Casirivimab und Imdevimab bei Patienten, die mit COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden-19 (RECOVERY): Eine randomisierte, kontrollierte, offene Plattformstudie

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Zusammenfassung

Hintergrund

Casirivimab und Imdevimab sind nicht-konkurrierende monoklonale Antikörper, die an zwei verschiedene Stellen auf der Rezeptorbindungsdomäne von bindenSARS-CoV-2Spike-Glykoprotein, das den Eintritt des Virus in die Wirtszellen blockiert. Unser Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Casirivimab und Imdevimab zu bewerten, die in Kombination bei Patienten verabreicht wurden, die mit ins Krankenhaus eingeliefert wurdenCOVID-19.

Methoden

RECOVERY ist eine randomisierte, kontrollierte Open-Label-Plattformstudie, die mehrere mögliche Behandlungen mit der üblichen Behandlung bei Patienten vergleicht, die in ein Krankenhaus eingeliefert wurdenCOVID-19. 127 britische Krankenhäuser nahmen an der Bewertung von Casirivimab und Imdevimab teil. Zugelassene Teilnehmer waren alle Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren, die mit klinisch vermuteter oder laborbestätigter SARS-CoV-2-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder der üblichen Standardbehandlung allein oder der üblichen Behandlung plus 4 g Casirivimab und 4 g Imdevimab zugeteilt, die zusammen in einer einzigen intravenösen Infusion verabreicht wurden. Ermittler und Datenauswerter wurden während der Studie für Analysen der Ergebnisdaten maskiert. Der primäre Endpunkt war die 28--Tages-Gesamtmortalität, bewertet durch Behandlungsabsicht, zunächst nur bei Patienten ohne nachweisbare Antikörper gegen eine SARS-CoV--2-Infektion bei der Randomisierung (d. h. diejenigen, die seronegativ waren) und dann bei Patienten die Gesamtbevölkerung. Die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmern bewertet, die Casirivimab und Imdevimab erhielten. Die Studie ist bei ISRCTN (50189673) und ClinicalTrials.gov (NCT04381936) registriert.

Ergebnisse

Zwischen dem 18. September 2020 und dem 22. Mai 2{{30}}21 waren 9.785 Patienten, die in RECOVERY aufgenommen wurden, für Casirivimab und Imdevimab geeignet, davon 4.839 randomisiert Casirivimab und Imdevimab plus übliche Behandlung und 4946 nur übliche Behandlung zugewiesen. 3153 (32 Prozent) von 9785 Patienten waren seronegativ, 5272 (54 Prozent) waren seropositiv und 136 0 (14 Prozent) hatten einen unbekannten Ausgangsantikörperstatus. Von 812 (8 %) Patienten war bekannt, dass sie mindestens eine Dosis eines SARS-CoV-2-Impfstoffs erhalten haben. In der primären Wirksamkeitspopulation der seronegativen Patienten starben 396 (24 Prozent) von 1633 Patienten, die Casirivimab und Imdevimab zugewiesen wurden, gegenüber 452 (30 Prozent) von 1520 Patienten, die der üblichen Behandlung zugewiesen wurden, innerhalb von 28 Tagen (Ratenverhältnis [RR] 0,79, 95 Prozent-KI 0,69–0,91; p=0·0009). In einer Analyse aller randomisiert zugewiesenen Patienten (unabhängig vom Antikörperstatus zu Studienbeginn) starben 943 (19 Prozent) von 4839 Patienten, die Casirivimab und Imdevimab zugewiesen wurden, im Vergleich zu 1029 (21 Prozent) von 4946 Patienten, die der üblichen Behandlung zugewiesen wurden, innerhalb von 28 Tagen (RR 0. 94, 95-Prozent-KI 0·86–1,02; p=0·14). Die proportionale Wirkung von Casirivimab und Imdevimab auf die Mortalität unterschied sich signifikant zwischen seropositiven und seronegativen Patienten (p-Wert für Heterogenität =0·002). Es gab keine Todesfälle, die der Behandlung zugeschrieben wurden, oder signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bei den vorab festgelegten Sicherheitsergebnissen der ursachenspezifischen Mortalität, Herzrhythmusstörungen, Thrombosen oder schweren Blutungsereignissen. Schwere Nebenwirkungen wurden in sieben (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Deutung

Bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, reduzierte die monoklonale Antikörperkombination aus Casirivimab und Imdevimab die 28--Tagesmortalität bei Patienten, die seronegativ waren (und daher keine eigene humoraleimmunAntwort) zu Studienbeginn, jedoch nicht bei denen, die zu Studienbeginn seropositiv waren.

Finanzierung

UK Research and Innovation (Medical Research Council) und National Institute of Health Research

RECOVERY-Kooperationsgruppe

Einführung

Monoklonale Antikörper sind ein Satz identischer Antikörper, die eine hohe Spezifität und Affinität für ein einzelnes Epitop aufweisen. Sie haben sich bei ausgewählten Viruserkrankungen als sicher und wirksam erwiesen, wenn sie zur Prophylaxe (Respiratory Syncytial Virus) oder Behandlung (Ebola-Viruserkrankung) eingesetzt werden.1–3 Die klinische Wirksamkeit monoklonaler Antikörper bei Virusinfektionen wird vermutlich durch direkte Bindung vermittelt zur Freisetzung von Viruspartikeln und Neutralisierung ihrer Fähigkeit, Wirtszellen zu infizieren. Monoklonale Antikörper könnten auch an virale Antigene binden, die auf der Oberfläche infizierter Zellen exprimiert werden, und über den kristallisierbaren Fragmentteil des Antikörpers die Antikörper-abhängige Phagozytose und Zytotoxizität stimulieren.4

