Gallensäuren leisten wichtige Beiträge zu AKI im Zusammenhang mit Lebererkrankungen: CON

Für mehr Information. Kontaktdavid.wan@wecistanche.com

Wenn eine klare Antwort auf eine wissenschaftliche Frage schwer fassbar ist, ist es manchmal wertvoll, eine konträre Position einzunehmen und Ihre ursprünglichen Annahmen in Frage zu stellen. Wenn Sie vor dem Schreiben dieses Artikels gefragt hätten, ob wir der Meinung sind, dass die Gallennephropathie „echt“ ist, hätten wir „wahrscheinlich“ geantwortet. 1) Fehlen klarer Dosis-Wirkungs-Assoziationen zwischen Hyperbilirubinämie undNierenverletzung;(2) Mangel an überzeugenden experimentellen Modellen, die Bilirubin in die Pathogenese von implizierenNierenschäden; und (3) die bioenergetischen Wechselwirkungen von Gallensäuren legen nahe, dass alternative (und möglicherweise kompliziertere) Erklärungen für diese histologischen Beobachtungen wahrscheinlicher sind.

Klicken Sie auf diesen Link, um mehr über Cistanche zu erfahren

Die renale Ausscheidung von Bilirubin-Abbauprodukten ist ein gut beschriebenes Phänomen. Normalerweise wird Bilirubin zu farblosem Urobilinogen verstoffwechselt, das wirklich ausgeschieden wird. In Situationen, in denen die Serumspiegel erhöht sind, wird Bilirubin jedoch auch in den Urin ausgeschieden, wodurch seine dunkle Färbung entsteht. Es besteht kein Zweifel, dass Bilirubin-gefärbte Zylinder bei Patienten mit Zirrhose und AKI histologisch nachgewiesen werden können, wie in mehreren Autopsieserien beschrieben wurde(1,2). Es fehlt jedoch an überzeugenden epidemiologischen Zusammenhängen zwischen diesem pathologischen Befund und dem klinischen AKI, um seine Rolle als ursächlicher Verletzungsmechanismus zu unterstützen. Zunächst einmal ist Hyperbilirubinämie bei dekompensierter Zirrhose unglaublich häufig, dennoch gibt es Berichte über Gallengangnephropathie auf Fallberichtsebene (3,4). Da AKIs auch in diesem Umfeld so weit verbreitet sind (5), würde man erwarten, dass zumindest eine gewisse Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Serumbilirubin, Bilirubinausscheidung und Nierenfunktion auf Bevölkerungsebene vorhanden ist, aber solche Daten fehlen. Darüber hinaus stammen die wenigen erhaltenen Fallberichte über Gallennephropathie tendenziell aus Autopsieserien, die einer Selektionsverzerrung aufgrund ungewöhnlicher oder schwerer phänotypischer Präsensationen einer Krankheit unterliegen und durch postmortale Präparationsartefakte beeinträchtigt werden können.

Wegen der Blutungsgefahr gibt es nur wenige Fallseriennative NiereBiopsien in zirrhotischen Populationen. Die größte Serie nativer Nierenbiopsien inLeberTransplantationskandidaten, durchgeführt von Wadeiet al., untersuchten das Nierenparenchym von 128 Patienten mit Zirrhose und gaben keine Gallengänge als hervorstechendes histologisches Merkmal an(6). Tatsächlich war erhöhtes Serumbilirubin insgesamt mit weniger tubulointerstitiellen Schäden verbunden. Die Korrelation zwischen Serum-Bilirubin und Nierenfunktion in Populationen ohne Zirrhose ist bestenfalls gemischt, wobei mehrere Studien sogar berichten, dass ein höheres Serum-Bilirubin positiv mit der eGFR korreliert (7-9). Es ist möglich, dass diese Assoziation sekundär zu Bilirubin-abfangendem Superoxid ist, was zu einer erhöhten renalen Bioverfügbarkeit von Stickoxid und einer Verbesserung des renalen Blutflusses führt(10).

