führt [13]. Im Gegensatz dazu haben Sabrina J. Moyo et al. analysierten Stuhlproben von 723 Kindern mit Durchfall in Tansania und stellten fest, dass bei Durchfall häufig Koinfektionen auftreten, die Pathogenität eines Krankheitserregers jedoch manchmal durch Koinfektion verstärkt und durch andere verringert wird, ohne dass sich eine Koinfektion auf die Krankheit auswirkt. die Schwere des Durchfalls [16]. Dies unterscheidet sich von der allgemein anerkannten Annahme, dass die Infektion umso schwerwiegender ist, je mehr Krankheitserreger vorhanden sind, was darauf hindeutet, dass es bei Koinfektionen einige noch ungeklärte Regulierungsmechanismen gibt. Der Darm beherbergt die größten Schleimhautflächen und fungiert als größtes Immunorgan des menschlichen Körpers. Der Darm ist einer komplexen Umgebung ausgesetzt, in der er kontinuierlich Reizen mehrerer fremder Antigene ausgesetzt ist [17,18]. Das angeborene oder unspezifische Immunsystem im Darm ist die erste Verteidigungslinie unseres Körpers und besteht aus Immunzellen und anderen Immuneffektoren. Angeborene Immunzellen umfassen eine vielfältige Gruppe von Zelltypen, darunter Darmepithelzellen (IECs) [19], mononukleäre Makrophagen, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen, Mastzellen, Granulozyten, M-Zellen usw. Bei den Immuneffektoren handelt es sich hauptsächlich um Substanzen, die von abgesondert werden Immunzellen wie Mucin, sekretorisches Immunglobulin A (sIgA) und Defensine [20]. IECs, mononukleäre Phagozyten und Darm-assoziiertes Lymphgewebe spielen eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Elementen des Darmmikrobioms und bei der Regulierung der Immunantwort [21]. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass autonome Nerven und Neurotransmitter sowie Neuropeptide das Darmimmunsystem und damit den Darmentzündungsprozess modulieren [22]. Das enterische Nervensystem (ENS) verfügt über eine umfassende Innervation zu anderen Organen des Körpers, einschließlich des Zentralnervensystems, indem es chemische Signale aus der Umgebung in neuronale Impulse umwandelt, um alle Körperaktivitäten zu steuern und zu integrieren. Es bildet ein komplexes Netzwerk enterischer Neuroimmunität, um das dynamische Ökosystem des Magen-Darm-Trakts zu erkennen und darauf zu reagieren [23]. Bei der Stimulation erkennt (oder erkennt) der Darm die Pathogen-assoziierten molekularen Mustermoleküle (PAMPs) und schädigungsassoziierten molekularen Mustermoleküle (DAMPs) über verschiedene Mechanismen [24] und reguliert so die nachgelagerte Gentranskription und Entzündungsreaktionen [25]. Jüngste Studien zu Virus-Bakterien-Wechselwirkungen haben gezeigt, dass eukaryontische Virus-Bakterien-Wechselwirkungen allgegenwärtig sein und schwerwiegende Auswirkungen auf die mikrobielle Pathogenese haben können, was weitere Untersuchungen rechtfertigt [10]. Wechselwirkungen zwischen koinfizierenden Krankheitserregern innerhalb eines Wirts können die Übertragung von Krankheitserregern verändern, und ihre Auswirkungen hängen im Allgemeinen von der relativen Reihenfolge der Ankunft der Krankheitserreger im Wirt ab (Intra-Wirts-Präferenzeffekt) [26]. Die klinische und grundlegende Untersuchung der bakteriellen und viralen Koinfektion im respiratorischen Epithel wurde wiederholt hervorgehoben. Es gibt weitere Berichte über klinische Fälle von Koinfektionen im Darmepithel, die Untersuchung der Interaktionsmechanismen befindet sich jedoch noch im Anfangsstadium [27]. In diesem Aufsatz haben wir die verschiedenen Szenarien einer bakteriellen und viralen Koinfektion im Darm und die Auswirkungen einer Koinfektion auf die Darmimmunität des Wirts erörtert und außerdem die derzeit bekannten molekularen Mechanismen zusammengefasst und wesentliche Probleme im Bereich der Koinfektion mit dem Darm dargestellt Krankheitserreger, die neue Ideen für die zukünftige Forschung liefern könnten.

Cistanche-Kraut-Verstopfung behandeln

2. Sind die wahren „Killer“ Bakterien oder Viren? Die Reihenfolge der Infektion ist wichtig

Die ersten Untersuchungen zur bakteriell-viralen Koinfektion begannen mit der „Spanischen Grippe“, bei der 95 % der Todesfälle auf eine Koinfektion mit Streptococcus pneumonia und Staphylococcus aureus zurückzuführen waren. Frühere Forscher gingen davon aus, dass es sich dabei um einen vergleichsweise unkomplizierten opportunistischen Ansatz handelte, bei dem natürlich ruhende Bakterien wie Staphylococcus aureus die durch primäre Virusinfektionen verringerte Immunität ausnutzten, um pathogen zu werden. Dies ist jedoch zu einfach; Während eine Koinfektion die Symptome häufig verstärkt und verlängert, kann sie sie in einigen Fällen lindern [28]. Obwohl dieser Zustand bei Koinfektionen mit Atemwegserregern auftritt, kommt er in einer ähnlichen Situation auch bei Koinfektionen im Darm vor.

2.1. Virusinfektion, gefolgt von einer Bedrohung durch Bakterien/Bakterien

Wenn Viren in die Darmzellen des Wirts eindringen, führt die Störung der Zellmembranen und die Unterdrückung der Immunfunktion zu einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle Infektionen im Darm. Wenn der Darm jedoch weniger anfällig für Infektionen durch pathogene Bakterien ist und sich in einem Abwehrzustand befindet, können bestimmte Viren das Immunsystem des Darms stimulieren. In diesem Abschnitt beschreiben wir die unterschiedlichen Auswirkungen sekundärer bakterieller Infektionen nach enteroviralen Infektionen.

2.1.1. Das Virus infiziert zuerst und fördert eine bakterielle Infektion

Zellveränderungen, die durch Viren hervorgerufen werden, die auf natürliche Weise im Darm leben, können die Fähigkeit anderer Krankheitserreger (z. B. Bakterien oder Viren) modulieren, sich an Epithelzellen anzuheften und in sie einzudringen, und beim Menschen schwerwiegendere Infektionen hervorrufen oder begünstigen. Die Art und Weise, wie Viren bakterielle Infektionen synergistisch beeinflussen, umfasst einzelne oder kombinierte Mechanismen, wie z. B. die Hochregulierung zellulärer Rezeptoren, die Störung der Epithelbarrieren und die Unterdrückung des Immunsystems [29,30]. Das transmissible Gastroenteritis-Virus (TGEV) ist ein Coronavirus, das durch Durchfall und hohe Morbidität gekennzeichnet ist. Eine anhaltende TGEV-Infektion induziert den intestinalen epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT), d Gesichtsbehandlungen (E. facials) und enterotoxigene E. coli (ETEC) K88 an Zellen [31]. Die pathogenen Bakterien binden zunächst über den Zipper-Mechanismus an den bakteriellen Rezeptor Fibronektin und binden anschließend an das Membranprotein Integrin 5, um in die Zelle einzudringen. Es dringt auch durch den vergrößerten Zellspalt in den Wirt ein. Die Umkehrung der EMT reguliert die Expression von Integrin 5 und Fibronektin herunter und hemmt die Adhäsion von ETEC K88 an IECs (Abbildung 1A) [7,31]. RVs sind doppelsträngige RNA-Viren, die zur Familie der Reoviridae gehören und den Dünndarm auf oralem Weg infizieren. In einem menschlichen Kolonadenokarzinom-Zellmodell macht eine RV-Infektion Caco-2-Zellen anfälliger für Yersinia pestis und Yersinia pseudotuberculosis im Dünndarm, indem sie frühe Bakterien-Zell-Interaktionen und die Internalisierung verstärkt. Die intrazelluläre Proliferation von Bakterien führt zu einer Schädigung intrazytoplasmatischer Organellen, was zu einer verringerten viralen Antigensynthese während einer Koinfektion führt [32]. Aeromonas ist eine Gruppe gramnegativer Kurzstäbchen aus der Familie der Vibrionaceae, die wichtige Krankheitserreger von Fischen sind und gelegentlich Durchfall und extraintestinale Infektionen bei Menschen und Tieren verursachen [33]. Eine Vorinfektion von Caco-2-Zellen mit RV kann sich auch auf die Adhäsionseigenschaften einiger Aeromonas-Arten an Wirtszellen auswirken, und dieser Effekt variiert mit der Dauer der Virusinfektion (Abbildung 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) ist ein grampositives Bakterium und ein wichtiger Schritt in seiner Pathogenese ist die Invasion dieses Mikroorganismus in IECs [35]. Die Koinfektion von RV oder Poliovirus (PV) und L. monocytogenes wurde in Caco-2-Zellen untersucht, wobei RV-infizierte Zellen eine verstärkte Internalisierung von L. monocytogenes zeigten und die Bakterienreplikation förderten, während eine PV-Infektion nur eine erhöhte Internalisierung von L. monocytogenes aufwies und die Bakterienreplikation förderte leichte störende Wirkung auf den Bakterieneintritt vor der Infektion, wodurch die Bakterienproliferation in gewissem Maße behindert wird (Abbildung 1A) [36].

Abbildung 1. Bakterielle und virale Koinfektion im Darm. (A) Viren fördern bakterielle Infektionen;

2.1.2. Das Virus infiziert zuerst und hemmt eine bakterielle Infektion

Bei Virusinfektionen reagiert das angeborene Immunsystem des Wirts sofort auf die Stimulation des Erregers; Es kann die pathogene Infektion begrenzen und anschließend geeignete Signale auslösen, um eine adaptive Immunantwort zu aktivieren und den infizierenden Mikroorganismus zu beseitigen. Wenn dagegen die immunsuppressive Klasse von Viren zuerst den Darm besiedelt, unterdrückt sie das Immunsystem des Wirts und führt zu einer leichteren Besiedlung der Bakterien [37]. Beispielsweise aktiviert das Enterovirus 71, das zunächst den Darm besiedeln und systemische Läsionen verursachen kann, das Immunsystem und unterdrückt in einem späteren Stadium Infektionen durch andere Krankheitserreger [37,38].