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Die SARS-CoV-2-Infektion wird durch die Bindung des viralen Transmembran-Spike-Glykoproteins an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 auf der Oberfläche von Wirtszellen initiiert.5 Die Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Glykoproteins ist folglich das Hauptziel für die Neutralisierung Antikörper.6 Nach dem Auftreten von SARS-CoV-2 wurden monoklonale Antikörper, die auf die Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne abzielten, schnell aus humanisierten Mäusen und aus peripheren B-Zellen genesener Patienten isoliert.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} Spike-Protein-neutralisierende monoklonale Antikörper haben sowohl in therapeutischen als auch in prophylaktischen Situationen in Mausmodellen und nichtmenschlichen Primatenmodellen eine In-vivo-Wirksamkeit gezeigt, mit Abnahme der Viruslast und Lungenpathologie.9–12

Casirivimab und Imdevimab sind zwei nicht konkurrierende, hochaffine humane IgG1-anti-SARS-CoV-2-monoklonale Antikörper, die spezifisch an die Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Glykoproteins von SARS-CoV-2 binden, Blockierung des Viruseintritts in Wirtszellen.13 Eine Kombination von Antikörpern, die an nicht überlappende Epitope binden, anstelle eines einzelnen Antikörpers, soll die Wahrscheinlichkeit eines Verlusts der antiviralen Aktivität aufgrund natürlich zirkulierender Virusvarianten oder der Entwicklung von Escape-Mutanten unter Medikation minimieren Druck.14 In einer klinischen Studie an erwachsenen ambulanten Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion und Risikofaktoren für schwere COVID-19 wurde die Kombination von Casirivimab und Imdevimab gut vertragen und im Vergleich zu Placebo die Viruslast reduziert in den oberen Atemwegen, verkürzte die Zeit bis zum Abklingen der Symptome und reduzierte das kombinierte Ergebnis von COVID-19--bedingter Krankenhauseinweisung oder Gesamtmortalität.15,16 Die Kombination von Casirivimab und Imdevimab hat sich auch als Prävention von SARS erwiesen -CoV{ {20}}-Infektion bei zuvor nicht infizierten Haushaltskontakten infizierter Personen.17 Andere monoklonale Anti-Spike-Antikörperprodukte haben ebenfalls eine antivirale und klinische Wirkung bei erwachsenen ambulanten Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion gezeigt.18,19 In den USA , Die US Food and Drug Administration hat eine Notfallgenehmigung für die Verwendung von Bamlanivimab mit Etesevimab, Casirivimab und Imdevimab und Sotrovimab bei ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID erteilt-19.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab zur Anwendung bei Patienten zugelassen, bei denen ein hohes Risiko besteht, dass sie zu einer schweren COVID-19 fortschreiten, die jedoch keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen. Zwischenergebnisse einer kleinen Studie20 mit Casirivimab und Imdevimab bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und Sauerstoff mit niedrigem Durchfluss benötigten, stimmten mit einem klinischen Nutzen bei seronegativen Patienten überein. Bis heute hat sich jedoch keine Virus-gerichtete Therapie gezeigt, die die Sterblichkeit bei Patienten reduziert, die mit COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden-19, für die die einzigen Behandlungen, von denen bisher gezeigt wurde, dass sie die Sterblichkeit reduzieren, diejenigen waren, die die Entzündungsreaktion modifizieren.21 –24 Die einzige veröffentlichte Studie mit einem monoklonalen Anti-Spike-Antikörper (Bamlanivimab) bei Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurde wegen Vergeblichkeit abgebrochen, nachdem 314 Patienten randomisiert einer Behandlung zugewiesen worden waren.25

Zwei weitere Teilstudien mit monoklonalen Antikörperprodukten (Sotrovimab-Monotherapie und BRII-196 mit BRII-198-Kombinationstherapie) bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden ebenfalls wegen Vergeblichkeit mit einer Stichprobengröße von 344 beendet , bzw. 343.26 Grundsätzlich könnte das klinische Ansprechen auf Antikörper-basierte Therapien bei Personen am größten sein, die sich früh in der Krankheit befinden oder bei denen keine Wirksamkeit eintrittimmunAntwort. Diese Theorie wird durch den Nachweis eines klinischen Nutzens im Frühstadium der Erkrankung und den Nachweis gestützt, dass der Ausgangsstatus von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern ein wichtiger Prädiktor für die Wirkung von monoklonalen Anti-Spike-Antikörpern auf die Viruslast sein könnte.15,16, 20,27 Ein erheblicher Anteil der ins Krankenhaus eingelieferten COVID-19-Patienten ist bei der Aufnahme seronegativ, und obwohl ein größerer Anteil bereits nachweisbare Anti-SARS-CoV-2-Antikörper aufweist, ist die Qualität ihrerimmunologischDie Reaktion könnte schlecht sein, da es nicht gelungen ist, das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern.28 Daher könnten monoklonale Anti-Spike-Antikörper sogar bei einer späteren COVID-19-Erkrankung Vorteile haben. Hier berichten wir über die Ergebnisse einer großen randomisierten kontrollierten Studie mit einer Kombination aus Casirivimab und Imdevimab bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Methoden