Wenn Bilirubin und Gallenflüssigkeit wirklich nephrotoxisch sind, sollte es einige experimentelle Modelle geben, die eine mechanistische Verbindung zwischen ihnen unterstützenüberschüssige Gallenprodukte und Nierenschäden. Was benötigt wird, ist der Nachweis einer AKI, die ausschließlich mit einem Anstieg des Bilirubins einhergeht, ohne Komplikationen durch akutes oder chronisches Leberversagen, und ihre eigenen konkordanten multifaktoriellen Niereninsulte. Auch dies fehlt jedoch in der Literatur. Uns sind keine Tierstudien bekannt, bei denen eine Infusion von exogenem Bilirubin oder Gallensäuren zu Bilirubin-Zysten, histologischen tubulären Schäden und einer erhöhten renalen Ausscheidung solcher Produkte führt, um eine überzeugende mechanistische Erzählung zusammenzufügen. Im Gegenteil, mehrere Studien haben gezeigt, dass erhöhte Bilirubinspiegel im Serum, die entweder durch genetische Manipulation oder intravenöse oder intraperitoneale Infusion erreicht wurden, vor AKI schützen. Die Häm-Oxygenase -1 wird als adaptive und schützende Reaktion auf Gewebeverletzungen induziert. Einer der Mechanismen, durch die dieser Schutz postuliert wird, ist der Abbau von Häm durch die Hämoxygenase -1 zu Biliverdin und anschließend zu Bilirubin, von dem bekannt ist, dass es starke antiapoptotische und antioxidative Wirkungen hat. Adin et al. verwendeten eine Bilirubinspülung vor einer 20--Minutenperiode warmer Ischämie in einem isolierten, perfundierten Rattennierenmodell, um das Potenzial von Bilirubin für die Neuroprotektion zu untersuchen(11). Die Behandlung mit Bilirubin führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu signifikanten Verbesserungen des renalen Gefäßwiderstands, der Urinausscheidung, der GFR, der Tubulusfunktion und der mitochondrialen Integrität nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI), und es wurde festgestellt, dass die vorteilhaften Wirkungen dosisabhängig waren, was starke Beweise liefert der Kausalität. Eine spätere Studie ergab, dass die intravenöse Infusion von Bilirubin vor und nach IRI bei Sprague-Dawley-Ratten zu einer dosisabhängigen Verbesserung des Post-IRI-Serumkreatinins und einem Trend zur Erhaltung der kortikalen proximalen Tubuli bei Ratten führte, die eine höhere Dosis Bilirubin erhielten (12 ).

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung zwischen erhöhtem Bilirubin und Nephrotoxinen untersuchten Oh et al. Ratten, die Cyclosporin ausgesetzt waren, mit und ohne Vorbehandlung mit Bilirubin (13). Im experimentellen Arm führte die intraperitoneale Infusion von Bilirubin zu einer 30--fachen Erhöhung der Serumkonzentration. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen mit Bilirubin behandelte Ratten nach der Exposition gegenüber Cyclosporin signifikant niedrigere Konzentrationen von Nierenschädigungsmolekülen im Urin auf -1 und einen starken Trend zu weniger mit Neutrophilen-Gelatinase assoziiertem Lipocalin. Histologisch zeigten mit Bilirubin behandelte Ratten eine signifikant reduzierte afferente Arteriolopathie, tubulointerstitielle Fibrose, Tubulusverletzung und eine signifikant geringere Anzahl von apoptotischen proximalen Tubuluszellen. In Zellkulturen reduzierte die Exposition gegenüber Bilirubin signifikant die Produktion von intrazellulären reaktiven Sauerstoffspezies. Gunn-Ratten, denen das Enzym Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase fehlt, wurden von Barabas et al. um die In-vivo-Wirkungen einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie auf die Nephrotoxizität von Cisplatin zu untersuchen(14). Dieses Modell ist von entscheidender Bedeutung, da es die Auswirkungen von erhöhtem Bilirubin isoliert und außerhalb von Verletzungen oder anderen Eingriffen bewertet. Es wurde festgestellt, dass erhöhtes Serumbilirubin eine nephroprotektive Wirkung hat, mit signifikant niedrigerem BUN und Kreatinin bei homozygoten Gunn-Ratten im Vergleich zu kongenen Wistar-Kontrollratten am Tag 5. Die histologische Einstufung zeigte eine signifikante Erhaltung des S3-Segments bei Gunn-Ratten im Vergleich zu Kontrollen. Obwohl der Mechanismus, durch den Bilirubin Nephroprotektion bietet, nicht vollständig geklärt ist, gibt es Hinweise darauf, dass er mit dem entzündungsfördernden/entzündungshemmenden Gleichgewicht der Gallensäuren zusammenhängt, die den systemischen oxidativen Stress im Gefäßkompartiment beeinflussen (15).

