Teil Ⅰ:Biomarker akuter und chronischer Nierenerkrankungen

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William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Abstrakt:Das aktuelle eindimensionale Paradigma vonNiereErkrankungDer Nachweis ist mit der Komplexität und Heterogenität der Nierenpathologie nicht vereinbar. Die Diagnose von Nierenerkrankungen hat sich weitgehend auf die glomeruläre Filtration konzentriert, während die Beurteilung der Gesundheit der Nierentubuli insbesondere fehlte. Nach dem Insult unterliegen die Tubuluszellen der Niere einer Kaskade von Zellreaktionen, die zur Produktion und Akkumulation von Proteinen mit niedrigem Molekulargewicht im Urin und in der systemischen Zirkulation führen. Moderne Fortschritte in der Molekularanalyse und Proteomik haben die Identifizierung und Quantifizierung dieser Proteine ​​als Biomarker zur Beurteilung und Charakterisierung von Nierenerkrankungen ermöglicht. In dieser Übersicht heben wir vielversprechende Biomarker für die Gesundheit der Nierentubuli hervor, die eine starke Grundlage in der Pathophysiologie von Nierenerkrankungen haben. Diese Biomarker wurden in verschiedenen spezifischen klinischen Umgebungen aus dem Spektrum von akuten bischronischNiereKrankheitendas Potenzial zur Verbesserung der Patientenversorgung aufzeigen.

Schlüsselwörter:Biomarker; akutNiereVerletzung; AKI; chronischNiereErkrankung; CKD;Niere

EINLEITUNG

Nierenerkrankungensind komplex und heterogen. Doch klinische Bewertung vonNiereErkrankungstützt sich weitgehend auf den Glomerulus, die spezialisierte Filtereinheit der Niere. Dieses eindimensionale Paradigma schränkt die Diagnose und Behandlung von Nierenerkrankungen ein, deren Folgen offensichtlich sind: Beidesakute und chronische Nierenerkrankungenweiterhin das klinische Management überflügeln und zunehmend als bedeutendes globales Gesundheitsproblem erkannt werden (1). Und weil diese Zustände zu spät im Krankheitsverlauf erkannt werden, wurden keine wirksamen Behandlungen entwickelt, um sie zu minimierenNiereVerletzung, den Krankheitsverlauf verändern oder die damit verbundene Morbidität und Mortalität begrenzen.

Insbesondere hat sich die Diagnose einer Nierenerkrankung auf das Serumkreatinin verlassen, ein Abbauprodukt von Kreatin und Phosphokreatin, das weitgehend frei durch den Glomerulus gefiltert wird. Das zugängliche und erschwingliche Serumkreatinin ist seit fast einem Jahrhundert der Goldstandard geblieben, trotz seiner vielen bekannten Einschränkungen als indirekter Marker für Nierenschäden, einschließlich der verzögerten Erkennung von Verletzungen (Tabelle 1) (2, 3). Darüber hinaus kann das Serum-Kreatinin ohne glomeruläre oder tubuläre Schädigung ansteigen und unter Bedingungen einer signifikanten tubulären Schädigung unverändert bleiben, insbesondere wenn Patienten eine gute zugrunde liegende Nierenfunktion und eine signifikante Nierenreserve haben (4–6).

Um diese Einschränkungen anzugehen, hat sich die Forschung unter Einsatz neuartiger Technologien darauf konzentriert, strukturelle Marker für Nierentubulusverletzungen im Urin oder im systemischen Kreislauf zu identifizieren, die direkt von der Niere produziert werden oder sich als Folge der Dysfunktion von Tubuluszellen nach einer Nierenschädigung aufbauen (7– 10). Verbunden mit der Pathophysiologie vonNiereVerletzung, können diese Biomarker der tubulären Gesundheit eine Früherkennung, Identifizierung des Ortes der Verletzung, ätiologische Unterscheidung und prognostische Vorhersage von ermöglichenNiereKrankheiten. Tatsächlich ist die Charakterisierung vonNiereTubulikann besonders wichtig sein. Die überwiegende Mehrheit des Energieverbrauchs der Niere wird der homöostatischen Aufrechterhaltung der nicht-glomerulären Funktionen der Niere gewidmet, und neuere Studien haben diese Prognose gezeigtNiereErkrankungauch wenn der glomeruläre Ursprung (11) vom Ausmaß der tubulointerstitiellen Fibrose abhängt. In diesem Review heben wir vielversprechende Nieren-Biomarker hervor, die eine starke Grundlage in der Pathophysiologie von Nierenschäden haben (12). Diese Biomarker wurden in verschiedenen Ätiologien der akuten Nierenschädigung (AKI) untersucht und haben sich in jüngerer Zeit auf verschiedene Erscheinungsformen der chronischen Nierenerkrankung (CKD) ausgeweitet. Wir präsentieren die Ergebnisse der Anwendungen solcher Biomarker in verschiedenen spezifischen klinischen Situationen aus dem Spektrum akuter bis chronischer Nierenerkrankungen und demonstrieren die Breite der klinischen Anwendungen dieser Biomarker.