Studiendesign und Teilnehmer

Die Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)-Studie ist eine von Prüfärzten initiierte, individuell randomisierte, kontrollierte, offene Plattformstudie zur Bewertung der Auswirkungen möglicher Behandlungen bei Patienten, die mit COVID{{3) ins Krankenhaus eingeliefert wurden }}. Einzelheiten des Studiendesigns und Ergebnisse für andere mögliche Behandlungen (Dexamethason, Hydroxychloroquin, Lopinavir-Ritonavir, Azithromycin, Tocilizumab, Rekonvaleszentenplasma, Colchicin und Aspirin) wurden bereits veröffentlicht.22,23,28–33 Die Studie läuft bei 177 Krankenhausorganisationen im Vereinigten Königreich, unterstützt vom National Institute for Health Research Clinical Research Network (Anhang S. 3–27). Davon nahmen 127 britische Krankenhäuser an der Bewertung von Casirivimab und Imdevimab teil (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Die Studie wurde vom Nuffield Department of Population Health an der University of Oxford (Oxford, UK), dem Sponsor der Studie, koordiniert.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der International Conference on Harmonisation – Good Clinical Practice Guidelines durchgeführt und von der UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) und dem Cambridge East Research Ethics Committee genehmigt (ref: 20/EE/0101). . Das Protokoll und der statistische Analyseplan befinden sich im Anhang (S. 69–150). Zusätzliche Informationen sind auf der Studienwebsite verfügbar. Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, kamen für die Studie infrage, wenn sie einen klinischen Verdacht auf eine SARS-CoV-2-Infektion oder eine laborbestätigte SARS-CoV-2-Infektion und keine Krankengeschichte hatten, die den Patienten nach Ansicht des behandelnden Arztes einem erheblichen Risiko aussetzen könnte Sie sollten an der Verhandlung teilnehmen. Patienten, die intravenös erhalten hattenImmunoglobulinBehandlung während der aktuellen Aufnahme und Wiegen der Kinder<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Randomisierung und Maskierung

Baseline-Daten wurden mithilfe eines webbasierten Fallberichtsformulars gesammelt, das Informationen zu demografischen Merkmalen, dem Grad der Atemunterstützung, wichtigen Komorbiditäten, der Eignung der Studienbehandlung für einen bestimmten Patienten und der Behandlungsverfügbarkeit am Studienzentrum enthielt (Anhang S. 34– 36). Daten zum SARS-CoV-2-Impfstatus wurden ab dem 22. Dezember 2020 erhoben

Das grundlegende Vorhandensein vonAnti-SARS-CoV-2Antikörper wurden für jeden Teilnehmer anhand von Serumproben bestimmt, die zum Zeitpunkt der Randomisierung entnommen wurden. Die Analyse wurde in einem zentralen Labor unter Verwendung des Oxford durchgeführtImmunoassay(Universität Oxford, Oxford, UK), ein validierter indirekter 384-Well-Plate-ELISA für Anti-Spike-IgG (Anhang S. 28).34 Die Teilnehmer wurden anhand eines vordefinierten Assay-Schwellenwerts von 99 Prozent als seropositiv oder seronegativ kategorisiert oder höhere Sensitivität und Spezifität beim Nachweis von Personen mit SARS-CoV-2-Infektion mindestens 20 Tage zuvor.34 Post-hoc-Sensitivitätsanalysen wurden mit kommerziell erhältlichen durchgeführtImmunoassaysfür Gesamt-Anti-Spike- und Anti-Nucleocapsid-Antikörper (Roche Diagnostics, Basel, Schweiz) mit seropositiven Schwellenwerten, die als größer als 0·8 bzw. größer als 0·1 definiert sind (Anhang S. 28) .

Geeignete und einwilligende Patienten wurden (1:1:1) entweder dem üblichen Behandlungsstandard, dem üblichen Behandlungsstandard plus Casirivimab und Imdevimab (Antikörperkombination), unserem üblichen Behandlungsstandard plus Rekonvaleszentenplasma (bis 15. Januar 2021), unter Verwendung einer webbasierten einfachen (nicht stratifizierten) Randomisierung mit verdeckter Zuordnung bis nach der Randomisierung (Anhang S. 32–34). Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Rekonvaleszentenplasma direkt mit Casirivimab und Imdevimab zu vergleichen, und der Vergleich von Rekonvaleszentenplasma mit der üblichen Behandlung wurde bereits früher berichtet.28 Bei einigen Patienten war die Antikörperkombination zum Zeitpunkt der Aufnahme im Krankenhaus nicht verfügbar oder wurde in Betracht gezogen vom behandelnden Arzt als definitiv indiziert oder definitiv kontraindiziert.

Diese Patienten wurden aus dem randomisierten Vergleich zwischen Casirivimab und Imdevimab gegenüber der üblichen Behandlung ausgeschlossen. Als Plattformstudie und in einem faktoriellen Design konnten Patienten simultan randomisiert anderen Behandlungsgruppen zugeordnet werden: Azithromycin, Colchicin, Aspirin oder Baricitinib gegenüber der üblichen Behandlung. Weitere Einzelheiten darüber, wann diese Fakultätszuweisungen offen waren, befinden sich im Anhang (S. 32–34). Bis zum 24. Januar 2021 erlaubte die Studie auch eine anschließende zufällige Zuordnung von Patienten mit progressiver COVID-19 (Anzeichen einer Hypoxie und eines hyperinflammatorischen Zustands) zu Tocilizumab gegenüber der üblichen Behandlung. Die Teilnehmer und das lokale Studienpersonal wurden der zugewiesenen Behandlung nicht maskiert. Der Lenkungsausschuss der Studie, die Prüfärzte und alle anderen an der Studie beteiligten Personen wurden während der Studie für Analysen der Ergebnisdaten maskiert.