Barton et al. berichteten, dass Mäuse, die latent mit dem Maus-Gamma-Herpesvirus 68 oder dem Maus-Cytomegalievirus infiziert waren, hemmende Wirkungen auf L. monocytogenes hatten [39]. Die hemmende Wirkung hängt von der systemischen Aktivierung von Makrophagen und der Produktion von Zytokinen im zugrunde liegenden angeborenen Immunsystem ab, einschließlich der Produktion des Zytokins Interferon. Basierend auf diesen Ergebnissen kann die Hypothese aufgestellt werden, dass eine latente Infektion durch Viren den Wirt in einen Immunitätsmodus versetzt und ihn auf den Kampf gegen die Herausforderung durch Bakterien vorbereitet [39,40]. Astroviren können auch die Rolle der Mikrobiota nachahmen, die Immunschwelle festzulegen und das Epithel vor Darmpathogenen zu schützen, indem sie die IFN-Expression vom Typ III in IECs induzieren [41]. Eine Nov-Infektion kann eine schützende Rolle bei DSS-induzierten Darmverletzungen und murinen Citrobacter-induzierten Darminfektionen spielen, indem sie eine IFN-I (/)-Reaktion im Dickdarm der Maus auslöst und die Produktion von Interleukin 22 (IL-22) durch natürliche Lymphozyten fördert (Abbildung 1B) [42].

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

2.1.3. Das Virus infiziert zuerst und seine Replikation wird durch die später infizierenden Bakterien beeinflusst

Interessanterweise stimmen die Infektionsdeterminanten nicht mit der infizierten Reihenfolge der Mikroorganismen überein. In manchen Fällen ist es nicht nur Ersteres, das Letzteres bei einer Koinfektion beeinflusst, sondern Letzteres kann auch auf das Erste einwirken, das sich zuerst ansiedelt. Bereits 1996 haben F. Superti et al. fanden heraus, dass die Koinkubation mit L. monocytogenes bei 37 °C für 5 Stunden zu einer Steigerung der RV-Antigensynthese führt, die PV-Replikation in Caco-2-Zellen jedoch nicht beeinflusst [36]. In diesem Artikel wurde gezeigt, dass eine Infektion enterozytenähnlicher Zellen durch verschiedene Enteroviren die Anfälligkeit von Zellen für eine sekundäre bakterielle Invasion beeinflussen kann, der Mechanismus wurde jedoch nicht eingehend untersucht. Nov und Salmonellen sind wichtige Krankheitserreger, die die Sicherheit der menschlichen öffentlichen Gesundheit beeinträchtigen. Murines NoV (MNV) aktiviert Caspase-vermittelte apoptotische Wege, die Wirtszellen abtöten und produktive Infektionen hervorrufen [43]. Salmonellen sind ein invasiver Krankheitserreger, der Wirtszellen besiedelt, den Zelltod verhindert und das Zellüberleben verbessert, wodurch eine langfristige Infektion innerhalb der Wirtszellen entsteht [44]. Die Infektion von RAW 264.7-Zellen durch Maus-NoV verursacht Apoptose und eine erhöhte Replikation von Salmonella Heidelberg durch die Spaltung der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), Caspasen 3 und 9 [43,45]. Dennoch blockierte eine Infektion mit Salmonella Heidelberg den durch MNV verursachten apoptotischen Prozess, und dies könnte mit der Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs zusammenhängen, der durch den Typ-III-Sekretionssystem-Effektor SopB induziert wird (Abbildung 1C) [45].

2.2. Bakterielle Infektionen, gefolgt von Viren

An der Schnittstelle zwischen Wirt und Krankheitserreger spielen grenzüberschreitende Wechselwirkungen zwischen Bakterien und Viren eine entscheidende Rolle. Ähnlich wie bei 2.1 haben bakterielle Infektionen zwei Auswirkungen auf nachfolgende Virusinfektionen. Einerseits können Darmbakterien auch ein breites Spektrum von Enteroviren bei Infektionen unterstützen, z. B. verbessern viele Darmbakterien die Effizienz und Fitness der PV-Mischbarkeit, indem sie die virale DNA-Rekombination fördern [46]; Bestimmte Polysaccharide und Lipide auf der Oberfläche von Darmbakterien können die thermische Stabilität einiger Darmviren verbessern [10]. Andererseits können Darmbakterien Virusinfektionen hemmen, z. B. Salmonellen hemmen die Nov-Replikation in Mausmakrophagen [45]; das von E. fecalis sezernierte Bakteriozin CRL35 (ECRL) hemmt die Synthese viraler Glykoproteine, die für die Virusinfektion und -replikation notwendig sind [47]; Das Vorhandensein von Mikrobakteriozinen mit antiviraler Aktivität in Bakterienüberständen reduziert die Virustiter in vitro erheblich [48].

2.2.1. Bakterien infizieren zuerst und fördern eine Virusinfektion

Die Mikrobiota fördert die Replikation und Verbreitung von Enteroviren durch verschiedene Mechanismen. Wir wissen allgemein, dass Bakterien die angeborene Immunantwort unterdrücken können, um Viren vor der Clearance zu schützen [46,49]. Die direkte Bindung bakterieller Oberflächenpolysaccharide kann die Stabilität enterischer Virionen verbessern und die virale Bindung an Wirtsrezeptoren erhöhen [50].

Bestimmte Stämme verstärken die virale Koinfektion von Säugetierzellen. Eine durch Bakterien vermittelte virale Koinfektion ist mit der Adhäsion von Bakterien an Zellen verbunden [50]. RNA-Viren wie PV, Enteroviren und NoVs existieren als genetisch unterschiedliche Gruppen von Viren mit unterschiedlichen Anpassungen, und Mutationen in ihren RNAs während der Replikation können zu schädlichen Folgen führen [51]. Es wurde festgestellt, dass enterisches PV direkt an eine Vielzahl von Bakterien bindet, wodurch eine stärkere Virusinfektion von Wirtszellen gefördert und eine effizientere Virusrekombination vermittelt wird. Wichtig ist, dass Bakterienstämme, die mit Viren an der Verursachung von Koinfektionen beteiligt sind, dazu beitragen, die genetische Rekombination zwischen zwei verschiedenen Viren zu fördern, wodurch schädliche Mutationen beseitigt, die virale Fitness wiederhergestellt und Nachkommen erzeugt werden, die in der Lage sind, unter ansonsten einschränkenden Bedingungen zu wachsen (Abbildung 1D) [46] . Enteroviren können über bakterielle Oberflächenpolysaccharide an Bakterien binden. Es wird angenommen, dass auf dem Darmepithel exprimierte Gewebeblutgruppenantigene (HBGAs) Rezeptoren oder Co-Rezeptoren für menschliche NoVs (HuNoVs) sind [52]. HuNoVs interagieren mit HBGAs Glykan und binden an bestimmte Bakterien [53]. Die Bindung von Enteroviren an Bestandteile der Bakterienhülle erhöht auch deren thermische Stabilität (Abbildung 1D) [54]. Die direkte Bindung bakterieller Oberflächenpolysaccharide erhöht die Stabilität von Enteroviruspartikeln und erhöht die Bindung des Virus an Wirtsrezeptoren. Sharon K. Kuss et al. fanden heraus, dass die Lebensfähigkeit von PV nach Inkubation mit gramnegativen (E. coli) oder grampositiven (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) Bakterien signifikant erhöht war. Die Exposition gegenüber B. cereus führte zu einer erhöhten Adhäsion von PV an Hela-Zellen und einer erhöhten Infektiosität um mehr als 500 % [55]. Weitere Studien ergaben, dass bakterielle Komponenten – Lipopolysaccharid (LPS), Peptidoglycan (PG) und andere N-Acetylglucosamin enthaltende Polysaccharide – die Bindung von PV an seine Rezeptoren und die Virusausscheidung erhöhten (Abbildung 1D) [55]. Daraus folgt, dass die Bindung an bakterielle Bestandteile die Stabilität der Virushülle bei hohen Temperaturen erhöht und die Umweltanpassung von Enteroviren fördert [56].

Auswirkungen von CistanceTubulosa-Verstopfung behandeln

2.2.2. Bakterien hemmen Virusinfektionen

Während des Prozesses von NoV- und Salmonella-Koinfektionen wurde festgestellt, dass die Vorinfektion von RAW 264.7-Zellen mit Salmonella enterica die NoV-Replikation bei Mäusen reduzierte, indem sie die Virusbindung an Makrophagen zu Beginn des Viruslebenszyklus blockierte und die Produktion antiviraler Zytokine wie z IL-6, IFN- , TNF- später [11,45,57]. Zusätzlich zu lebenden Bakterien wurde gezeigt, dass bestimmte Bakterienbestandteile über Toll-like-Rezeptoren (TLRs) eine angeborene antivirale Immunität induzieren. Typ-1-Pilus-Adhäsin-FimH-induzierte angeborene antivirale Immunität ist mit der IFN-Produktion verbunden und erfordert die Beteiligung von MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 und Typ-I-IFN-Signalisierung (Abbildung 1C) [58]. Bakterielles Flagellin, ein Hauptbestandteil des bakteriellen Flagellums, kann die Genexpression der Wirtsabwehr in IECs wirksam aktivieren, die als wichtiger Immunaktivator im Darm gilt und als Adjuvans bei der Entwicklung mehrerer Impfstoffe verwendet wird [59,60]. Zhang et al. berichteten, dass die systemische Behandlung eines Mausmodells mit bakteriellem Flagellin eine RV-Infektion verhindern und heilen könnte. Dieser Schutz kann auf andere Enterovirus-Infektionen ausgeweitet werden, einschließlich des Eutherian-Virus [61]. Die Induktion einer antiviralen Infektion durch Flagellin hängt von der Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 5 (TLR-5) und des NOD-like-Rezeptors C4 (NLRC-4) auf der Oberfläche dendritischer Zellen und den Induktionen stromabwärts ab Zytokine IL-22 und IL-18 [62]. Die Kombination aus IL-18-induzierter Apoptose und IL-22-induzierter Proliferation führt zu einem schnelleren Umsatz von Zottenepithelzellen als die Virusinfektionsrate neuer Zellen (Abbildung 1C) [61].