Akute und chronische Nierenerkrankungen sind ein großes globales Gesundheitsproblem

BIOMARKER DER NIERENTUBULARGESUNDHEIT

Ein Großteil der Forschung auf dem Gebiet der Nierenbiomarker begann mit Untersuchungen von AKI, einem Zustand, bei dem sich das Serumkreatinin möglicherweise nicht im Steady-State befindet; Daher wären Biomarker, die eng mit einer echten Schädigung des Nierengewebes korrelieren, ähnlich wie Troponin für Herzgewebe, besonders wichtig für die Erkennung akuter Nierenschäden. In Tiermodellen und klinischen Studien wurde eine Vielzahl von Biomarkern für die Gesundheit der Nierentubuli identifiziert, die sich auf bestimmte Teile des Nephrons lokalisieren und unterschiedliche mechanistische Reaktionen im Prozess der Nierenschädigung darstellen können. Als direkte Indikatoren für eine Nierenpathologie können diese Biomarker die Einschränkungen des Serumkreatinins ansprechen. Mehrere gut untersuchte Nieren-Biomarker werden mit einem breiten physiologischen Überblick vorgestellt, kategorisiert nach Lokalisation und Verletzungsmechanismus (Abbildungen 1 und 2). Diese Biomarker bieten einen Einblick in die Komplexität der Pathogenese von Nierenschäden und die Heterogenität, die von aktuellen Ansätzen zur Charakterisierung und Behandlung von Nierenerkrankungen nicht angemessen erfasst wird.

Biomarker der tubulären Verletzung

Als Reaktion auf die anfängliche Verletzung unterliegen tubuläre Epithelzellen subtilen Veränderungen und setzen spezifische Proteine ​​in den Urin und den systemischen Kreislauf frei. Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL), auch bekannt als Lipocalin 2 (LCN2), ist ein Glykoprotein, das in menschlichen Neutrophilen an die Matrix-Metalloproteinase-9 gebunden ist, und ist einer der am besten untersuchten Nieren-Biomarker. Es ist ein 25--kDa-Protein, das zur Lipocalin-Superfamilie gehört und am Transport hydrophiler Substanzen durch Membranen beteiligt ist, um die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten (13). Durch die Bindung von bakteriellen Siderophoren und die Sequestrierung von Eisen hemmt NGAL das Bakterienwachstum und ist wichtig für die Abwehr des Wirts gegen Krankheitserreger, die eine Eisenaufnahme zum Überleben benötigen. NGAL wird in verschiedenen Geweben im Körper exprimiert, wie der Lunge, dem Gastrointestinaltrakt, der Leber und der Niere (14), und wird deutlich in verletzten Epithelzellen als Reaktion auf Verletzungen, Entzündungen und neoplastische Transformation induziert (14). Während also sowohl Plasma- als auch Urin-NGAL als vielversprechende Biomarker für Nierenschäden untersucht wurden, ist Urin-NGAL spezifischer für das, das von der Niere nach einer Schädigung produziert wird. Transkriptom-Profiling-Studien in Nagetiermodellen identifizierten NGAL sehr früh nach einer tubulären Verletzung als eines der am stärksten hochregulierten Gene in der Niere, insbesondere in distalen Nephronsegmenten, und es gibt Hinweise darauf, dass es der früheste bekannte Marker einer Nierenverletzung sein könnte (15, 16). Die NGAL-Spiegel im Urin waren in Mausmodellen innerhalb von 2 h nach renaler Ischämie-Reperfusionsverletzung signifikant erhöht (17), und sowohl die Urin- als auch die Serumspiegel waren innerhalb von 2 h nach einer Herzoperation bei Kindern, die eine postoperative AKI entwickelten, erhöht (18). Darüber hinaus wurde bei CKD gezeigt, dass die NGAL-Werte im Urin beim Menschen umgekehrt mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) korrelieren und sowohl mit interstitieller Fibrose als auch mit tubulärer Atrophie direkt korrelieren (19). Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen wurden kommerzielle NGAL-Tests zur Verwendung beim Nachweis von AKI in Europa und Asien zugelassen, wobei die Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) aussteht.