Die Ligatur des gemeinsamen Gallengangs (CBDL) bei Ratten und Mäusen ist ein klassisches Modell einer obstruktiven Lebererkrankung im Endstadium, bei der ein erhöhtes Serum-Bilirubin und abnorme Nierenfunktionsparameter festgestellt werden und AKI kurz nach Beginn der Leberfibrose auftritt(16). Wenn die Assoziation zwischen Bilirubin und Gallensalzen mit AKI explizit kausal ist, sollte dies ein mechanistisch sparsames Modell sein, um die bei der Autopsie festgestellte angebliche Gallennephropathie zu replizieren. Die histologische Untersuchung des Nierenparenchyms dieser Tiere bei der Tötung zeigt jedoch routinemäßig eine relativ erhaltene tubuläre Struktur, und wiederum fehlen häufig Gallenabdrücke, insbesondere zu Beginn der Modellzeitachse, wenn Hinweise auf AKI bereits in der Serologie oder durch Messung der GFR festgestellt wurden. Kronoset al. gefütterte Tiere mit Norursodeoxycholsäure (noch DCA), einer konjugierten Gallensäure, von der angenommen wird, dass sie günstige bioenergetische zelluläre Wechselwirkungen fördert(17). Obwohl sie Hinweise auf eine Schädigung des Nierenparenchyms nach 8 Wochen beschrieben, die durch Nor-DCA gebessert wurde, war der Grad der histologischen Schädigung ziemlich gering und wird durch die lange Verzögerung zwischen dem Einsetzen von AKI (normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen nach Galle) verwechselt Gangligatur) und die Untersuchung des Opfergewebes 8 Wochen später. Ihre Befunde könnten alternativ durch systemische bioenergetische Wechselwirkungen von UDCA erklärt werden, die eine renoprotektive Wirkung verleihen, oder es kann einfach sein, dass diese Tiere nach einer so langen Zeitspanne nach einer irreversiblen Leberschädigung einen gewissen Grad an ischämischer Nierenschädigung entwickeln. Eine diffuse Verdünnung des Nierenarterienbetts wurde nach CBDL bei Mäusen nachgewiesen (Abbildung 1) und es kann erwartet werden, dass sie an und für sich tubuläre Verletzungen und Fibrose schürt. Bei CBDL-Mäusen wurde auch eine interstitielle Nephritis festgestellt, aber diese Diagnose beruhte nicht auf der tatsächlichen Beobachtung akuter Entzündungszellen, sondern auf dem Nachweis einer erhöhten lokalen VCAM-1- und Makrophagenmarker-F4/80-Expression in beiden des Interstitiums und der Glomeruli(18). Soweit Hyperbilirubinämie bei der Nierenfunktionsstörung eine Rolle spielt, ist dies möglicherweise nicht auf eine direkte tubuläre Toxizität zurückzuführen, sondern auf Störungen der renalen und systemischen Hämodynamik. Es wurde gezeigt, dass erhöhtes Bilirubin negative ionotrope und chronotrope kardiale Wirkungen ausübt, die manchmal als „Gelbsucht“ bezeichnet werden. Reduzierte enterale Gallensäurekonzentrationen tragen zu einer erhöhten bakteriellen Translokation und systemischer Endotoxämie bei, was zu einer splanchnischen und systemischen Vasodilatation, einem reduzierten effektiven zirkulierenden Volumen und einer renalen Hypoperfusion führt (19). Diese beiden Mechanismen können zur Entwicklung von prärenaler Azotämie und ischämischer akuter tubulärer Nekrose (ATN) beitragen, wodurch AKI ohne direkte tubuläre pathogene Rolle für Bilirubin, Gallensalze oder Zylinder entsteht.