2.3. Mechanismen des Synergismus oder Antagonismus zwischen enterischen Krankheitserregern

Es wird immer deutlicher, dass die Kommunikation zwischen Königreichen und Interaktionen zwischen Bakterien und Viren eine entscheidende Rolle an der Schnittstelle zwischen Wirt und Krankheitserreger spielen [50]. Im Allgemeinen lässt sich die Wirkung einer Koinfektion mit enterischen Krankheitserregern in zwei Hauptaspekte unterteilen: Erstens erhöht die direkte Interaktion zwischen Krankheitserregern, wie etwa die Bindung bakterieller Oberflächenpolysaccharide an virale Partikel, deren thermische Stabilität [54,56]. Zweitens wird der Wirtsdarm bei indirekter Wirkung von einer Krankheitserregerinfektion betroffen und gerät in einen „gestörten“ Zustand, der anfällig für eine Infektion durch andere Krankheitserreger ist, wie z. B. eine beschädigte Darmbarriere, Störungen der Darmflora und eine Hochregulierung der Zelloberflächenrezeptorexpression [63]. usw. (Abbildung 1E). Es gibt auch einen Antagonismus zwischen Krankheitserregern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Nahrungskonkurrenz zwischen verschiedenen Krankheitserregern [64]; Sekrete bestimmter Bakterien hemmen die Synthese essentieller viraler Proteine; der erste infizierte Krankheitserreger aktiviert eine angeborene Immunabwehr gegen spätere Krankheitserreger [39,40]; zeigt einen Immunabwehrzustand oder regt den Wirt dazu an, eine Substanz freizusetzen, die für ihn selbst nicht schädlich ist, aber dessen Infektion hemmt, wie z. B. Interferone, Bakteriozine, antimikrobielle Peptide mit antiviraler Aktivität usw. (Abbildung 1E) [29,57] .

3. Einfluss von Pathogeninteraktionen auf die intestinale Immunität des Wirts (eine meisterhafte Begegnung zwischen Pathogen und Darm)

Der Darm ist ein großes und geordnetes Ganzes; Bei einer Infektion kann dieses Gleichgewicht gestört werden. Der Zusammenhang zwischen Bakterien, Viren und der Darmimmunität ist komplex und multidirektional, und die Interaktion zwischen diesen dreien beinhaltet unterschiedliche Mechanismen [65]. Dieser Aufsatz klassifiziert diese Wechselwirkungen grob und beschreibt die Details in fünf Aspekten: Darmzellen und ihre abgesonderten Effektoren, Signalübertragung, Autoimmunität, Ernährungsimmunität und das Darmmikrobiom.

3.1. Darmimmunzellen und ihre abgesonderten Substanzen

Das Darmepithel besteht aus sechs funktionell definierten differenzierten Zellen: Enterozyten, enteroendokrinen Zellen, Paneth-Zellen, Büschelzellen, Becherzellen und Mikrofaltenzellen (M-Zellen) [25]. Diese Zellen spielen eine Rolle bei der Nährstoffaufnahme, der Hormonsekretion, der Sekretion antimikrobieller Peptide (AMP), der chemosensorischen Geschmacksreaktion, der Schleimproduktion bzw. der Antigenprobenahme (66). Obwohl Epithelzellen normalerweise nicht als Immunzellen gelten, reagieren sie stark auf Infektionen und spielen eine grundlegende Rolle beim Aufbau der Immunabwehr im Darm, indem sie sowohl autonome als auch unwillkürliche Mechanismen nutzen [67]. Die engen Zell-zu-Zell-Verbindungen bilden die Darmbarriere, um den Eintritt von Mikrobiota, Nährstoffen und anderen Substanzen aus dem Lumen in den Organismus zu kontrollieren [18,68]. Auf der Oberfläche von Enterozyten sind bestimmte Proteine ​​vorhanden, die als Rezeptoren für Krankheitserreger fungieren können [68,69]. Durch die Stimulierung des Erregers produzieren die Enterozyten antimikrobielle Substanzen, die beispielsweise eine lokale Infektion durch sezernierte Faktoren hemmen. Darüber hinaus produzieren Enterozyten Zytokine und Chemokine, die Immunantworten koordinieren und durch geweberesidente Immunzellen eine systemische Immunität induzieren [67]. Viren und intrazelluläre bakterielle Krankheitserreger (IBPs) dringen in Monozyten/Makrophagen (MOs/MPs) und dendritische Zellen, Epithelzellen, Fibroblasten und Endothelzellen des Darms ein. Allerdings bleiben diese letztendlich differenzierten Zellen während der Infektion in einem ruhenden Stoffwechselzustand und können die effiziente intrazelluläre Replikation von Viren und IBPs nicht bewältigen. Viren und IBPs können den Stoffwechsel der Wirtszelle auf pathogenspezifische Weise umprogrammieren, um die Versorgung mit Nährstoffen, Energie und Metaboliten zu erhöhen, die eine Replikation des Pathogens erfordern [70]. Kurz gesagt, die meisten Viren manipulieren den Stoffwechsel der Wirtszelle durch „provirale Stoffwechselveränderungen“, um die Biosyntheseanforderungen des Virus zu optimieren. Darüber hinaus haben Wirtszellen Stoffwechselstrategien entwickelt, um die Virusreplikation durch „antivirale Stoffwechselveränderungen“ zu hemmen [70,71]. Büschelzellen sind chemosensorische Zellen, die durch die Produktion von Zytokinen wie IL-25 mit der Darmimmunität verbunden sind [72]. CD300lf ist ein MNV-Rezeptor. Es wurde festgestellt, dass Clusterzellen eine seltene Art von IEC sind, die CD300lf exprimieren und die Zielzellen des intestinalen MNV der Maus sind. Es wurde festgestellt, dass Typ-2-Zytokine, die die Proliferation von Clusterzellen induzieren, eine MNV-Infektion in vivo fördern. Diese Zytokine können die Rolle der Kommensalflora bei der Förderung einer Virusinfektion ersetzen [73]. Epitheliale Mikrofaltenzellen (M) befinden sich im Follikel-assoziierten Epithel und können durch zytosolisches Trinken in der Flüssigkeitsphase und rezeptorvermittelte Endozytose verschiedene Substanzen, wie lösliche Antigene und Mikroorganismen, aufnehmen [74]. Die M-Zell-abhängige Antigenaufnahme wird zumindest teilweise durch spezifische Rezeptoren wie 1-Integrine, zelluläre Prionproteine ​​und Glykoprotein-2 (GP2) vermittelt. GP2-abhängige bakterielle Aufnahme initiiert die Antigen-spezifische Sekretion von M-Zellen und kann die intestinale Immunhomöostase aufrechterhalten, indem sie die zelluläre Immunität vermittelt [75]. Der M-Zell-abhängige Antigentransport fördert eine zelluläre Immunantwort gegen die Kommensalflora des Darms, um die durch pathogene bakterielle Infektionen verursachte Kolitis bei Mäusen zu lindern (76). Allerdings nutzen verschiedene Darmpathogene wie Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, das Eutherian-Virus und das juckende Prionprotein M-Zellen als Portal für die anfängliche Invasion [74]. Dementsprechend spielt die M-Zell-abhängige Antigenaufnahme sowohl eine vorteilhafte als auch eine schädliche Rolle im Milieu der Schleimhautinfektion und der Wirtsabwehr (Abbildung 2).

Abbildung 2. Konkurrenzszenario der bakteriellen und viralen Koinfektion und ihre Auswirkung auf die Immunität des Wirts