Nierenschädigungsmolekül-1 (KIM-1), auch bekannt als T-Zell-Immunglobulin und Muzindomänen enthaltendes Protein-1 (TIM-1) und Hepatitis-A-Virus-Zellrezeptor 1 ( HAVCR-1), ist ein 90-kDa-Typ-1-Transmembran-Glykoprotein, das nach einer ischämischen Verletzung in signifikanter Weise in Nieren exprimiert wird, insbesondere in proximalen Tubuluszellen, während es in gesunden Nieren praktisch nicht vorhanden oder in geringen Mengen vorhanden ist (20, 21). KIM-1 hat sich als Marker für proximale Tubulusverletzungen entwickelt, das Kennzeichen praktisch aller proteinurischen, toxischen und ischämischen Nierenerkrankungen. KIM-1 hat sich in mehreren Tiermodellen für Nierenerkrankungen als hochempfindlicher und spezifischer Marker für Nierenschäden erwiesen, einschließlich Modellen für Schäden aufgrund von Ischämie (20, 22) und verschiedenen Nephrotoxinen (23–28). Präklinische Daten dienen nicht nur als Marker für tubuläre Verletzungen, sondern haben auch gezeigt, dass KIM-1 in den späteren Phasen von AKI hochreguliert ist und vermutlich eine wichtige Rolle bei der Nierenreparatur spielt (29).

Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen-2 (TIMP-2) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-bindenden Proteins 7 (IGFBP-7) sind Mediatoren des Zellzyklusarrests, einer häufig induzierten Reaktion auf eine Nierenschädigung . Sowohl IGFBP-7 (über p523 und p21) als auch TIMP-2 (über p27) blockieren die Wirkung von Cyclin-abhängigen Proteinkinase-Komplexen und verursachen kurze Perioden von G1-Zellzyklusarrest (30–32). Diese Biomarker wurden ursprünglich im klinischen Umfeld kritischer Erkrankungen entdeckt und von der FDA zur Verwendung in Verbindung mit der klinischen Bewertung bei Patienten auf der Intensivstation mit akuter kardiovaskulärer und/oder respiratorischer Beeinträchtigung zugelassen (33).

Es gibt keine wirksame Behandlung zur MinimierungNierenverletzung

Biomarker der Tubularfunktion

Die vorherrschende Funktion der an Adenosin-5'-triphosphat (ATP) reichen proximalen Tubuli besteht darin, den größten Teil des Filtrats zu reabsorbieren. Daher können kleine Moleküle, die vom Glomerulus gefiltert und von den proximalen Tubuli verarbeitet oder reabsorbiert werden, als wirksame Biomarker der proximalen Tubulusfunktion dienen. Steigende Konzentrationen dieser Proteine ​​im Urin können auf eine verringerte Absorption durch Megalin, einen endozytischen Multiligandenrezeptor, in den proximalen Tubuli vor dem irreversiblen Zelltod hinweisen. Beispielsweise ist Cystatin C ein niedermolekulares Protein von 13 kDa, das von allen kernhaltigen Zellen mit einer konstanten Rate produziert und ausschließlich durch glomeruläre Filtration eliminiert wird. Obwohl es von den Nierentubuli weder sezerniert noch reabsorbiert wird, unterliegt es einem fast vollständigen Abbau durch proximale Tubuluszellen, und daher erscheint unter normalen Umständen wenig oder gar nichts im Urin. Eine Beeinträchtigung der Reabsorption in den proximalen Tubuli kann zu einem deutlichen Anstieg der Cystatin-C-Spiegel im Urin bei Tieren und Menschen führen (34, 35).