Verfahren

Patienten, die der Antikörperkombination zugeteilt wurden, sollten eine Einzeldosis von 4 g Casirivimab und 4 g Imdevimab erhalten, die zusammen in 25 0 ml 0,9-prozentiger Kochsalzlösung intravenös über 60 Minuten (plus oder minus 15 Minuten) infundiert wurden, sobald nach Randomisierung möglich. Die Dosis von 4 g pro Antikörper wurde gewählt, um die Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Effekts zu maximieren und gleichzeitig die Patientensicherheit zu gewährleisten, basierend auf vorläufigen Daten aus stationären (NCT04426695) und ambulanten (NCT04425629) Studien zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Casirivimab und Imdevimab ( unveröffentlichte Daten, Regeneron Pharmaceuticals). Frühe Sicherheitsergebnisse wurden 72 h nach der Randomisierung vom Standortpersonal mithilfe eines Online-Formulars erfasst (Anhang S. 37–41).

Ein Online-Follow-up-Formular wurde von den Mitarbeitern des Zentrums ausgefüllt, wenn die Patienten entlassen wurden, starben oder 28 Tage nach der Randomisierung, je nachdem, was zuerst eintrat (Anhang S. 42-48). Es wurden Informationen über die Einhaltung der zugewiesenen Studienbehandlung, den Erhalt anderer COVID-19-Behandlungen, die Dauer der Aufnahme, den Erhalt von Atem- oder Nierenunterstützung und den Vitalzustand (einschließlich der Todesursache) aufgezeichnet. Darüber hinaus wurden routinemäßig erhobene Gesundheits- und Registerdaten eingeholt, darunter Informationen zum Vitalzustand an Tag 28 (mit Datum und Todesursache), Entlassung aus dem Krankenhaus und Erhalt von Atemunterstützung oder Nierenersatztherapie.

Ergebnisse

Die Ergebnisse wurden 28 Tage nach der Randomisierung bewertet, wobei weitere Analysen nach 6 Monaten festgelegt wurden. Der primäre Endpunkt war die 28--tägige Gesamtmortalität. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und bei Patienten ohne invasive mechanische Beatmung zum Zeitpunkt der Randomisierung das zusammengesetzte Ergebnis aus invasiver mechanischer Beatmung (einschließlich extrakorporaler Membranoxygenierung) oder Tod. Vorab festgelegte sekundäre klinische Endpunkte waren die Verwendung von invasiver oder nicht-invasiver Beatmung bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht beatmet wurden, die Zeit bis zur erfolgreichen Beendigung der invasiven mechanischen Beatmung (definiert als Beendigung der invasiven mechanischen Beatmung innerhalb von 28 Tagen und auch das Überleben) und Anwendung einer Nierenersatztherapie (Dialyse oder Hämofiltration). Informationen zu vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden beschleunigt gesammelt, um die behördlichen Anforderungen zu erfüllen. Einzelheiten zu den Methoden zur Ermittlung und Ableitung der Ergebnisse finden sich im Anhang (S. 151–71).

Vorab festgelegte Sicherheitsendpunkte waren ursachenspezifische Mortalität, schwere Herzrhythmusstörungen sowie thrombotische und schwere Blutungsereignisse (erfasst erst seit dem 6. November 2021). Informationen zu frühen Sicherheitsergebnissen 72 Stunden nach der Randomisierung (Verschlechterung des Atemwegsstatus, schwere allergische Reaktionen, Fieber, plötzliche Hypotonie, klinische Hämolyse und thrombotische Ereignisse) wurden am 19. Februar 2021 auf Anraten des Datenüberwachungsausschusses der Studie und in Übereinstimmung damit eingestellt mit dem Protokoll.

statistische Analyse

Für alle Endpunkte führten wir Intention-to-treat-Analysen durch, bei denen Patienten, die randomisiert Casirivimab und Imdevimab zugewiesen wurden, mit Patienten verglichen wurden, die randomisiert der üblichen Behandlung zugewiesen wurden, für die die Antikörperkombination jedoch sowohl verfügbar als auch als Behandlung geeignet war. Für das primäre Ergebnis der 28--Tagesmortalität wurden der beobachtete Log-Rank minus die erwartete Statistik und seine Varianz verwendet, um sowohl die Nullhypothese gleicher Überlebenskurven (dh den Log-Rank-Test) zu testen als auch zu berechnen einstufige Schätzung der durchschnittlichen Sterblichkeitsrate (RR). Wir konstruierten Kaplan-Meier-Überlebenskurven, um die kumulative Sterblichkeit über den Zeitraum von 28- Tagen darzustellen. Wir verwendeten die gleiche Methode, um die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und die erfolgreiche Beendigung der invasiven mechanischen Beatmung zu analysieren, wobei Patienten, die im Krankenhaus starben, am Tag 29 zensiert wurden.