Paneth-Zellen sind spezialisierte IECs, die die bakterielle Invasion durch die Sekretion antimikrobieller Proteine, einschließlich Lysozym, begrenzen [77,78]. Pathogene Mikroorganismen können den Golgi-Apparat stören, Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) auslösen, die Proteinsekretion beeinträchtigen und die antimikrobielle Proteinabgabe hemmen, wodurch die antimikrobielle Abwehr im Darm gehemmt wird. Während einer bakteriellen Infektion kann Lysozym über die sekretorische Autophagie (einen alternativen sekretorischen Weg auf der Grundlage der Autophagie) ausgeschieden werden, wodurch der traditionelle sekretorische Weg umgangen wird. Bakterieninduzierter Stress im endoplasmatischen Retikulum löst sekretorische Autophagie in Paneth-Zellen aus und erfordert exogene Signale von nativen Immunzellen [77]. AMPs sind eine große Klasse kleiner, meist positiv geladener Polypeptide, die gegen die Zellmembranen von Bakterien, Pilzen und anderen Mikroorganismen wirken [67]. Paneth-Zellen von Säugetieren sind die wichtigsten AMP-Produzenten im Darm. Eine Salmonelleninfektion verursacht eine erhöhte Häufigkeit von Paneth-Zellen und IECs und aktiviert das antimikrobielle Programm umfassend [79]. Paneth-Zellen können indirekt die Darmmikrobiota oder den Ausgang einer Virusinfektion beeinflussen, indem sie Bakterienpopulationen regulieren. Paneth-Zellen spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Abwehr des Wirts, indem sie Mikroben über TLRs erkennen [78]. Somit spielen Paneth-Zellen eine wesentliche Rolle bei der Bildung des Mikrobioms und der Wirtsabwehr. Natürliche Lymphozyten vom Typ III (ILC3) kommen in lymphatischen Organen und im Darm vor und sind für die Resistenz gegen bakterielle Darminfektionen erforderlich. Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 183 (GPR183) ist ein chemotaktischer Rezeptor, der auf ILC3 in Mäusen und Menschen exprimiert wird. In vivo führt ein GPR183-Mangel zu einer unorganisierten Verteilung von ILC3 in mesenterialen Lymphknoten und verringert die Ansammlung von ILC3 im Darm, sodass Mäuse mit GPR183--Mangel anfälliger für Infektionen durch pathogene Darmbakterien sind [80]. Darüber hinaus exprimiert ILC3 den vasoaktiven Darmpeptid (VIP)-Rezeptor 2 (VPAC2), und es wurde festgestellt, dass das VIP die Resistenz gegen murinen Citrobacter-Infektionen erhöht, indem es die CCR9-Expression von ILC3 und die Darmrekrutierung fördert [81]. Salmonella Typhimurium (STM) ist ein Darmpathogen, das Entzündungen auslöst. Anschließend programmiert die Entzündung die Stoffwechsel- und Immunumgebung des Darms neu und fördert so die STm-Expansion [82]. Die Darmschleimhaut sezerniert eine Reihe antimikrobieller Peptide in das Darmlumen, darunter das antimikrobielle Lektin RegIII [83] und das neuartige bakterizide Protein SPRR2A (kleines prolinreiches Protein 2A) [84]. RegIII verstärkt Schleimhautentzündungen, indem es die Spiegel von TNF- und IL-6-Zytokinen, Kc- und Mpi2-Chemokinen sowie Lipocalin-2 in Mäusen erhöht. Die akute Phase der STm-Infektion fördert die anhaltende Darmbesiedlung von STm [83]. RegIII veränderte auch die Zusammensetzung der Kommensalflora während der Infektion tiefgreifend und verringerte den Anteil anaphylaktischer Bazillen. Dadurch wird die anhaltende Besiedelung pathogener Bakterien sowie die Dauer der Enteropathie bei Infektionen verlängert, während die Ergänzung mit spezifischen Mimetika oder Vitamin B6 die Beseitigung von Darmpathogenen beschleunigt und die Enteropathie lindert [83]. Das neuartige bakterizide Protein SPRR2A (kleines prolinreiches Protein 2A) unterscheidet sich in seiner Phylogenie und seinem Wirkungsmechanismus vom bekannten Flora-induzierten AMP, wird durch antiparasitäre Typ-2-Immunität induziert und hemmt selektiv grampositive kommensale und pathogene Bakterien. Schutz der Darmbarriere vor bakterieller Invasion bei Darmwurminfektionen [84]. Interferone werden von Lymphozyten produziert. IFNs vom Typ I (IFN- / ) und Typ III (IFN-λ1-4) üben synergistische antivirale Wirkungen auf Zellen aus, indem sie die Transkription von Hunderten von antiviralen IFN-stimulierten Genen (ISGs) induzieren und die virale Clearance fördern [85]. Es gibt erhebliche Belege dafür, dass hohe Expressionsniveaus von Typ-I-IFN die antimikrobielle Immunantwort beeinträchtigen können, und bei viral-bakteriellen Koinfektionen wird angenommen, dass Typ-I-IFN eine wichtige Rolle bei der Förderung sekundärer bakterieller Infektionen spielt. Es sind verschiedene Mechanismen bekannt, die mit Typ-I-IFN verbunden sind, einschließlich der Hemmung von Th17- und Neutrophilenreaktionen; verminderte Produktion, Rekrutierung und Überleben von Neutrophilen; Hemmung neutrophiler chemotaktischer Mittel; und reduzierte IL-17-Produktion durch T-Zellen [86]. IFNs vom Typ III (IFN-λ) stehen im Zentrum des Infektionssturms [85]. IFNs vom Typ III schützen erwachsene und säugende Mäuse vor Enterovirus-Infektionen und dem durch Enteroviren verursachten Tod [87]. Maus-RV induziert die IFN-l-Expression und die IL-1-Produktion in IEC, während von IEC abgeleitetes IL-1 die IL-22-Expression in der intestinalen ILC3-Population aus der Lamina propria aktiviert. IL-22 aktiviert synergistisch STAT1 mit IFN-1, um enterische RV-Infektionen zu reduzieren. Die kombinierte Behandlung mit IL-22 und IL-18 schützte Mäuse vor RV-Infektionen und pathologischen Verletzungen [67]. Eine Nov-Infektion kann eine schützende Rolle bei DSS-induzierten Darmverletzungen und murinen Citrobacter-induzierten Darminfektionen spielen, indem sie eine IFN-I-Reaktion im Dickdarm der Maus auslöst, um die IL-22-Produktion durch natürliche Lymphozyten zu fördern (Abbildung 2) [42] . IFN- und IFN- verhinderten eine systemische Infektion durch NoV bei Mäusen, aber nur IFN-λ kontrollierte die persistierende Darminfektion, was darauf hindeutet, dass IFN-λ spezifisch die intestinale NoV hemmt [88]. Somit spielt IFN-λ eine wichtige Rolle beim Schutz der Darmschleimhaut vor Virusinfektionen [57]. Darüber hinaus spielt IFN-λ eine Rolle bei einer Vielzahl intrazellulärer und extrazellulärer bakterieller Infektionskrankheiten, darunter L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella und Mycobacterium tuberculosis [89]. Beispielsweise führte eine Infektion der Mausplazenta durch Listeria monocytogenes zu einer Hochregulierung der IFN-λ2/λ3-mRNA-Expressionsniveaus in der Plazenta, was darauf hindeutet, dass IFN-III zum epithelialen Schutz vor bakteriellen Infektionen beiträgt (Abbildung 2) [90]. Der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gehört zu einer Familie von Kernrezeptoren, die im Dünndarm und Dickdarm stark exprimiert werden und eine entscheidende Rolle bei der lokalen und systemischen Immunität, der Wirtsabwehr und den Wirt-Mikroben-Interaktionen spielen [91]. Die VD-VDR-Signalübertragung erhält die Darmbarrierefunktion durch verschiedene Mechanismen aufrecht, wie z. B. die Hochregulierung der Tight-Junction-Proteinexpression, die Hemmung der IEC-Apoptose, die Förderung der Autophagie bei IEC und die Verbesserung der Schleimhautreparatur [91]. VDR hat regulatorische Wirkungen sowohl auf bakterielle als auch virale Darminfektionen. Rong Lu et al. fanden heraus, dass Lysozym in Paneth-Zellen von Paneth-Zell-spezifischen VDR-Knockout-Mäusen (VDR∆PC) signifikant reduziert war, mit einer verringerten Hemmung des pathogenen Bakterienwachstums und einer verringerten autophagischen Reaktion; VDR∆PC-Mäuse zeigten nach einer Salmonelleninfektion eine verstärkte Entzündung, und die Beeinträchtigung ihrer autophagischen Reaktion führt zu einer geschwächten Abwehr gegen die Invasion pathogener Bakterien und fördert Darmentzündungen bei Mäusen [92]. Durch die Konstruktion von Knockout-Mäusen mit spezifischer VDR-Deletion in IEC (VDR∆IEC), Paneth-Zellen (VDR∆PC) und myeloischen Zellen (VDR∆Lyz) konnten Jilei Zhang et al. analysierten die bakterielle und virale Zusammensetzung und die Metaboliten jeder Gruppe von Mäusen und stellten fest, dass die gewebespezifische Deletion von VDR die Viruspopulation veränderte und den Virusrezeptor funktionell veränderte, was zu ökologischer Dysregulation, Stoffwechselstörung und Infektionsrisiko führte. Die Expression von TLR3/7, NOD1/2 und NLR6 war in Knockout-Mäusen hochreguliert, und der C-Typ-Lektinrezeptor 4L (CLR4L) war signifikant hochreguliert (Abbildung 2) [93]. Insgesamt deuten die signifikanten Veränderungen der Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) von Mäusen mit bedingtem VDR-Knockout auf einen Einfluss von VDR auf die Darmhomöostase und die PRRS-Expression hin. Ein Mangel an VDR in Paneth-Zellen kann zu einer viralen Dysregulation führen, die wiederum zu einer Beeinträchtigung der Funktion der Epithelbarriere führen kann. Die VDR-Aktivierung spielt eine regulatorische Rolle bei Enterovirus-Wirt-Interaktionen (91–93). Dies legt nahe, dass VDR ein potenzielles Ziel für die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Bakterien, Viren und Wirten sein könnte.