1-Mikroglobulin (1 M) ist ein weiteres prototypisches Beispiel für einen Marker der proximalen tubulären Funktion. 1M ist ein Glykoprotein mit niedrigem Molekulargewicht von etwa 27 bis 30 kDa und ein weiteres Mitglied der Lipocalin-Superfamilie. 1 M wird hauptsächlich von der Leber synthetisiert und ist sowohl in freier Form als auch als Komplex mit Immunglobulin A (IgA) verfügbar (36). 1 M wird am Glomerulus frei filtriert und über die Megalin-Vermittlung vollständig reabsorbiert und durch den normalen proximalen Tubulus katabolisiert. Daher weist ein Anstieg der Konzentration von 1 M im Urin auf eine proximale tubuläre Verletzung oder Dysfunktion hin, und es wurde festgestellt, dass Patienten mit Erkrankungen der Nierentubuli erhöhte 1 M-Konzentrationen im Urin aufweisen. Im Gegensatz zu 2--Mikroglobulin und Retinol-bindendem Protein, die einem analogen Mechanismus folgen, ist 1 M stabiler über einen Bereich von pH-Werten im Urin (37), was es derzeit zu einem überlegenen Urin-Biomarker für tubuläre Dysfunktion gemacht hat.

Fettsäurebindendes Protein vom L-Typ oder Lever-Typ (L-FABP) ist ein 15--kDa-Protein, das selektiv an freie Fettsäuren bindet und sie zu Mitochondrien oder Peroxisomen transportiert, wo freie Fettsäuren oxidiert werden und daran teilnehmen in der intrazellulären Fettsäurehomöostase. Zunächst in der Leber als Bindungsprotein für Ölsäure und Bilirubin isoliert, sind heute mehrere verschiedene Arten von FABPs bekannt, die in einer Vielzahl von Geweben exprimiert werden. Es wird angenommen, dass zirkulierendes L-FABP an den Glomeruli gefiltert und von proximalen tubulären Zellen reabsorbiert wird. Obwohl es nicht in Mausmodellen synthetisiert wird, wird L-FABP in den proximalen Tubuli von Menschen nach einer akuten ischämischen Verletzung exprimiert (38). Dementsprechend wurde gezeigt, dass erhöhte L-FABP-Spiegel sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ein empfindlicher und spezifischer Marker für AKI sind (39, 40). Da L-FABP auch von der Leber exprimiert wird, kann eine Leberschädigung ein potenzieller Faktor für erhöhte Konzentrationen dieses Biomarkers im Urin während AKI sein. Frühere klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass die Serum-L-FABP-Spiegel keinen signifikanten Einfluss auf die Urinspiegel haben und dass die Urin-L-FABP-Spiegel bei Patienten mit Lebererkrankungen nicht signifikant höher sind als bei gesunden Probanden (39–42).

Uromodulin (UMOD), auch als Tamm-Horsfall-Protein bekannt, ist ein 85--kDa-Glykoprotein, das ausschließlich von Zellen des dicken aufsteigenden Schenkels von Henle produziert wird. Es ist das am häufigsten vorkommende Protein im physiologischen Urin und neigt mit einer großen Anzahl von Cysteinresten zur Aggregation und ist der Hauptbestandteil von Hyalinzylindern (43). Während die physiologische Funktion von UMOD noch aufgeklärt werden muss, wurde es an der Regulation der Salzhomöostase und der Verleihung eines immunologischen Nierenschutzes beteiligt, einschließlich der Verhinderung von Infektionen und der Hemmung von Nephrolithiasis. Studien in Tiermodellen und klinischen Umgebungen haben seine Fähigkeit gezeigt, als Biomarker für tubuläre Masse und Funktion zu dienen, und dementsprechend wurde gezeigt, dass UMOD umgekehrt mit vielen Nierenerkrankungen assoziiert ist. Es gibt auch Hinweise darauf, dass UMOD ein direkter Marker für die Menge an intakten tubulären Zellen des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife ist und somit einen Marker für die Anzahl verbleibender funktionsfähiger Tubuli darstellen kann (44).

