Heterologe vs. homologe COVID-19-Auffrischungsimpfung bei früheren Empfängern von zwei Dosen des CoronaVac COVID-19-Impfstoffs in Brasilien (RHH-001): Eine Phase-4-Nichtunterlegenheits-Einzelblindstudie

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Zusammenfassung

Einführung“ Der inaktivierte Ganzvirion-SARS-CoV-2-Impfstoff (CoronaVac, Sinovac) wurde weithin in einem Zwei-Dosen-Impfschema verwendet. Wir bewerteten, ob eine dritte Dosis des homologen oder eines anderen Impfstoffs die Immunantwort verstärken könnte. Methoden: RHH-001 ist eine Phase-4-Studie zur Sicherheit und Immunogenität mit maskierten Teilnehmern in zwei Zentren an brasilianischen Erwachsenen (18 Jahre und älter) in São Paulo oder Salvador, die 6 Monate zuvor zwei Dosen CoronaVac erhalten hatten Die dritte heterologe Dosis war entweder ein rekombinanter adenoviraler Vektor-Impfstoff (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), ein mRNA-Impfstoff (BNT162b2, Pfizer-BioNTech) oder ein rekombinanter adenoviraler Vektor ChAdOx1 nCoV{ {15}}-Impfstoff (AZD1222, AstraZeneca), verglichen mit einer dritten homologen Dosis von CoronaVac. Die Teilnehmer wurden zufällig (5:6:5:5) durch ein RedCAP-Computer-Randomisierungssystem, stratifiziert nach Standort, Altersgruppe (18–6{ {97}} Jahre oder 61 Jahre und älter) und Tag der Randomisierung, mit einer Blockgröße von 42. Der primäre Endpunkt war „Non-in“. Unterlegenheit von Anti-Spike-IgG-Antikörpern 28 Tage nach der Auffrischimpfung in den heterologen Auffrischungsgruppen im Vergleich zum homologen Regime, unter Verwendung einer Nicht-Unterlegenheitsspanne für das Verhältnis des geometrischen Mittels (heterolog vs. homolog) von 0,67. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten neutralisierende Antikörpertiter an Tag 28, lokale und systemische Reaktogenitätsprofile, unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Diese Studie wurde beim Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos unter der Nummer RBR–9nn3scw registriert. Ergebnisse: Zwischen dem 16. August und dem 1. September 2021 wurden 1240 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer der vier Gruppen zugeordnet, von denen 1239 geimpft wurden und 1205 für die Aufnahme in die Primäranalyse in Frage kamen. Die Antikörperkonzentrationen waren vor der Verabreichung einer Auffrischimpfung mit nachweisbaren neutralisierenden Antikörpern von 20,4 Prozent (95 Prozent KI 12,8–30,1) bei Erwachsenen im Alter von 18–60 Jahren und 8,9 Prozent (4,2–16,0 Jahre) niedrig. 2) bei Erwachsenen ab 61 Jahren. Von der Grundlinie bis zum 28. Tag nach der Auffrischimpfung hatten alle Gruppen einen erheblichen Anstieg der IgG-Antikörperkonzentrationen: Der geometrische Anstieg betrug 77 (95-Prozent-KI 67–88) für Ad26.COV2-S, 152 (134 –173) für BNT162b2, 90 (77–104) für ChAdOx1 nCoV-19 und 12 (11–14) für CoronaVac. Alle heterologen Behandlungsschemata zeigten an Tag 28 Anti-Spike-IgG-Antworten, die den homologen Booster-Antworten überlegen waren: Die geometrischen mittleren Verhältnisse (heterolog vs. homolog) betrugen 6,7 (95-Prozent-KI 5,8–7,7) für Ad26. COV2-S, 13,4 (11,6–15,3) für BNT162b2 und 7,0 (6,1–8,1) für ChAdOx1 n CoV-19. Alle heterologen Auffrischungsregime induzierten hohe Konzentrationen von Pseudovirus-neutralisierenden Antikörpern. Am Tag 28 erreichten alle Gruppen mit Ausnahme des homologen Boosts bei den älteren Erwachsenen eine Seropositivität von 100 %: Die geometrischen mittleren Verhältnisse (heterolog vs. homolog) betrugen 8,7 (95 Prozent-KI 5,9–12,9) für Ad26.COV{{ 114}}S-Impfstoff, 21,5 (14,5–31,9) für BNT162b2 und 10,6 (7,2–15,6) für ChAdOx1 n CoV-19. Lebende virusneutralisierende Antikörper wurden auch gegen Delta- (B.1.617.2) und Omicron-Varianten (B.1.1.529) verstärkt. Es gab fünf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Drei davon wurden als möglicherweise im Zusammenhang mit dem erhaltenen Impfstoff angesehen: einer in der BNT162b2-Gruppe und zwei in der Ad26.COV2-S-Gruppe. Alle Teilnehmer erholten sich und wurden nach Hause entlassen. Interpretation: Die Antikörperkonzentrationen waren 6 Monate nach vorheriger Immunisierung mit zwei Dosen CoronaVac niedrig. Alle vier Impfstoffe, die als dritte Dosis verabreicht wurden, induzierten jedoch einen signifikanten Anstieg der bindenden und neutralisierenden Antikörper, was den Infektionsschutz verbessern könnte. Heterologes Boosten führte zu robusteren Immunantworten als homologes Boosten und könnte den Schutz verbessern.