3.2. Immun- und Entzündungssignalwege

Das angeborene Immunsystem koordiniert eine Vielzahl keimbahnkodierter PRRs, um PAMPs und DAMPs zu erkennen [24,94]. PRRs bestehen hauptsächlich aus TLRs, C-Typ-Lektinrezeptoren, zytoplasmatischen DNA-Sensoren (d. h. zyklischen GMP-AMP-Synthasen) und mehreren anderen zytoplasmatischen Rezeptoren, wie z. B. RIG-I-ähnlichen Rezeptoren oder Nod-ähnlichen Rezeptoren [24,95] . Typische entzündliche Vesikel sind zytoplasmatische Multiproteinkomplexe, die an der intrinsischen Immunität beteiligt sind und für die Abwehr und Reparatur des Wirts von entscheidender Bedeutung sind [96]. Sie bestehen hauptsächlich aus Nukleotidbindungsdomänen und Leucin-Rich-Repeats (NLR)-Proteinen wie NLRP1, NLRP3, NAIP und NLRP6 [62,97]. Bei der Aktivierung rekrutieren diese Sensorproteine ​​Prä-Caspase-1 direkt oder indirekt über die Adapter ASC oder NLRC4, was zur Caspase-1-Dimerisierung und -Aktivierung führt. Anschließend führt die Caspase-vermittelte Verarbeitung von Pro-Interleukin (IL)-1, Pro-IL-18 und dem porenbildenden Protein Gasdermin D (GSDMD) ebenfalls zur Reifung und Freisetzung dieser Zytokine als Zellverbrennung (Abbildung 2) [97]. Es gab viele Studien zur Störung der Signalwege des Wirts durch Krankheitserreger bei respiratorischen Koinfektionen, wie z. B. die Aktivierung der TLR2-MYD88-NLRP3-Signalachse, die einen Anstieg von IL-1 während der Co-Infektion vermittelt -Infektion mit dem Influenza-A-Virus und Streptococcus pneumoniae [98], und ein ähnlicher Mechanismus existiert im Darm. Während einer intestinalen pathogenen bakteriellen Infektion werden angeborene Immunzellen in Mäusen aktiviert und produzieren IL-23 und IL-22, um die Produktion antimikrobieller Peptide und die bakterielle Clearance zu fördern. Die IL-36R-Signalübertragung fördert die durch IL-23/IL-22/antimikrobielles Peptid und IL-6/IL-22/antimikrobielles Peptid vermittelte Hemmung einer intestinalen pathogenen bakteriellen Infektion durch die Integration angeborener und adaptiver Immunantworten (Abbildung 2) [99]. TLR3 ist in IECs vorhanden, erkennt Virusinfektionen und induziert die NF-κB-Signalübertragung und die IL-15-Produktion [67]. Genomische RV-dsRNA und ihr synthetisches Analogon Polyinosin-Polycytidylsäure (Poly(I:C)) verursachen schwere Schleimhautschäden im Dünndarm. Bei der Bindung an TLR3 löst dsRNA die Sekretion von IL-15 durch IECs aus, was die mukosale Homöostase stört, indem es auf CD8 +-IELs einwirkt [100]. Die TLR3-Expression im Darmepithel korreliert mit der RV-Anfälligkeit. Bei Mäusen mit TLR3- oder Trif-Mangel war die Virusausscheidung im Vergleich zu Kontrollen in RV-Infektionsexperimenten signifikant erhöht und die Expression proinflammatorischer und antiviraler Gene war verringert (Abbildung 2) [101]. Die TLR3-Signalübertragung übt eine doppelte Wirkung auf Darminfektionen aus und trägt nicht nur zur Abwehr des Wirts, sondern auch zur viralen Pathogenese bei. TLR4 wird auf der Oberfläche verschiedener phagozytischer Zellen exprimiert, darunter Makrophagen, periphere Blutmonozyten, Neutrophile und DCs [24]. Entweder „Haar“-FimH vom Typ I [58] oder von gramnegativen Bakterien produziertes LPS können TLR4 stimulieren und vermitteln nachgeschaltete NF-κB- und MAPK-Signalwege (Abbildung 2) [102]. TLR5 erkennt extrazelluläres Flagellin und nutzt MyD88, um die MAPK-Signalübertragung und die NF-κB-Aktivierung zu initiieren, um die Zytokinsekretion zu stimulieren und eine Entzündungsreaktion auszulösen, um Krankheitserreger zu eliminieren [103]. Das Flagellin von F4 ETEC induziert die TLR5-vermittelte IL-17C-Expression in IECs und erhöht die Expression von antimikrobiellen Peptiden und Tight-Junction-Proteinen auf autokrine/parakrine Weise, was die Abwehr der Schleimhaut des Wirts gegen bakterielle Infektionen fördert [24,104 ]. Darüber hinaus aktiviert Flagellin die IL-22- und IL-18-Aktivierung durch TLR5/NLRC4 (Abbildung 2) [62] und treibt die IL-18-induzierte Apoptose einer Virusinfektion sowie die IL{{84} }induzierte die Proliferation [61] und hemmte dadurch die Virusinfektion. Es wurde festgestellt, dass epitheliale NAIP/NLRC4-Entzündungsvesikel den heterogenen Zelltod (einschließlich Caspase-1--vermittelter Scorch-Tod und Caspase-8/-3-vermittelte Apoptose) von IEC vorantreiben, um die Gewebebelastung von STm zu reduzieren , um die Austreibung von Darmepithelzellen zu fördern, kann die STm-Belastung reduzieren, indem es den Tod oder die Apoptose von Darmepithelzellen vorantreibt und die Austreibung von Darmepithelzellen fördert, wodurch die TNF-induzierte Störung der Darmepithelbarriere gelindert wird (Abbildung 2). Ein NAIP/NLRC4-Mangel führt bei Mäusen zu erhöhten TNF-Spiegeln, einer Störung der Darmepithelbarriere und einer beeinträchtigten Geweberegeneration [105]. NLRP6-Entzündungsvesikel sind an der Regulierung der Schleimsekretion, der Produktion antimikrobieller Peptide sowie der NF-κB-, MAPK- und IFN-Signalwege beteiligt und spielen eine wichtige Rolle bei der Wirtsabwehr [106]. NLRP6 übernimmt Rollen in verschiedenen Zellen. In IECs erkennt NLRP6 mikrobiell assoziierte Metaboliten, bildet ASC-abhängige Entzündungsvesikel und fördert die stromabwärts gelegene IL-Freisetzung und Sekretion antimikrobieller Peptide (Abbildung 2) [96]. Im Darm reguliert NLRP6 die IL-18-Produktion, die Zellenfunktion und die Homöostase der Flora und arbeitet mit NLRP9 bei der Abwehr von Viren zusammen [106]. In Cup-Oozyten wurde gezeigt, dass NLRP6 die Schleimsekretion in einer entzündlichen Vesikel- und Autophagie-abhängigen Weise reguliert, um das Eindringen von Darmbakterien zu verhindern [106,107]. Ebenso wurde festgestellt, dass NLRP6 eine Enterovirus-Infektion verhindert, wobei die Viruslast bei Knockout-Mäusen, die systemisch mit dem zerebralen Myokarditis-Virus oder MNV infiziert waren, bei Nlrp6-Knockout- und Kontrollmäusen zunahm. Es wurde gezeigt, dass NLRP6 eine Enterovirus-Infektion über den Interferonweg hemmt, indem es über das RNA-entschlüsselnde Enzym DHX15 an virale RNA bindet [108]. Liganden wie doppelsträngige RNA (dsRNA), die von vielen Viren produziert wird, können mit NLRP6 interagieren, um eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS) zu induzieren. Mutationen in einer positiv geladenen Region von NLRP6 sind für LLPs essentiell, da sie die dsRNA-induzierte NLRP6-Spotbildung, die GSDMD-Spaltung und den Zelltod hemmen und die antimikrobielle Abwehr bei Mäusen beeinträchtigen [107]. Säugetier-IECs können das Virus über MDA-5 und NLRP6 erkennen, um die Typ-III-IFN-Signalisierung zu aktivieren, oder über TLR3, um die NF-κB-Signalisierung zu aktivieren [67]. RVs infizieren spezifisch kleine IECs des Wirts und haben Strategien entwickelt, um die IFN- und NF-κB-Signalwege zu antagonisieren [109]. NLRP9 wird speziell in IECs exprimiert und schränkt RV-Infektionen ein [110]. NLRP9b erkennt kurze doppelsträngige RNA-Fragmente über das RNA-Entkappungsenzym Dhx9 und interagiert mit den Spleißproteinen ASC und Caspase-1, um entzündliche Vesikelkomplexe zu bilden, die IL-18 und Gastrin D-induzierte Apoptose fördern [109] .

Cistanche-Deserticola-Suppe

3.3. Darmautoimmunität: Wie das neuronale Netzwerk des Darms an pathogenen Infektionen beteiligt ist

Das ENS steuert eine Vielzahl physiologischer Darmfunktionen wie die Darmmotilität, die durch eine infektionsbedingte Neuropathie oder den Tod neuronaler Zellen gestört werden kann [22,23]. Enterisch assoziierte Neuronen sind eng mit Immunzellen verbunden und überwachen und regulieren kontinuierlich die homöostatischen Funktionen des Darms, einschließlich Motilität und Nährstoffwahrnehmung [111]. Bakterielle Darminfektionen können zu anhaltenden entzündlichen Veränderungen im Darm führen, begleitet von einer Abnahme der Anzahl myenterischer Neuronen, die durch NLRP6- und Caspase-11-vermittelte Apoptose verursacht wird. Im Gegensatz dazu können intestinale myenterische Makrophagen schnell auf Darminfektionen reagieren, um den infektionsbedingten enterischen neuronalen Tod über den 2-adrenergen Arginase-1-Polyamin-Achsen-Signalweg zu begrenzen [111]. Eine Infektion durch verschiedene Krankheitserreger des Darmtrakts, einschließlich Bakterien und Parasiten, induziert einen schützenden Phänotyp in Makrophagen der intestinalen Myenterialschicht und spielt somit eine Rolle beim Schutz enterischer neuronaler Zellen und der physiologischen Funktionen des Darms bei nachfolgenden Infektionen [112]. Die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und die Reparatur von Verletzungen im Darm erfordern die gemeinsame Wirkung mehrerer Zelltypen, darunter Epithelzellen, Immunzellen, Stromazellen und Gliazellen [23]. Gliazellen und Perizyten im Darm stehen in engem Kontakt mit vaskulären Endothelzellen und bilden gemeinsam die Darm-Gefäß-Barriere (GVB) [113]. Spadoni et al. ergab, dass GVB den Eintritt von Antigenen und Bakterien in den Blutkreislauf koordiniert; Darmgliazellen können Signale von enterischen Neuronen und IEC senden und empfangen, um das GVB aufrechtzuerhalten, das über ein diffusionsfähiges Molekül verfügt, das achtmal größer ist als die Blut-Hirn-Schranke. Eine Salmonella-Infektion mit murinem Typhus verstärkt den -Catenin-Signalweg in intestinalen Epidermiszellen, hemmt jedoch den -Catenin-Signalweg in vaskulären Endothelzellen, was zur Bakterienpassage durch das GVB führt (Abbildung 2) [114]. Das ENS ist das größte neuronale Organ außerhalb des Gehirns und kann als Reaktion und Anpassung an lokale Herausforderungen weitgehend autonom funktionieren [115]. Das Innervationssystem im Magen-Darm-Gewebe ist wichtig für die Aufrechterhaltung einer normalen Magen-Darm-Funktion [23]. Der Magen-Darm-Trakt wird von fremden Neuronen aus dem Spinalganglion und dem Vagusganglion innerviert und auch durch eingebaute Neuronen in der Muscularis und der Submukosa kontrolliert [22]. Darunter sind Rezeptoren für Darmverletzungen (Nozizeptor-Neuronen) die Hauptrezeptoren im Magen-Darm-Trakt, wenn diese Störungen von viszeralen Schmerzen und Durchfall auftreten und entzündliche und schmerzschützende Nervenreflexe auslösen [116,117]. Verletzungsrezeptoren können mit Darmmikroben und Darmzellen interagieren und sind an der Regulierung der Abwehr der Darmschleimhaut beteiligt. Es wurde festgestellt, dass Rezeptoren für Verletzungen des Spinalganglions der Kolonisierung, Invasion und Darmausbreitung von STm widerstehen. Der Verletzungsrezeptor reguliert die Anzahl der Follikel-assoziierten Epithelien (FAE)-M-Zellen des Ileum-Peyer-Patches (PP) und der segmentierten filamentösen Bakterien (SFB), indem er Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) freisetzt, wodurch die STm-Invasion begrenzt wird [116]. SFB ist ein Darmmikroorganismus, der die Ileumzotten und PP-FAE besiedelt, und SFB induziert Histonmodifikationen in IECs an Retinsäurerezeptor-reichen Motivstellen, um RA-assoziierte Abwehrkräfte gegen pathogene bakterielle Infektionen im Organismus zu fördern [118]. CGRP ist ein Neuropeptid, das die Reaktionen neutrophiler und dendritischer Zellen im Organismus reguliert [119], die M-Zell- und SFB-Spiegel im Darm reguliert, um eine Salmonelleninfektion zu verhindern, und eine wichtige regulatorische Rolle bei der ILC2-Homöostase und -Reaktion spielt (Abbildung 2) [120]. ]. Diese Ergebnisse zeigen, dass schädliche Rezeptorneuronen eine wichtige Rolle bei der Wahrnehmung und Abwehr von Darmpathogenen spielen.