Wenn Bilirubinzylinder jedoch nicht als ursächlich für AKI impliziert werden sollen, wie erklärt sich dann das Vorhandensein solcher Zylinder in Autopsieserien und häufiger in der mikroskopischen Untersuchung des Urins von Patienten mit Hyperbilirubinämie und AKI? Klinische Zustände, die mit signifikanten Erhöhungen der Serumbilirubinspiegel einhergehen, werden ebenfalls häufig durch AKI in Form von ATN kompliziert. Bei Hyperbilirubinämie erhöhen die Nieren die Bilirubin-Clearance durch erhöhte Sekretion durch einen organischen Transporter für gelöste Stoffe dramatisch. Wenn die körnigen Ausscheidungen, die das Markenzeichen von ATN sind, in Gegenwart von Bilirubin durch die Tubuli passieren, werden sie gefärbt. Es ist daher nicht überraschend, dass die Verwendung einer Hall- oder Fouchet-Färbung bei solchen Patienten mit ATN "Bilirubinzylinder" identifizieren würde. In der Tat, je größer der Grad an nicht verwandtem ATN ist, desto wahrscheinlicher sollte es Bilirubin-gefärbte Zylinder geben, sowohl bei der Untersuchung der Urinmikroskopie als auch durch Biopsie oder Autopsie. Darüber hinaus erhöht reduziertes Filtrat bei Hypoperfusion und AKI sowohl die Bildung von Zylindern als auch ihre tubuläre Transitzeit, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass sie bei einer Biopsie oder Autopsie gesehen werden (21). Ob die ATN bei diesen Patienten jedoch auf die tubuläre Toxizität von Bilirubin und Gallensalzen oder auf einzigartig pathogene Bilirubinzylinder zurückzuführen ist, oder ob die Färbung von körnigen Zylindern lediglich eine Neudekoration nach der Schädigung darstellt, ist alles andere als klar und das Vorhandensein solcher Gipsabdrücke ist keineswegs aussagekräftig für eine pathologische Schuld. Die gleiche unvermeidliche Verwirrung über das Huhn und das Ei besteht, wenn man die Bedeutung der weithin anerkannten Assoziation zwischen erhöhten Gallensäurespiegeln im Urin und AKI bewertet. Einmal filtriert, werden Gallensäuren normalerweise im proximalen gewundenen Tubulus über einen Na plus -Gallensäure-aktiven Cotransporter, einen apikalen natriumabhängigen Gallensäuretransporter, reabsorbiert, was zu einer fraktionierten Ausscheidung von nur 1 Prozent -2 Prozent führt (22). Im Rahmen einer Cholestase wird diese jedoch herunterreguliert, wodurch die Gallensäure-Clearance erhöht wird (23). Entscheidend ist, dass bei einer Verletzung des proximalen Tubulus die Aktivität praktisch aller lokalen Transporter beeinträchtigt und bei schwerer Verletzung im Zusammenhang mit einer Ablösung des Bürstensaums praktisch funktionsunfähig gemacht wird. Somit erhöht eine Verletzung des proximalen Tubulus, wie sie bei ATN als Folge einer Vielzahl von Ursachen, die bei Lebererkrankungen üblich sind, beobachtet wird, die Gallensäurespiegel im Urin, was Versuche frustriert, die Verletzung als sekundär zu diesen Erhöhungen zu beschreiben. Argumente gegen Gallensäuren als wichtige Mitwirkende an AKI im Zusammenhang mit Lebererkrankungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Es ist wichtig, daran zu denken, dass klinische Diagnoseversuche der Optimierung der Behandlung eines Patienten dienen sollten. Patienten mit Zirrhose und AKI sind medizinisch kompliziert und leiden per Definition an Multisystem-Organversagen. Sehr oft liegt mehr als eine Niereninsuffizienz vor, und die Patienten passen selten genau in umschriebene diagnostische Kategorien. Es bleibt noch viel zu lernen über die Wirkung von Bilirubin und Gallensäuren auf die allgemeine Organfunktion und die Hämodynamik, und es ist sehr wahrscheinlich, dass die Gallennephropathie bei einigen Patienten direkt zu einer multifaktoriellen AKI beitragen kann, insbesondere bei Patienten mit schwerer cholestatischer Verletzung und ausgeprägt Erhöhung des Bilirubins (24,25). Das Vorhandensein von Zylindern in der Urinmikroskopie bei Patienten mit Zirrhose und AKI, ob mit oder ohne Gallenfärbung, ist jedoch kein nachträglicher Beweis dafür, dass ein Anstieg des Kreatinins hauptsächlich auf eine strukturelle Verletzung zurückzuführen ist, noch spricht es für das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von erhaltener röhrenförmiger Integrität. Die Behandlung von Patienten mit erhaltener Tubulus-Restfunktion, die an Minderdurchblutung und hämodynamischen Schädigungen (z. B. prärenales akutes Nierenversagen und hepatorenales Syndrom) leiden, sollte sich auf die Wiederherstellung dieser Durchblutung durch Volumenexpansion, unterstützende Pflegemaßnahmen und (gegebenenfalls) Splanchnikus-Vasokonstriktoren konzentrieren. Obwohl die historische Vernachlässigung der Hyperbilirubinämie als Faktor, der zu AKT beiträgt, beklagenswert ist, muss darauf geachtet werden, das Potenzial für Missmanagement nicht zu erweitern, indem man sich diagnostisch auf einen einzigen Schuldigen fixiert und andere potenziell leicht behandelbare Mechanismen von ignoriertNierenverletzung.