Die mittlere Zeit bis zur Entlassung wurde aus Kaplan-Meier-Schätzungen abgeleitet. Für das vorab festgelegte kombinierte sekundäre Ergebnis der Weiterentwicklung zur invasiven mechanischen Beatmung oder Tod innerhalb von 28 Tagen (bei Patienten, die bei der Randomisierung keine invasive mechanische Beatmung erhalten) und die untergeordneten klinischen Ergebnisse des Erhalts der Beatmung und der Anwendung von Hämodialyse oder Hämofiltration, die genauen Daten waren nicht verfügbar, und daher wurde stattdessen das Risikoverhältnis geschätzt. Schätzungen von Raten- und Risikoverhältnissen werden mit 95-Prozent-KI angezeigt. Angesichts neuer Erkenntnisse, die während der Studie verfügbar wurden, wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine positive Wirkung von Casirivimab und Imdevimab bei seronegativen Teilnehmern größer wäre (und bei seropositiven Teilnehmern möglicherweise vernachlässigbar wäre).20,35

Folglich legte der Lenkungsausschuss der Studie vor der Offenlegung der Ergebnisse fest, dass die Hypothesenprüfung der Wirkung der Allokation von Casirivimab und Imdevimab auf das primäre Ergebnis der 28--Tagesmortalität (und die sekundären Ergebnisse) zunächst nur bei seronegativ durchgeführt werden würde Teilnehmer (d. h. solche ohne nachweisbare Antikörper gegen eine SARS-CoV-2-Infektion; Anhang S. 144–46). Eine Hypothesenprüfung des primären Endpunkts bei allen randomisierten Patienten sollte nur dann erfolgen, wenn bei seronegativen Patienten eine Reduktion der Mortalität mit einem zweiseitigen p-Wert von weniger als 0·05 festgestellt wurde. Ein vorab festgelegter Vergleich der Wirkungen der Zuteilung zu Casirivimab und Imdevimab auf die 28--Tagesmortalität bei seronegativen gegenüber seropositiven Teilnehmern wurde durch Durchführung eines Heterogenitätstests durchgeführt. Tests auf Heterogenität oder Trend nach anderen Baseline-Merkmalen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Grad der Atemunterstützung, Tage seit Beginn der Symptome und Anwendung von Kortikosteroiden; Anhang S. 135–36) wurden ebenfalls vorab spezifiziert.

Die vollständige Datenbank befindet sich im Besitz des Studienteams, das die Daten von den Studienzentren gesammelt und die Analysen am Nuffield Department of Population Health, University of Oxford (Oxford, UK) durchgeführt hat.

Wie im Protokoll angegeben, konnten angemessene Stichprobengrößen nicht geschätzt werden, als die Studie zu Beginn der COVID{{0}}-Pandemie geplant wurde. Am 27. April 2021 stellte der Studienlenkungsausschuss, dessen Mitglieder die Ergebnisse der Studienvergleiche nicht kannten, fest, dass bei mehr als 9700 für den Casirivimab- und Imdevimab-Vergleich rekrutierten Patienten und einer durchschnittlichen täglichen Rekrutierung von vier Patienten eine weitere Rekrutierung unwahrscheinlich ist um die Zuverlässigkeit der Ergebnisse wesentlich zu erhöhen und sollte daher eingestellt werden (Anhang S. 34). Der statistische Analyseplan wurde am 21. Mai 2021 fertiggestellt und veröffentlicht (ohne Kenntnis der Studienergebnisse; Anhang S. 114–50), und die Rekrutierung für den Vergleich zwischen Casirivimab und Imdevimab wurde am 22. Mai 2021 geschlossen Alle anderen an der Studie beteiligten Personen wurden bis nach Abschluss der Rekrutierung gegenüber den Ergebnisdaten maskiert (Anhang S. 49). Analysen wurden mit SAS Version 9.4 und R Version 4.0.3 durchgeführt. Die Studie ist bei ISRCTN (50189673) und ClinicalTrials.gov (NCT04381936) registriert.

Ergebnisse

Zwischen dem 18. September 2020 und dem 22. Mai 2021 waren 11 464 (47 Prozent ) von 24 343 Patienten, die an einem der 127 teilnehmenden Zentren in die RECOVERY-Studie aufgenommen wurden, berechtigt, nach dem Zufallsprinzip Casirivimab und Imdevimab zugeteilt zu werden (dh die Behandlung war zu diesem Zeitpunkt im Krankenhaus verfügbar und der behandelnde Kliniker war der Meinung, dass der Patient keine bekannte Indikation oder Kontraindikation dafür hatte; Abbildung 1). Von diesen Patienten wurden 4839 randomisiert einer Kombination aus Casirivimab und Imdevimab und 4946 randomisiert der üblichen Behandlung zugewiesen. Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer in diesem Vergleich betrug 61,9 Jahre (SD 14,5) und die mediane Zeit seit Symptombeginn 9 Tage (IQR 6–12; Anhang S. 52).

Die Merkmale der Patienten, die für diesen Vergleich als ungeeignet angesehen werden, befinden sich im Anhang (S. 51). Bei der Randomisierung waren 5272 (54 Prozent) zu Studienbeginn seropositiv, 3153 (32 Prozent) waren seronegativ und bei 1360 (14 Prozent) war der Serostatus unbekannt.