Die Immunität der Darmschleimhaut spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Kommensalflora und der Resistenz gegen bakterielle Darminfektionen [23]. Früher ging man davon aus, dass diese Rolle hauptsächlich durch das intestinale Immunsystem und das Darmepithel vermittelt wird, neuere Studien haben jedoch darauf hingewiesen, dass auch das ENS eine wichtige Rolle spielen könnte [22]. IL-18 hat sich als wichtiges pleiotropes Zytokin für die Homöostase und Wirtsabwehr im Darm herausgestellt. In Immunzellen ist IL-18 ein entzündungsförderndes Zytokin, das zur Bekämpfung invasiver bakterieller Infektionen wie STm benötigt wird. Allerdings hat IL-18 aus Epithel- und Immunzellen keine schützende Wirkung gegen intestinale STm-Infektionen [121]. Der Darmnerv produziert direkt das Zytokin IL-18, das wiederum die Expression von AMP in schalenförmigen Zellen erhöht, um die Darmbarriere gegen das Eindringen von Bakterien zu stärken [122]. Im Gegensatz zu Immunzellen und epithelialen Quellen weisen Neuronen, die IL-18 nicht-redundant exprimieren, schalenförmige Zellen an, die AMP-Produktion zu programmieren, die sterile intramukosale Barriere während der Homöostase zu stärken und dabei zu helfen, Darmpathogene während einer Infektion abzutöten (Abbildung 2). Das ENS ist ein wichtiger Zweig der angeborenen Immunantwort, nicht nur für die Koordination der Homöostase der Schleimhautbarriere, sondern auch gegen invasive bakterielle Infektionen [22].

3.4. Ernährungsimmunität: Der Kampf um Mikronährstoffe an der Schnittstelle zwischen Wirt und Krankheitserreger

Metallionen gehören zu den essentiellen Nährstoffen in Krankheitserregern und Wirten. Um die Infektion mit Krankheitserregern zu begrenzen, hat das angeborene Immunsystem des Wirts eine Reihe von Mechanismen entwickelt, um die Verwendung seiner Metallionen durch pathogene Bakterien einzuschränken, ein Prozess, der als „Ernährungsimmunität“ bekannt ist [123]. Folglich haben pathogene Bakterien auch Mechanismen entwickelt, um der Ernährungsimmunität des Wirts wirksam entgegenzuwirken, indem sie üblicherweise verschiedene Transportsysteme nutzen, um Metallionen in Bakterienzellen zu transportieren, um den Anforderungen des Bakterienwachstums gerecht zu werden [124]. Die Fähigkeit pathogener Bakterien, mit Kommensalbakterien um Nährstoffe zu konkurrieren, ist entscheidend für ihr Überleben im Darm [125]. Früher konzentrierte man sich darauf, wie Metalllimitierung das Bakterienwachstum hemmt, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Wirte die Toxizität von Metallen auch nutzen, um intrazelluläre Bakterien direkt zu vergiften [126]. Neben Bakterien spielen viele Spurenelemente eine Schlüsselrolle bei Virusinfektionen. Beispielsweise hemmt Zink die enzymatischen Spaltungsprozesse viraler Proteasen und Polymerasen sowie die Anheftung, Infektion und Enthauptung von Viren und spielt gleichzeitig eine regulatorische Rolle bei der T-Zell-vermittelten antiviralen Immunität [127]. Die Ernährungsimmunität ist ein wichtiger Prozess, der bei einer Virus-Bakterien-Koinfektion gestört wird. Eine Infektion mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV) fördert das Biofilmwachstum von Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) durch Fehlregulation der trophischen Immunität und ermöglicht darüber hinaus die apikale Freisetzung von Transferrin, wodurch die Bioverfügbarkeit von Eisen für das Biofilmwachstum von P. aeruginosa in vivo und in vitro erhöht wird (128). Virusinfektionen der Atemwege stören die Eisenhomöostase des Wirts und begünstigen schädliche sekundäre bakterielle Infektionen. Dies trägt zu unserem Verständnis der Mechanismen der Virus-Bakterien-Koinfektion bei. Extrazelluläre Vesikel sind auch am grenzüberschreitenden trophischen Transfer während einer bakteriell-viralen Koinfektion beteiligt [129]. Die Besetzung ökologischer Nischen bei Infektionen durch Konkurrenz um Metallionen ist eine häufige Modalität bei Koinfektionen, aber Studien zur Ernährungsimmunität von Darmpathogenen stecken noch in den Kinderschuhen. Wir können daraus immer noch Informationen gewinnen, um mehr Einblick in die Wechselwirkungen verschiedener Pathogene zu gewinnen Koinfektion. Eisen ist an der DNA-Replikation und Zellproliferation beteiligt und tötet Viren ab, indem es Lactoferrin und Transferrin bindet und mit Neutrophilen interagiert. Ein zu hoher Eisenspiegel kann die Virusaktivität und die Mutationsrate von Viren erhöhen [126]. Neben der Regulierung des Eisenspiegels in einzelnen Zellen zur Kontrolle der durch Eisen erzeugten Zytotoxizität ist die Regulierung der Eisenverteilung auch ein angeborener Immunmechanismus, der das Eindringen von Krankheitserregern in Organismen abwehrt. Der Effektor von STm, das von pSLT kodierte SpvB, reguliert die Hepcidin-Ferroportin-Achse über den IL-6/JAK/STAT3-Weg, was zu einer Abnahme der zellulären Eisentransporter, die Ferritin transportieren, führt und die Dysregulation des systemischen Eisenstoffwechsels verschlimmert (Abbildung 2). ). Gleichzeitig fördert SpvB die Produktion entzündungsfördernder Moleküle, die mit der Infiltration entzündlicher Zellen verbunden sind, indem es den TREM-1-Signalweg stark hochreguliert [130,131]. Ein ähnlicher Mechanismus liegt bei Enterovirus-Infektionen vor. Eine Coxsackievirus B3 (CVB3)-Infektion von Balb/c-Mäusen induziert eine unterschiedliche Hochregulierung der Genexpression von Metallothionein (MT1), zweiwertigem Metalltransporter 1 (DMT1) und Hepcidin im Darm und in der Leber, was zu einem Anstieg des Kupfer/Zink-Spiegels (Cu) führt /Zn)-Verhältnis im Serum [132]. Die Reduzierung des freien Eisenspiegels durch Zugabe von exogenem Lipocalin 2, einem eisenchelatbildenden Protein des Wirts, verringert die Bakterienlast während einer Virus-Bakterien-Koinfektion [129]. An der Schnittstelle zwischen Wirt und Krankheitserreger übt Calmodulin eine antimikrobielle Wirkung aus, indem es um pathogenes Zink und Mangan konkurriert oder es chelatisiert, Krankheitserreger inaktiviert und ihre Abwehrkräfte gegen die Immunantwort des Wirts schwächt [133]. In einigen Fällen haben Krankheitserreger die Fähigkeit entwickelt, mit dem Calmodulin-vermittelten Metallmangel im Darm zu konkurrieren. STm überwindet die Calprotectin-vermittelte Zink-Chelatbildung durch die Expression eines hochaffinen Zinktransporterproteins (ZnuACB), wodurch STm sich trotz Darmentzündung normal vermehren und kommensale Bakterien verdrängen kann [134]. Die meisten Bakterien wie E. coli, Salmonellen und Brucellen nehmen Zink auf und wirken einem Zinkmangel über das ZnuACB-Aufnahmesystem entgegen [135]. Mittlerweile nutzt STm dieselbe Strategie, um die Isolierung von Mangan durch Calmodulin zu umgehen. Die Fähigkeit des Erregers, Mangan aufzunehmen, fördert wiederum die Funktion von SodA und KatN, Enzymen, die Metalle als Cofaktoren zur Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies nutzen. Diese manganabhängige SodA-Aktivität ermöglicht es Bakterien, Calprotectin und die durch reaktive Sauerstoffspezies vermittelte Abtötung von Neutrophilen zu umgehen (Abbildung 2). Somit ermöglicht die Manganaufnahme STm, die antimikrobielle Abwehr des Wirts zu überwinden und sein kompetitives Wachstum im Darm zu unterstützen [133]. Zusätzlich zur passiven Resistenz gegen die Ernährungsimmunität des Wirts spielt das Virus durch die Modulation bestimmter Ionen auch eine aktive Rolle bei der Förderung von Infektionen. In Zelllinien und menschlichen darmähnlichen Organen infiziert RV einen Teil der IECs, und die infizierten Zellen setzen Adenosin-50 -diphosphat (ADP) frei, das purinerge P2Y1-Rezeptoren in umgebenden Zellen aktiviert, was zu erhöhten intrazellulären Calciumionenkonzentrationen führt, die fördern die eigene Replikation des Virus. Es wurde gezeigt, dass RV den parakrinen purinergen Signalweg von Zellen nutzen kann, um interzelluläre Kalziumwellen zu erzeugen, die die Dysregulation von IECs verstärken und die Magen-Darm-Physiologie infizierter Personen verändern und Durchfall auslösen (Abbildung 2) [136].