Verbesserung der Immunität cistanche Ergänzung

Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS Gonzalez, Natalia Salvador, Marilia Miranda Franco, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, Piyada Supasa, Gavin R. Screaton, Teresa Lambe* , Merryn Voysey*, Andrew J. Pollard* und das RHH-001-Studienteam

*Zu gleichen Teilen beigetragen †Für Mitglieder des RHH-001-Studienteams siehe Ende des Artikels Oxford Vaccine Group, Department of Paediatrics, University of Oxford, Oxford, UK (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell MSc, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Institute of Global Health, Universität Siena, Siena, Italien (SA Costa Clemens); Abteilung für Pädiatrie, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasilien (L Weckx PhD); International Vaccine Institute, Seoul, Korea (R. Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brasilien (AV Almeida Mendes PhD); Allgemeinmedizin, Krankenhaus São Rafael, Salvador, Brasilien (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda PhD, MM Franco MD, RN de Avila Mendonça MD, IS Queiroz Oliveira MD); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brasilien (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador Nurse D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasilien (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Abteilung für Pädiatrie, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brasilien (SNF da Guarda); Gonçalo-Moniz-Institut, Fiocruz, Salvador, Brasilien (BS de Freitas Souza); Wellcome Centre for Human Genetics, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK (W. Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Chinesische Akademie der Medizinischen Wissenschaften Oxford Institute, University of Oxford, Oxford, UK (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, UK (M. Voysey, AJ Pollard FMedSci) Korrespondenz mit: Prof. Andrew J. Pollard, Oxford Vaccine Group, Department of Paediatrics, University of Oxford, Oxford OX3 9DU, UK andrew.

Forschung im Kontext

Nachweise vor dieser Studie Bis zum 17. Januar 2022 wurden weltweit 9,7 Milliarden Dosen von COVID-19-Impfstoffen eingesetzt, um schwere Erkrankungen und Todesfälle durch SARS-CoV zu reduzieren-2. Die am häufigsten verwendeten Impfstoffe waren mRNA-, Virusvektor- und inaktivierte Impfstoffe, wobei in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen eine weit verbreitete Grundimmunisierung mit zwei Dosen mit den inaktivierten Impfstoffen von Sinovac und Sinopharm durchgeführt wurde. Aufgrund der nachlassenden Immunität nach zwei Dosen von COVID-19-Impfstoffen und einiger Hinweise auf eine verringerte Wirksamkeit erwägen viele Länder nun, eine dritte Dosis oder Auffrischimpfung anzubieten. Wir durchsuchten PubMed vom 1. Januar bis 31. Dezember 2021 nach Studien in englischer Sprache zu Auffrischungsdosen von Impfstoffen für Personen, die zwei Initialisierungsdosen des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac erhalten hatten. Wir haben in einer randomisierten Studie in China festgestellt, dass die heterologe Auffrischung von CoronaVac mit einem rekombinanten Adenovirus-Typ-5-COVID-19-Impfstoff zu höheren Titern neutralisierender Antikörper führte als die homologe Auffrischung. Ähnliche Ergebnisse sind in einem Preprint aus Thailand enthalten, der heterologes Boosting mit ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) oder BBIBP-CorV (Sinopharm) 3–4 Monate nach CoronaVac vergleicht.