Weitere Ausgangsmerkmale, einschließlich der Einnahme von Kortikosteroiden und SARS-CoV-2-PCR-Testergebnissen, sind in Tabelle 1 und im Anhang (S. 52) aufgeführt. Von 812 (8 Prozent) war bekannt, dass sie mindestens eine Dosis eines SARS-CoV-2-Impfstoffs erhalten haben. Das Nachsorgeformular wurde für 4790 (99 Prozent) von 4839 Patienten in der Casirivimab- und Imdevimab-Gruppe und 4916 (99 Prozent) von 4946 Patienten in der Gruppe mit der üblichen Behandlung ausgefüllt. Von den Patienten mit ausgefülltem Nachsorgeformular erhielten 90 Prozent, die Casirivimab und Imdevimab zugewiesen wurden, Casirivimab und Imdevimab; keine der Regelversorgung zugewiesenen Patienten erhielten Casirivimab und Imdevimab (Abbildung 1; Anhang S. 53). Die Verwendung anderer Behandlungen für COVID-19 war bei Patienten, denen Casirivimab und Imdevimab zugewiesen wurde, und bei denen, denen die übliche Behandlung zugewiesen wurde, ähnlich, wobei etwa 25 % eine erneute Verabreichung und etwa 15 % Tocilizumab oder Sarilumab erhielten (Anhang S. 53).

Für mehr als 99 Prozent der randomisierten Patienten sind primäre und sekundäre Outcome-Daten bekannt. Bei Patienten, die zu Studienbeginn als seronegativ bekannt waren, war die Zuweisung zu Casirivimab und Imdevimab mit einer signifikanten Verringerung des primären Endpunkts der 28--Tagesmortalität im Vergleich zur üblichen Behandlung allein verbunden: 396 (24 Prozent) von 1633 Patienten in der Casirivimab- und Imdevimab-Gruppe starben im Vergleich zu 452 (30 Prozent) von 152 0 Patienten in der Gruppe mit der üblichen Behandlung (RR 0·79, 95 Prozent KI 0,69–0,91; p=0·0009; Tabelle 2, Abbildung 2, Abbildung 3).

Die proportionale Wirkung von Casirivimab und Imdevimab auf die Mortalität unterschied sich signifikant zwischen seropositiven und seronegativen Patienten (Test auf Heterogenität p{{{{10}}}}·002; Abbildung 3). Unter allen randomisierten Patienten (einschließlich derjenigen mit negativem, positivem oder unbekanntem Antikörperstatus zu Studienbeginn) gab es keinen signifikanten Unterschied im primären Endpunkt der 28--Tagesmortalität zwischen den Casirivimab- und Imdevimab-Gruppen im Vergleich zu den Gruppen mit der üblichen Behandlung: 943 ( 19 Prozent ) von 4839 Patienten in der Casirivimab- und Imdevimab-Gruppe starben gegenüber 1029 (21 Prozent ) von 4946 Patienten in der Gruppe mit der üblichen Behandlung (RR 0,94, 95 Prozent CI 0,86–1,02; p{ {17}}·14; Abbildung 2, Abbildung 3, Anhang S. 54). Ähnliche Ergebnisse wurden in Post-hoc-Sensitivitätsanalysen festgestellt, bei denen ein kommerzieller Immunoassay verwendet wurde, um entweder den Anti-S- oder den Anti-N-Serostatus zu bestimmen (Anhang, S. 62–63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; Abbildung 3, Anhang S. 54). Bei seronegativen Patienten, die zu Studienbeginn keine invasive mechanische Beatmung erhielten, waren Casirivimab und Imdevimab mit einem geringeren Risiko verbunden, dass sie zum kombinierten sekundären Ergebnis aus invasiver mechanischer Beatmung oder Tod führten (Tabelle 2, Abbildung 3). Es gab jedoch keinen Unterschied zwischen den Gruppen in der gesamten Studienpopulation (Abbildung 3, Anhang S. 54).

Die proportionalen Wirkungen von Casirivimab und Imdevimab auf die sekundären Endpunkte Lebendentlassung aus dem Krankenhaus und invasive mechanische Beatmung oder Tod unterschieden sich signifikant zwischen seropositiven und seronegativen Patienten (p-Wert für Heterogenität für beide<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Weder in der seronegativen noch in der gesamten Studienpopulation gab es bedeutsame Unterschiede beim Fortschreiten der Nierenersatztherapie, der Nicht-COVID-Mortalität, Herzrhythmusstörungen, Thrombosen oder schweren Blutungen (Tabelle 2, Anhang, S. 56–58). Informationen zu potenziellen Infusionsreaktionen, die innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Randomisierung auftraten, wurden für 1792 Patienten in der Casirivimab- und Imdevimab-Gruppe und 1715 Patienten in der Gruppe mit üblicher Behandlung gesammelt (bevor die Erfassung dieser Daten am 19. Februar 2021 endete). In der gesamten Studienpopulation wurde die berichtete Häufigkeit von Fieber (bei 79 [4 Prozent] von 1792 gegenüber 52 [3 Prozent] von 1715), plötzlicher Hypotonie (66 [4 Prozent] gegenüber 39 [2 Prozent]) und thrombotischen Ereignissen ( 31 [2 Prozent] vs. 24 [1 Prozent]) waren in der Casirivimab- und Imdevimab-Gruppe numerisch höher als in der Gruppe mit der üblichen Behandlung, und die Häufigkeit einer plötzlichen Verschlechterung des Atemstatus (369 [21 Prozent] vs. 372 [22 Prozent]) und Die klinische Hämolyse (26 [1 Prozent] gegenüber 31 [2 Prozent]) war zahlenmäßig geringer (Anhang S. 59).