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – Erhöhung der Immunität

Klicken Sie hier, um die Produkte von Cistanche Enhance Immunity anzusehen

【Fragen Sie nach mehr】 E-Mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. Die Darmmikrobiota und Koinfektionen: Eine komplexe Wechselwirkung

Im Darm von Säugetieren leben Billionen von Mikroorganismen, die meisten davon sind Bakterien, die sich gemeinsam mit ihren Wirten in einer symbiotischen Beziehung entwickelt haben. Eine Hauptfunktion der Mikrobiota besteht darin, den Darm durch verschiedene Mechanismen vor exogenen Krankheitserregern und potenziell schädlichen endogenen Mikroorganismen zu schützen, einschließlich der direkten Konkurrenz um begrenzte Nährstoffe und der Modulation der Immunantwort des Wirts [137]. Zu den Hauptbeiträgen der Mikrobiota für den Wirt gehören die Verdauung und Abgabe von Kohlenhydraten, die Vitaminproduktion, die Entwicklung von Darm-assoziiertem Lymphgewebe, die Polarisierung der darmspezifischen Immunantwort und die Verhinderung der Kolonisierung durch Krankheitserreger. Die durch die Kommensalflora induzierte Immunantwort des Darms wiederum reguliert die Zusammensetzung der Mikrobiota. Allerdings wird die wechselseitige Beziehung zwischen Wirt und Mikrobiota durch das Eindringen von Krankheitserregern gestört. Sowohl die Struktur als auch die Häufigkeit des Darmmikrobioms werden verändert, was hemmende oder fördernde Wirkungen auf den Erreger haben kann [137]. Das Verständnis der Wechselwirkungen einer bakteriell-viralen Koinfektion im Darmmikrobiom kann dabei helfen, Strategien zur Manipulation des Mikrobioms zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten zu entwickeln [125]. Eine Koinfektion mit Darmpathogenen beeinflusst Veränderungen der mikrobiellen Häufigkeit, die mit einzelnen Infektionen einhergehen. Shilu Mathew et al. untersuchten die Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei Kindern, die allein oder bei Koinfektionen mit zwei Hauptviren, RV und NoV, und zwei pathogenen Bakterien, EAEC und EPEC, infiziert waren. Die Ergebnisse zeigten, dass die Häufigkeit der Bifidobacterium-Familie als Probiotika mit der Schwere der viral-bakteriellen Mischinfektionen zunahm. Die relative Anzahl der Bifidobakterien war bei RV- und NoV-Infektionen und insbesondere bei koinfizierten pathogenen E. coli signifikant reduziert. Obwohl gemischte EAEC-Infektionen zu signifikanten Unterschieden in der Mikrobiota im Vergleich zu Virusinfektionen allein oder gemischten EPEC-Infektionen führten, verschlimmerten Koinfektionen beider pathogener E. coli die klinischen Symptome bei Kindern [13].

Die Darmmikrobiota beeinflusst die Virusreplikation im Magen-Darm-Trakt und die systemische Übertragung. Sharon K. Kuss et al. reinigte die Darmflora von Mäusen mit Antibiotika und infizierte sie anschließend mit PV. Es wurde festgestellt, dass die Sterblichkeit bei unbehandelten Mäusen höher war als bei mit Antibiotika behandelten Mäusen und dass die Wiedereinführung von Fäkalienbakterien in die mit Antibiotika behandelte Mäusegruppe die PV-Erkrankung verstärkte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Mäuse, die Mikrobiota enthalten, die PV-Replikation effektiver unterstützen als Mäuse, denen Mikrobiota fehlt (Abbildung 2) [55]. Die PV-Bindung an spezifische mikrobiell assoziierte Oberflächenpolysaccharide verbessert die Hitzestabilität und Bindung des Virus an Wirtszellen. Das Virus könnte sich so entwickelt haben, dass es Darmmikroben an den für die Übertragung am besten geeigneten Stellen als Auslöser für die Replikation nutzt [52,56]. Ebenso verhinderten Antibiotika eine anhaltende MNoV-Infektion, ein Effekt, der durch die Wiederauffüllung der bakteriellen Mikrobiota umgekehrt wurde. Antibiotika verhinderten weder Gewebeinfektionen noch beeinflussten sie die systemische Virusreplikation, waren aber im Darm besonders wirksam. Die antiviralen Zytokine Interferon-λ-Rezeptor Ifnlr1 und die Transkriptionsfaktoren Stat1 und Irf3 sind für Antibiotika erforderlich, um eine Viruspersistenz zu verhindern. Somit fördert die bakterielle Mikrobiota die Persistenz des Enterovirus auf eine Weise, der bestimmte Komponenten des angeborenen Immunsystems entgegenwirken [49]. Die Enterovirus-Gruppe spielt auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Darmhomöostase. Die Ergänzung mit spezifischen Viren kann immundefizienten Mäusen helfen, ihre Fähigkeit, sich mit Enterovirus-Infektionen anzustecken, zu verbessern, und diese Infektionsresistenz kann durch die laterale Übertragung der Kommensalflora zwischen Wirten übertragen werden. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von Enteroviren bei der Resistenz gegen Darminfektionen und helfen bei der Untersuchung der Mechanismen der Interaktionen zwischen Enterovirus-Gruppe und Wirt [41]. Eine Nov-Infektion schützt den Darm vor Verletzungen, indem sie eine IFN-I-Reaktion im Dickdarm der Maus auslöst, wo IFN-I auf IECs einwirkt, um den Anteil CCR2-abhängiger Makrophagen und IL- 22-produzierender natürlicher Lymphozyten zu erhöhen. Dadurch wird die pSTAT3-Signalisierung in IECs gefördert. Eine MNV-Infektion spielt eine schützende Rolle bei DSS-induzierten Darmschäden und Darminfektionen durch Citrobacter rhamnosus (Abbildung 2) [42,138].

4. Schlussfolgerung

Es wurde gezeigt, dass bakterielle und virale Koinfektionen an mehreren Stellen auftreten können, einschließlich der Atemwege und des Darmtrakts. Der Darmtrakt ist eine komplizierte und komplexe Umgebung, die durch pathogene Reize noch komplizierter wird und verschiedene Aspekte umfasst. Neue Technologien wie die Hochdurchsatzsequenzierung (Metagenomics, Metabolomics, Metallomics usw.) ermöglichen es uns, Infektionen mit Darmpathogenen aus einer umfassenden Perspektive zu verstehen; Organoidmodelle simulieren die Darmumgebung in Infektionstests realistischer als Zellen allein, und die Einzelzellsequenzierung ermöglicht ein umfassendes Verständnis der intrazellulären Entwicklung aus zellulärer Sicht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Untersuchung der Koinfektion von Darmpathogenen in eine neue und umfassendere Phase eintritt, es müssen jedoch noch weitere Arbeiten durchgeführt werden, um die Mechanismen der Wechselwirkungen zwischen Bakterien, Viren und Darm weiter aufzuklären. Durch die Fokussierung auf Pathogen-Pathogen- und Pathogen-Wirt-Wechselwirkungen statt nur auf den Pathogen ist es möglich, diese Wege zu nutzen, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

Verweise

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Prävalenz von Enteropathogenen bei ambulanten Patienten mit akutem Durchfall aus städtischen und ländlichen Gebieten, Südostchina, 2010–2014. Bin. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Ätiologie der Durchfallerkrankung und Bewertung der viral-bakteriellen Koinfektion bei Kindern unter 5 Jahren in China: Eine abgestimmte Fall-Kontroll-Studie. Klin. Mikrobiol. Infizieren. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Verdammt, ZS; Gu, WP; Yin, Zeuge Jehovas; Serrano, E.; et al. Auswirkungen von Koinfektionen mit enterischen Krankheitserregern auf Kinder mit akutem Durchfall im Südwesten Chinas. Infizieren. Dis. Poverty 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Mehrere Ursachen von infektiösem Durchfall und gleichzeitigen Infektionen in einer pädiatrischen ambulanten Screening-Studie in Odisha, Indien. Darm Pathog. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA TGEV-ETEC-Koinfektion durch die Linse der Proteomik verstehen: Eine Geschichte von Schweinedurchfall. Proteom. Klin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Die Koinfektionsrate für Ferkeldurchfallviren in China und die genetische Charakterisierung des Schweine-Epidemie-Durchfallvirus und des Schweine-Kobuvirus. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Proteomische Analyse von IPEC-J2-Zellen als Reaktion auf eine Koinfektion durch das Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus und enterotoxigene Escherichia coli K88. Proteom. Klin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Ausbruch der Hunde-Parvovirus-2b- und Clostridium-difficile-Infektion bei asiatischen Zwergottern. J. Tierarzt. Diag. Investig. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Koinfektion mit Campylobacter und Rotavirus bei weniger als 5-jährigen Kindern mit akuter Gastroenteritis in Nepal während 2017-2018. BMC Pädiatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Virus-Bakterien-Wechselwirkungen: Implikationen und Potenzial für die angewandten und Agrarwissenschaften. Viren 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. virale und bakterielle Koinfektion und ihre Auswirkungen. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Gemischte viral-bakterielle Infektionen und ihre Auswirkungen auf die Darmmikrobiota und klinische Erkrankungen bei Kindern. Wissenschaft. Rep. 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Eine Schweine-Delta-Coronavirus-Infektion verändert die Bakteriengemeinschaften im Dickdarm und im Kot neugeborener Ferkel. Mikrobiologie Offen 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Lied, SJ; Jolles, A.; Ritter, R.; Ezenwa, VO Koinfektion und Infektionsdauer beeinflussen, wie Krankheitserreger die Darmmikrobiota des afrikanischen Büffels beeinflussen. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Umfassende Analyse der Prävalenz, epidemiologischen Merkmale und klinischen Merkmale von Monoinfektion und Koinfektion bei Durchfallerkrankungen bei Kindern in Tansania. Bin. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrophagen in der Darmhomöostase und Entzündung. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Ruhe bewahren: Die Darmbarriere an der Schnittstelle von Frieden und Krieg. Zelltod-Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; Jura, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Das Darmepithel: Zentraler Koordinator der mukosalen Immunität. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Darmgesundheit: Die Ergebnisse mikrobieller und mukosaler Immuninteraktionen bei Schweinen. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing – seine Rolle bei der intestinalen Homöostase und Immunität. Viren 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuroimmuninteraktionen im Darm und ihre Bedeutung für die Darmimmunität. Cells 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Das enterische Netzwerk: Wechselwirkungen zwischen dem Immun- und Nervensystem des Darms. Immunität 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Forschungsfortschritte bei der Signalübertragung von Toll-like-Rezeptoren und ihrer Rolle bei antimikrobiellen Immunantworten. Appl. Mikrobiol. Biotechnologie. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]