Mehrwert dieser Studie

Wir berichten über eine umfassende Analyse der Immunogenität und Sicherheit der homologen und heterologen Auffrischung des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac. Wir zeigen, dass nach 6 Monaten nach zwei Dosen CoronaVac geringe Antikörperkonzentrationen und weitgehend nicht nachweisbare neutralisierende Antikörper vorhanden sind. Die dritte Dosis von CoronaVac verstärkt diese Reaktionen, und die Verstärkungen sind mit zwei verschiedenen getesteten viralen Vektorimpfstoffen stärker; die höchsten Antikörperkonzentrationen werden nach einem mRNA-Boost beobachtet. Wir zeigen auch, dass heterologes Boosten die Titer der Neutralisation von Lebendviren sowohl gegen Delta- als auch Omicron-Varianten erhöht.

Implikationen aller verfügbaren Beweise

Die heterologe Auffrischung des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac führt zu robusteren Immunantworten als die homologe Auffrischung und könnte den Schutz verbessern.

wüstenlebende cistanche

Einführung

Der inaktivierte Ganzvirion-SARS-CoV-2-Impfstoff (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, China und Instituto Butantan, Brasilien) wurde in vielen Ländern in großangelegten Impfprogrammen eingesetzt.

In randomisierten Phase-3-Studien zeigten zwei Dosen von CoronaVac unterschiedliche kurzfristige Wirksamkeit gegen symptomatisches COVID-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">

Nach der Immunisierung mit COVID-19-Impfstoffen wurde ein Nachlassen der Immunantwort beobachtet, mit verringertem Schutz vor Infektionen und einem gewissen Verlust des Schutzes vor Krankenhauseinweisung und Tod, insbesondere bei älteren Erwachsenen. Die dritte Dosis von CoronaVac (homologe Auffrischung) hat sich als immunogen erwiesen.5,6 Die Auffrischung mit einem heterologen Impfstoff könnte jedoch eine größere Immunität und einen besseren Schutz gegen besorgniserregende Varianten bieten. Die heterologe Auffrischung von CoronaVac mit einem rekombinanten Adenovirus-Typ-5-COVID-19-Impfstoff führte zu höheren Titern neutralisierender Antikörper als die homologe Auffrischung in einer randomisierten Studie in China.7 Ähnliche Ergebnisse wurden in Thailand in einem Preprint beobachtet, in dem die heterologe Auffrischung verglichen wurde mit ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer – BioNTech) oder BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 Monate nach CoronaVac.8 In Mausmodellen kam es zu einer heterologen Auffrischung von CoronaVac mit einem von drei verschiedenen Impfstoffen zu besseren Ergebnissen als homologes Boosting.9,10

In dieser Studie verglichen wir die Sicherheit und Immunogenität einer dritten heterologen Auffrischimpfung mit einem von drei verschiedenen Impfstoffen mit einer homologen Auffrischimpfung bei Erwachsenen in Brasilien, die zuvor zwei Dosen CoronaVac erhalten hatten.

Cistanche-Vorteil: antibakteriell

Methoden

Studiendesign und Teilnehmer

In RHH-001 führten wir eine randomisierte, teilnehmerblinde Sicherheits- und Immunogenitätsstudie der Phase 4 mit einer dritten heterologen Auffrischungsdosis entweder des rekombinanten adenoviralen vektorisierten ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoffs (AZD1222, AstraZeneca, in Kombination mit Fiocruz), mRNA-Impfstoff (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) oder rekombinanter adenoviraler Vektorimpfstoff (Ad26.COV2-S, Janssen), verglichen mit einer dritten homologen Auffrischung mit inaktiviertem Vollvirion COVID-19 Impfstoff CoronaVac. Die beiden Studienzentren befanden sich in Brasilien (Krankenhaus São Rafael, Salvador, und CRIE UNIFESP, São Paulo).