Es gab sieben Berichte (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Diskussion

In dieser großen, randomisierten Studie wurde die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab-Antikörpern bei Patienten, die anti-SARS-CoV-2-Antikörper-negativ waren (d. h. noch keine eigene humoraleimmunResponse) signifikant die 28--Tagesmortalität um etwa ein Fünftel im Vergleich zur üblichen Behandlung reduziert, ein absoluter Vorteil von sechs Todesfällen weniger pro 100 Patienten, denen die Behandlung zugewiesen wurde. Darüber hinaus waren Casirivimab und Imdevimab mit einer erhöhten Entlassungsrate lebend aus dem Krankenhaus innerhalb der ersten 28 Tage und einer verringerten Progressionsrate zu invasiver mechanischer Beatmung oder Tod bei diesen Patienten verbunden. Im Gegensatz dazu wurden bei Patienten, die bei der Randomisierung anti-SARS-CoV-2-Antikörper-positiv waren, keine derartigen Vorteile festgestellt.

Folglich waren Casirivimab und Imdevimab bei gemeinsamer Betrachtung aller Patienten (einschließlich der Patienten mit unbekanntem Antikörperstatus) mit nicht signifikanten Unterschieden bei den klinischen Ergebnissen verbunden. Randomisierte klinische Studien mit drei neutralisierenden monoklonalen Antikörperpräparaten (LY-CoV555, Sotrovimab und BRII-196 mit BRII-198) bei Patienten, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden alle vorzeitig abgebrochen, basierend auf vorläufige Vergeblichkeitsanalysen.25,26

Obwohl es einige Hinweise auf eine potenzielle Heterogenität der Wirkung von BRII-196 mit BRII-198 nach Serostatus zu Studienbeginn gab, war keine dieser drei Bewertungen dazu geeignet, moderate Behandlungseffekte in Untergruppen zu erkennen, die durch den Serostatus zu Studienbeginn definiert waren. Die Gesamtzahl der Patienten, die in diese drei Bewertungen aufgenommen wurden, betrug 860, weniger als 10 Prozent der Anzahl, die in die RECOVERY-Bewertung von Casirivimab und Imdevimab aufgenommen wurden.

Basierend auf unseren Ergebnissen sollte jede therapeutische Anwendung einer Kombination aus Casirivimab und Imdevimab im Krankenhausumfeld am besten auf seronegative Patienten beschränkt werden, wie es jetzt in Großbritannien auf der Grundlage unserer Ergebnisse umgesetzt wurde.36 Dieser Ansatz erfordert serologische Tests vor der Verabreichung des Arzneimittels. Leistungsstarke, laborbasierte kommerzielle Assays für Anti-SARS-CoV-2-Antikörper sind verfügbar und werden in Gesundheitseinrichtungen mit hohem Einkommen eingesetzt. Beispielsweise stellten wir ähnliche Ergebnisse fest, als die Analysen der primären und sekundären Ergebnisse mit einem kommerziell erhältlichen Assay für entweder Anti-Spike- oder Anti-Nucleocapsid-Antikörper wiederholt wurden.

Serologische Assays sind jedoch in einkommensschwachen Umgebungen nicht weit verbreitet.37 Point-of-Care-Lateral-Flow-Immunoassays wurden entwickelt, aber einige weisen eine suboptimale Leistung auf, und ihre Eignung zur Steuerung therapeutischer Entscheidungen im Gegensatz zu seroepidemiologischen Studien erfordert eine weitere Bewertung. 34,38,39 Assays mit geringeren Kosten und technologischen Anforderungen als kommerzielle Tischsysteme und besserer Leistung als Lateral-Flow-Immunoassays wurden entwickelt und könnten skalierbarere und erschwinglichere Optionen für die Serostatusbewertung bieten, aber auch diese erfordern eine weitere Bewertung vor dem klinischen Einsatz. 40 Diese Studie wurde überwiegend zu einer Zeit vor der weit verbreiteten Verwendung von SARS-CoV-2-Impfstoffen durchgeführt, als der Serostatus (das Vorhandensein von Antikörpern gegen das virale Spike-Protein) die akute Reaktion auf eine Infektion widerspiegelte. Jetzt könnte der seropositive Status jedoch zusätzlich die Reaktion auf eine frühere SARS-CoV-2-Impfung und nicht eine akute Infektion widerspiegeln. Die impfstoffinduzierte Antikörperantwort kann sich quantitativ und qualitativ von der virusinduzierten Antikörperantwort unterscheiden.

Obwohl serologische Teststrategien, wie z. B. das Testen auf Antikörper gegen Spike- und Nucleocapsid-Proteine, bei der Unterscheidung zwischen impfstoffinduzierten und akuten virusinduzierten Antikörperreaktionen helfen könnten, ist nicht bekannt, ob die Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab bei geimpften Patienten mit COVID von Vorteil wäre -19 die S-Antikörper-positiv, aber N-Antikörper-negativ sind. Die Zuverlässigkeit des seropositiven Status als Prädiktor für ein therapeutisches Nichtansprechen auf monoklonale Antikörper wird durch das Auftauchen der B.1.1.529-Variante (Omicron) weiter erschwert, die Antikörpern entgehen kann, die gegen frühere SARS-CoV-2-Varianten gezüchtet wurden. In Zukunft könnte der Antigenstatus ein aussagekräftigerer Biomarker für ein potenzielles therapeutisches Ansprechen auf monoklonale Antikörper sein als der Antikörperstatus.26