25. Söderholm, AT; Pedicord, VA Darmepithelzellen: An der Schnittstelle zwischen Mikrobiota und Schleimhautimmunität. Immunologie 2019, 158, 267–280. [CrossRef]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Prioritätseffekte innerhalb des Wirts und der Zeitpunkt der Epidemie bestimmen die Schwere des Ausbruchs in koinfizierten Populationen. Proz. Biol. Wissenschaft. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Vorbeugung und Behandlung sekundärer bakterieller Infektionen mit antiviralen Wirkstoffen. Antivir. Dort. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Koinfektion: Wenn das Ganze mehr als die Summe sein kann: Die komplexe Reaktion auf eine Koinfektion verschiedener Krankheitserreger kann unterschiedliche Symptome hervorrufen. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Bakteriell-virale Wechselwirkungen bei Infektion und Immunität. Viren 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Virus-Bakterien-Wechselwirkungen: Ein aufkommendes Thema bei menschlichen Infektionen. Viren 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Eine persistierende übertragbare Gastroenteritis-Virusinfektion verbessert die Adhäsion von enterotoxischen Escherichia coli K88 durch Förderung des epithelial-mesenchymalen Übergangs in intestinalen Epithelzellen. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, Abgeordneter; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Die Infektion menschlicher enterozytenähnlicher Zellen mit Rotavirus erhöht die Invasivität von Yersinia enter ocolitica und Y. pseudotuberculosis. J. Med. Mikrobiol. 2000, 49, 897–904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein hemmt die Pathogenese von Aeromonas hydro Phila, indem es die durch Quorum Sensing vermittelte Biofilmbildung und Aerolysinproduktion stört. Vorderseite. Pharmakol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Adhärenz von Aeromonas hydrophila-Stämmen an menschlichen enterozytenähnlichen Zellen, die mit Rotavirus vorinfiziert wurden. J. Vorher. Med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-vermittelte Kontrolle in Listeria monocytogenes: Einblicke in regulatorische Mechanismen und Rollen bei Stoffwechsel und Virulenz. Vorderseite. Mikrobiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfektion kultivierter menschlicher enterozytenähnlicher Zellen, die mit Poliovirus oder Rotavirus infiziert sind, durch Listeria monocytogenes. J. Med. Mikrobiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Angeborene Immunität und Immunevasion durch Enterovirus 71. Viren 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Grundprinzip, aktuelle Methoden und zukünftige Richtungen für die molekulare Typisierung des menschlichen Enterovirus. Experte Rev. Mol. Diag. 2007, 7, 419–434. [CrossRef]

39. Barton, ES; Weiß, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; Virgin, HWt Herpesvirus-Latenz verleiht symbiotischen Schutz vor bakterieller Infektion. Nature 2007, 447, 326–329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Lied, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Phänotypische Komplementierung der genetischen Immunschwäche durch chronische Herpesvirus-Infektion. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. Die virale Komplementierung der Immunschwäche verleiht über Interferon-Lambda Schutz vor enterischen Krankheitserregern. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I und IL-22 vermitteln schützende Wirkungen bei intestinalen Virusinfektionen. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]

43. Bok, K.; Prichodko, VG; Green, KY; Sosnovtsev, SV Apoptose in murinen Norovirus-infizierten RAW264.7-Zellen ist mit einer Herunterregulierung von Survivin verbunden. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Überlebens-, Kolonisierungs- und Virulenzunterschiede zwischen Serovaren. Wissenschaft. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ME; Sung, K.; Azevedo, MP Die Infektion muriner Makrophagen durch Salmonellen in Serovar Heidelberg blockiert die Infektiosität des murinen Norovirus und die virusinduzierte Apoptose. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Winter, SE; Pfeiffer, JK Bakterien erleichtern die Koinfektion von Säugetierzellen mit enterischen Viren und fördern die genetische Rekombination. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 hemmt in vitro späte Stadien der HSV-1- und HSV-2-Replikation. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Physiologische Hinweise, die die Synthese antimikrobieller Moleküle antreiben. Tierarzt. Wissenschaft. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Schön, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Artyomov, M.; Virgin, H. Kommensale Mikroben und Interferon-λ bestimmen die Persistenz einer enterischen murinen Norovirus-Infektion. Wissenschaft 2015, 347, 266–269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Direkte Wechselwirkungen mit Influenza fördern die Bakterienanhaftung bei Atemwegsinfektionen. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]

51. Domingo, E.; Holland, J. RNA-Virusmutationen und Überlebensfähigkeit. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Enterische Bakterien fördern die Norovirus-Infektion von B-Zellen bei Menschen und Mäusen. Science 2014, 346, 755–759. [CrossRef]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Histo-Blutgruppenantigen-ähnliche Substanzen menschlicher Darmbakterien als spezifische Adsorbentien für menschliche Noroviren. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakterien und Bakterienhüllenkomponenten verbessern die Thermostabilität von Säugetier-Reoviren. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Best, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Darmmikrobiota fördern die Replikation enterischer Viren und die systemische Pathogenese. Science 2011, 334, 249–252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Die bakterielle Lipopolysaccharidbindung erhöht die Virionstabilität und fördert die Umwelttauglichkeit eines Darmvirus. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon Lambda (IFN-Lambda) blockiert effizient die Norovirus-Übertragung in einem Mausmodell. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH-Adhäsin von Typ-1-Fimbrien ist ein starker Auslöser angeborener antimikrobieller Reaktionen, die TLR4- und Typ-1-Interferon-Signalisierung erfordern. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bakterielles Flagellenfilament: Eine supramolekulare multifunktionale Nanostruktur. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Impfstoffe gegen Gastroenteritis, aktuelle Fortschritte und Herausforderungen. Darmmikroben 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Virusinfektion. Prävention und Heilung einer Rotavirus-Infektion durch TLR5/NLRC4-vermittelte Produktion von IL-22 und IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Der zytosolische Flagellinrezeptor NLRC4 schützt Mäuse vor mukosalen und systemischen Herausforderungen. Schleimhautimmunol. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Zeitabhängige virale Interferenz zwischen Influenzavirus und Coronavirus bei der Infektion differenzierter Atemwegsepithelzellen von Schweinen. Virulenz 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Zink ist ein wichtiges Signal zwischen den Königreichen zwischen Wirt und Mikrobe. Tierarzt. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Auswirkungen einer Infektion mit dem intranasalen Pseudorabiesvirus AH02LA auf die mikrobielle Gemeinschaft und den Immunstatus im Ileum und Dickdarm von Ferkeln. Viren 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Wechselwirkungen kommensaler und pathogener Mikroorganismen mit der Darmschleimhautbarriere. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Verwendung verschiedener Modellsysteme zur Definition der intestinalen epithelialen Abwehr gegen enterische Virusinfektionen. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Brave, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Xenobiotische Rezeptor-vermittelte Regulierung der Darmbarrierefunktion und der angeborenen Immunität. Nukl. Empfang. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Stellt die hochregulierte Expression von Wirtszellrezeptoren einen Zusammenhang zwischen Bakterienadhäsion und chronischen Atemwegserkrankungen her? J. Übers. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Wie virale und intrazelluläre bakterielle Krankheitserreger den Stoffwechsel von Wirtszellen umprogrammieren, um ihre intrazelluläre Replikation zu ermöglichen. Vorderseite. Zelle. Infizieren. Mikrobiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Birke, EW; Covert, MW Das Virus ist ein Stoffwechselingenieur. Biotechnologie. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; König, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Zellen des menschlichen Darmtrakts, kartiert über Raum und Zeit. Natur 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Der Tropismus für Büschelzellen bestimmt die Immunförderung der Norovirus-Pathogenese. Wissenschaft 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M)-Zellen: Wichtige Immunüberwachungsstellen im Darmepithel. Schleimhautimmunol. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Ein neuartiger Schleimhautimpfstoff, der auf Peyer-Plaque-M-Zellen abzielt, induziert schützende Antigen-spezifische IgA-Reaktionen. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Der zellabhängige Antigentransport durch Mikrofalten lindert infektiöse Kolitis durch die Induktion einer antigenspezifischen zellulären Immunität. Schleimhautimmunol. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Paneth-Zellen sezernieren Lysozym über sekretorische Autophagie während einer bakteriellen Infektion des Darms. Wissenschaft 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]