Nieren-Biomarker sind wichtig für den NachweisNierenverletzung

Biomarker der Nierenentzündung

Die Aktivierung von Entzündungswegen innerhalb der Nieren und die Rekrutierung von Entzündungszellen an die Verletzungsstelle ist eine frühe Reaktion auf eine Nierenverletzung; Zu solchen Entzündungsmediatoren gehören Interleukin-18 (IL-18), ein proinflammatorisches 18-kDa-Zytokin und ein Mitglied der IL-1-Superfamilie. Als frühe Reaktion auf eine Verletzung wird der Vorläufer dieses entzündlichen Zytokins, Pro-IL-18, durch Caspase 1 in Nierentubuluszellen und Makrophagen gespalten, und IL-18 wird in das tubuläre Lumen und systemisch freigesetzt Verkehr. Präklinische Studien haben gezeigt, dass IL-18 ein Mediator einer akuten tubulären Verletzung ist, der sowohl eine Neutrophilen- als auch eine Monozyteninfiltration des Nierenparenchyms induziert (45, 46). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass IL-18 eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Makrophagen spielt, wobei Mäuse, denen IL-18--defizientes Knochenmark transplantiert wurde, weniger AKI erfahren als solche mit IL-18-überfülltem Knochenmark (47 ). In ähnlicher Weise wurden bei IL-18-Knockout-Mäusen mit AKI, Tumornekrosefaktor- (TNF-), induzierbarer Stickoxidsynthase, Makrophagen-Entzündungsprotein-2 und Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP{{ 20}}) Boten-RNA-Expression sind alle verringert, was die wichtigsten entzündungsvermittelnden Wirkungen von IL-18 auf AKI demonstriert. Die Immunantwort umfasst eine Vielzahl zusätzlicher Mediatoren, darunter IL-6 und IL-10. IL-6 ist ein wichtiger entzündungsfördernder Mediator, der bei der Orchestrierung der Entzündungsreaktion nach einem akuten Nierenversagen gut charakterisiert ist und sich als überlegener Marker bei Nierenpatienten im Vergleich zu anderen entzündungsfördernden Kandidaten, wie z. B. den systemischen, erwiesen hat Entzündungsmarker C-reaktives Protein. Andererseits ist IL-10 ein prototypisches entzündungshemmendes Zytokin, das die kritische Funktion der Modulation und Unterdrückung von Entzündungen erfüllt, antagonistisch zu den Wirkungen von IL-6.

Darüber hinaus produzieren tubuläre Nierenzellen auch MCP-1 als Antwort auf proinflammatorische Zytokine, einschließlich TNF- und IL-1 (48). MCP-1 ist ein chemotaktisches Protein, das Blutmonozyten und Gewebemakrophagen durch Interaktion mit dem Zelloberflächenrezeptor-Chemokinrezeptor 2 (CCR2) des CC-Motivs anzieht (49, 50). Als Reaktion auf proinflammatorische Stimuli wird MCP-1 in einer Vielzahl menschlicher Zelltypen exprimiert, darunter Fibroblasten, Endothelzellen, periphere mononukleäre Blutzellen und Epithelzellen (50–54). Die fehlende Korrelation zwischen Urin- und Serum-MCP-1-Spiegeln legt nahe, dass Urin-MCP-1 lokal von der Niere produziert wird und nicht als Ergebnis der Filtration von Serum-MCP-1 (55–57). .

Lösliche TNF-Rezeptoren (TNFR1 und TNFR2), zirkulierende Marker für leichte Entzündungen, wurden kürzlich auch als Biomarker für Nierenerkrankungen nachgewiesen. Diese löslichen Proteine ​​sind die zirkulierenden Formen der Rezeptoren, die von ihren membrangebundenen Gegenstücken abgegeben werden, die integraler Bestandteil der TNF-Signalwege sind, und es wurde gezeigt, dass sie eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von Arteriosklerose und Nierenerkrankungen spielen (58–60). Insbesondere war der TNF-Weg an der Entwicklung und dem Fortschreiten der diabetischen Nephropathie in Tiermodellen beteiligt (61), und die TNF-Hemmung mit dem löslichen TNFR2-Fusionsprotein Etanercept hat die Albuminurie und die Gewebeschädigung verbessert (62). TNF-Rezeptoren gehören zur TNF-Rezeptor-Superfamilie, einer Gruppe von Typ-1-Single-Transmembran-Glykoproteinen. Die Bindung von TNF- an TNFRs reguliert Entzündungsreaktionen und Apoptose über die Aktivierung des Kernfaktors Kappa B (NF-κB) oder des Aktivatorproteins 1 (AP-1). Beim Menschen haben frühe Studien gezeigt, dass erhöhte Konzentrationen zirkulierender TNFRs stark mit dem Fortschreiten der diabetischen Nephropathie zu CKD-Stadium 3 und terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) sowie mit der Gesamtmortalität assoziiert sind (59, 60, 63). Obwohl die Literatur ihre Verwendung bei diabetischer Nephropathie überwiegend unterstützt hat, haben Teilanalysen von nicht-diabetischen Patienten in diesen Studien auch ihre Nützlichkeit bei anderen Ätiologien von Nierenerkrankungen bestätigt (64).