Im Oktober 2020 empfahl der unabhängige Datenüberwachungsausschuss einer von der Industrie gesponserten Studie41 zu Casirivimab und Imdevimab bei Patienten mit COVID-19, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, dass die Rekrutierung von Patienten mit High-Flow-Sauerstoff oder mechanischer Beatmung wegen eines Potenzials ausgesetzt werden sollte Sicherheitssignal, während eine Zwischenanalyse derselben Studie im Dezember 2020 auf einen möglichen Nutzen bei Patienten mit Low-Flow-Sauerstoff hindeutete.20 Wir haben jedoch keine Hinweise darauf beobachtet, dass die proportionale Wirkung von Casirivimab und Imdevimab auf die Mortalität je nach Höhe der Sterblichkeit variierte Atemunterstützung, die bei der Randomisierung erhalten wurde, entweder bei der Bewertung bei allen Teilnehmern oder bei der Bewertung nur in der Untergruppe der seronegativen Teilnehmer.

Monoklonale Antikörper sind anfällig für die Entwicklung einer viralen Resistenz, wenn Substitutionen im Ziel-Epitop die Antikörperbindung reduzieren oder aufheben und eine US-Notfallgenehmigung für die Monotherapie mit dem monoklonalen Antikörper LY-CoV555 wegen Resistenz bei mehreren wichtigen Virusvarianten widerrufen wurde.42 Dies Das Risiko kann durch die Verwendung einer Kombination aus monoklonalen Antikörpern verringert werden, die an nicht überlappende Epitope binden.14 Obwohl wir das Auftreten von Resistenzvarianten in dieser Studie nicht untersucht haben, waren die Hauptvarianten, die während der gesamten Studie in Großbritannien zirkulierten, einschließlich B.1.1 .7 (Alpha)-Variante, die von Dezember 2020 bis April 2021 die vorherrschende Variante im Vereinigten Königreich war, blieb empfindlich gegenüber Casirivimab und Imdevimab.43-46

Obwohl Spike-Glykoprotein-Mutationen am Rest E484 des Spike-Glykoproteins in einigen Varianten (z. B. B.1.351 [beta, E484K] und B.1.617.1 [kappa, E484Q]) mit einer deutlichen Verringerung der Neutralisationsaktivität von Casirivimab verbunden sind, die Kombination von Casirivimab mit Imdevimab behält seine Wirksamkeit gegen diese Varianten aufgrund der inhibitorischen Aktivität von Imdevimab.43–45,47 Obwohl die Variante B.1.617.2 (Delta) mit einer deutlich reduzierten Neutralisierungsaktivität von Imdevimab assoziiert ist, ist die neutralisierende Aktivität von Casirivimab wird beibehalten, sodass die Kombination wahrscheinlich ihre klinische Wirksamkeit gegen die Delta-Variante behält.46,48 Ende 2021, nachdem diese Studie mit Casirivimab und Imdevimab abgeschlossen war, tauchte die Omicron-Variante von SARS-CoV-2 auf. Mit zahlreichen Aminosäuresubstitutionen im Spike-Glykoprotein ist omicron in der Lage, der Neutralisierung durch einige natürlich vorkommende, impfstoffinduzierte und monoklonale Antikörper zu entgehen.

Sowohl Casirivimab als auch Imdevimab haben eine deutlich verringerte Fähigkeit, Omicron in vitro zu neutralisieren, und werden daher die klinische Wirksamkeit gegen die Omicron-Variante wahrscheinlich nicht beibehalten. Diese Studie ist jedoch ein prinzipieller Beweis dafür, dass die Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei Krankenhauspatienten mit COVID-19 klinische Vorteile haben kann. Das Aufkommen der Omicron-Variante unterstreicht die Bedeutung der kontinuierlichen Überwachung der Resistenz, der laufenden Entwicklung und Bewertung von monoklonalen Antikörperpräparaten, die nicht empfindlich auf häufige und neu auftretende Substitutionen reagieren, und der Erforschung antiviraler Kombinationstherapien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen.49

Zu den Stärken dieser Studie gehörten, dass sie randomisiert war, eine große Stichprobengröße hatte, breite Auswahlkriterien hatte und mehr als 99 Prozent der Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts nachuntersucht wurden. Die Studie weist einige Einschränkungen auf: Informationen zu virologischen Ergebnissen wurden nicht erhoben, ebensowenig Informationen zu radiologischen oder physiologischen Ergebnissen. Obwohl diese randomisierte Studie offen ist (dh die Teilnehmer und das örtliche Krankenhauspersonal kennen die zugewiesene Behandlung), sind die Ergebnisse eindeutig und wurden ohne Voreingenommenheit durch Verknüpfung mit routinemäßigen Krankenakten ermittelt.

Die in dieser Studie verwendete Dosis von Casirivimab und Imdevimab war im Vergleich zu den in ambulanten Studien verwendeten hoch; Um die Auswirkungen niedrigerer Dosen zu verstehen, wären zusätzliche Beweise aus einer randomisierten kontrollierten Studie erforderlich.16 Zusammenfassend liefert diese große randomisierte Studie den ersten Beweis dafür, dass eine antivirale Therapie die Sterblichkeit bei Patienten reduzieren kann, die mit COVID in Krankenhäuser eingeliefert werden-19. Die Ergebnisse unterstützen die Verwendung der Kombination aus monoklonalen neutralisierenden Antikörpern aus Casirivimab und Imdevimab bei seronegativen Patienten, die mit COVID-19, verursacht durch SARS-CoV-2-Varianten, die gegen diese Antikörper empfindlich sind, ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Bezug

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