Eine frühzeitige Untersuchung und Behandlung kann die Chance erhöhen, eine Nierenschädigung rückgängig zu machen

Biomarker für adaptive Reparatur und Fibrose

Nach einer Entzündung können auf eine Verletzung reparative Prozesse oder ein anhaltendes Fortschreiten der Entzündung folgen, die schließlich zu einer Fibrose führen. Diese streng regulierten Wege der adaptiven Reparatur und Fibrose können durch an diesen Wegen beteiligte Biomarker im Urin erfasst werden. YKL-40, bei Mäusen auch als Chitinase 3-Dislike Protein 1 und BRP-39 bekannt, ist ein entzündliches 40-kDa-Glykoprotein, das in einer Vielzahl von entzündlichen Zelltypen produziert wird, die daran beteiligt sind Modulation günstiger Reaktionen auf Zellschäden (65). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass dieses Protein die adaptive Reparaturreaktion nach einer Entzündung signalisieren könnte. Bei einer hypoxischen Lungenverletzung wurde beispielsweise gezeigt, dass BRP-39/YKL-40 Lungenverletzung, Entzündung und epitheliale Apoptose begrenzt (66). Studien an Brp39-Knockout-Mäusen haben gezeigt, dass von Makrophagen abgeleitetes BRP-39 entscheidend für die Begrenzung der renalen tubulären Apoptose über die Aktivierung von Akt (auch bekannt als PKB, Proteinkinase B) war und somit das Überleben nach renaler ischämischer Reperfusionsverletzung verbesserte ( 67).

Im Gegensatz dazu spiegeln andere Biomarker die Ablagerung der extrazellulären Matrix wider, die das Kennzeichen der Fibrose ist. Unter physiologischen Bedingungen weisen Nieren geringe Mengen an Kollagen im Interstitium auf, wohingegen Nieren, die einer fortschreitenden und anhaltenden Verletzung unterzogen wurden, eine erhöhte Kollagenproduktion aufweisen. Das Prokollagen-Typ-III-N-terminale Propeptid (PIIINP) ist das 42--kDa-Aminosäure-terminale Peptid des Typ-III-Prokollagens, das während der Synthese und Ablagerung von Typ-III-Kollagen freigesetzt wird. PIIINP-Spiegel im Urin gelten dementsprechend als Biomarker für frühe Stadien der Nierenfibrose. Studien haben ergeben, dass PIIINP-Spiegel im Urin nicht mit Proteinurie korrelierten und daher wahrscheinlich eine intrarenale Synthese dieses Peptids darstellen (68). Die laufenden Arbeiten konzentrierten sich auf das sich entwickelnde Verständnis der Pathophysiologie der Nierenschädigung bei der Modulation der Nierenreparatur. Im Gegensatz zu Herz und Gehirn besitzt die Niere intrinsische Regenerationsfähigkeiten nach ischämischen und toxischen Angriffen. Ob die Reparatur sofort eingeleitet oder verzögert wird, kann eine wichtige Rolle für die Ergebnisse nach einer Nierenverletzung spielen. Daher kann der Prozess der adaptiven und maladaptiven Reparatur und das Gleichgewicht zwischen adaptiver und maladaptiver Reparatur ein wichtiger Knotenpunkt für therapeutische Interventionen sein und stand im Mittelpunkt aktiver Forschungsbemühungen. Nierenbiopsien sind invasive und relativ schwierige Verfahren, und daher könnte die Quantifizierung der frühen Fibrose bei CKD mit diesen nicht-invasiven Biomarkern möglich werden.

Beispielsweise wurde der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der an der Modulation der tubulären Reaktion auf Verletzungen beteiligt ist (69, 70), als Biomarker für chronische Nierenerkrankungen über einen transkriptomgesteuerten Entdeckungsansatz der Nierenbiopsie in einer Studie mit vier Personen identifiziert verschiedene Kohorten (71). Durch eine unvoreingenommene funktionelle Analyse von Genexpressionsdaten wurde eindeutig festgestellt, dass EGF an der Abnahme der Nierenfunktion beteiligt ist. Zusammen mit intrarenaler EGF-mRNA wurde festgestellt, dass Urin-EGF eng mit eGFR zum Zeitpunkt der Biopsie und mit Längsveränderungen der eGFR korreliert, unabhängig von traditionellen Risikofaktoren. Darüber hinaus fügte EGF den traditionellen klinischen Prognosemarkern für die Endpunkte der CKD-Progression in den vier verschiedenen Kohorten Vorhersagekraft hinzu. Als besonders vielversprechender Biomarker hat sich Urin-EGF als hochgradig nierenspezifisch erwiesen und ist normalerweise nur minimal im Plasma vorhanden (72). Daher wurde postuliert, dass EGF ein Biomarker der regenerativen funktionellen Reserve sein und die Fähigkeit widerspiegeln könnte, auf Beleidigungen zu reagieren. In Übereinstimmung mit diesem Verständnis verstärkte die exogene EGF-Verabreichung die tubuläre Reparatur und Regeneration der Nierenfunktion in Tiermodellen von AKI; interessanterweise verschlimmerte EGF jedoch in Gegenwart von entzündungsfördernden Stimuli die Verletzung weiter (73). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass EGF im Urin umgekehrt korreliert ist mit interstitieller Fibrose (74), diabetischer Nephropathie (75), IgA-Nephropathie (69, 76), polyzystischer Nierenerkrankung bei Erwachsenen (77) und pädiatrischer CKD (78).

Eine Nierenschädigung kann Nierenfibrose verursachen

KLINISCHE ANWENDUNGEN

Unabhängig von der Ätiologie oder dem klinischen Umfeld wird ein gegebener GFR-Verlust aufgrund einer Nierenerkrankung durch identische Anstiege der Serum-Kreatinin-Spiegel nachgewiesen. Die Bedeutung dieser Erhöhungen des Serumkreatinins in Bezug auf die zugrunde liegenden Verletzungsmechanismen und Folgen kann jedoch je nach physiologischem Kontext und Milieu, in dem die Erhöhungen auftreten, erheblich voneinander abweichen. Biomarker der tubulären Gesundheit haben die Fähigkeit, die Nuancen und Komplexitäten dieser Zustände besser aufzulösen, die die Fähigkeit gezeigt haben, die Erkennung zu verbessern, die Krankheitsanfälligkeit zu identifizieren, subklinische Nierenerkrankungen zu diagnostizieren und die Prognose unerwünschter Ereignisse in einer Vielzahl von klinischen Fällen vorherzusagen die Einstellungen. Es wird zunehmend anerkannt, dass ein einzelner Biomarker möglicherweise nicht ausreicht, um den Krankheitszustand zu charakterisieren. Vielmehr sind diese Biomarker kontextabhängig. Dementsprechend haben sich verschiedene Biomarker in unterschiedlichen Umgebungen als nützlich erwiesen, was die einzigartigen Aspekte der zugrunde liegenden Verletzungsmechanismen widerspiegelt (Abbildung 3). Das Verständnis der Beziehungen zwischen diesen verschiedenen Biomarker-Kategorien kann das Verständnis und die Fähigkeit zur Phänotypisierung dieser Krankheitsprozesse verbessern und wiederum die Entwicklung neuer therapeutischer Verbindungen beeinflussen. Wir heben Beobachtungsdaten aus verschiedenen klinischen Kontexten hervor, in denen sich diese Biomarker als vielversprechend für die Weiterentwicklung der klinischen Versorgung erwiesen haben.

Diese Biomarker sind vielversprechend, um die klinische Versorgung chronischer Nierenerkrankungen voranzutreiben

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