Teilnahmeberechtigt waren Personen ab 18 Jahren; ihre zweite Dosis CoronaVac 182 Tage (plus oder minus 30 Tage) vor der Einschreibung erhalten hatten; weibliche Teilnehmer waren nicht schwanger, im Wochenbett oder stillend; und alle Teilnehmer hatten eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Ausschlusskriterien für Teilnehmer waren Vorgeschichte von im Labor bestätigtem COVID-19 (oder mit Fieber oder akuter Erkrankung innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung); schwerwiegende impfstoffbedingte Nebenwirkungen; bekannte Blutungsstörungen, neurologische Störungen oder Guillain-Barré-Syndrom in der Vorgeschichte; Menschen mit Autoimmunerkrankungen (ausgenommen Menschen mit Hashimoto-Thyreoiditis, Vitiligo, Psoriasis, Lupus-Zwiebeln, HIV-positiv oder in HIV-Behandlung); Personen, die innerhalb von 15 Tagen nach der Impfung immunsuppressive Medikamente einnehmen; Erhalt anderer Prüfpräparate, anderer Impfstoffe innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung oder geplanter Erhalt des Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach der Impfung, monoklonale Medikamente innerhalb von 9 Monaten nach Tag 1 oder geplant während der Studie, intravenöses Immunglobulin oder andere Blutprodukte; und alle Bedingungen, die die primären Ziele beeinträchtigen oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnehmer darstellen könnten. Die ethische Genehmigung wurde vom Nationalen Ethikprüfungsausschuss, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, erteilt.

Randomisierung und Maskierung

Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip einen von vier verschiedenen Auffrischungsimpfstoffen mit entweder heterologer Dosierung mit ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 oder Ad26. COV2-S oder homologe Dosierung mit CoronaVac im Verhältnis 5:6:5:5. Die Computer-Randomisierung wurde mit RedCAP durchgeführt, stratifiziert nach Standort, Altersgruppe (18–60 Jahre oder 61 Jahre und älter) und Tag der Randomisierung, mit einer Blockgröße von 42. Die Teilnehmer wurden aus beiden Altersgruppen in gleicher Anzahl eingeschrieben. Das Randomisierungsverhältnis wurde gewählt, um die Impfstoffverschwendung zu minimieren, da die Impfstoffe in Fläschchen mit fünf, sechs oder zehn Dosen geliefert wurden; daher konnten 42 Teilnehmer in einem Block ohne Verschwendung eingeschrieben und geimpft werden (Anhang S. 1). Die Teilnehmer wurden gegenüber dem Impfstoff maskiert, den sie bis zum zweiten Besuch, 28 Tage nach der Impfung, erhalten hatten. Blutproben für die Immunogenität wurden vor der Impfung und am Tag 28 nach der Impfung entnommen. Das Studienpersonal war sich der Impfstoffzuweisungen bewusst, aber das Laborpersonal blieb maskiert.

Verfahren

CoronaVac ist ein inaktivierter COVID{{0}}-Impfstoff; eine 0·5-ml-Dosis enthält 600 SU des inaktivierten SARS-CoV-2-Virus. ChAdOx1 nCoV-19 ist ein rekombinantes Schimpansen-Adenovirus, das Spike-SARS-CoV-2-Glykoprotein in voller Länge kodiert; eine 0,5-ml-Dosis enthält 5 × 10¹⁰ virale Partikel. BNT162b2 ist ein mRNA-Impfstoff, der in Lipid-Nanopartikel eingebaut ist; eine 0,3-ml-Dosis enthält 30 µg SARS-CoV-2-Spike-Protein-Messenger-RNA. Ad26.COV2-S ist ein rekombinantes Adenovirus Typ 26, das für SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein kodiert und in einer Dosis von 0,5 ml mit 5 × 10¹⁰ Viruspartikeln verwendet wird. Alle Impfstoffe wurden intramuskulär verabreicht.

Ein validierter Multiplex-Immunassay (3-plex ECL-basierter Assay auf der MSD-Plattform, PPD Vaccines, Richmond, VA, USA) wurde verwendet, um die Anti-Spike-, Rezeptorbindungsdomänen- und Nukleokapsid-Antworten zu messen. Die Obergrenze des Assays lag bei 2 Millionen willkürlichen Einheiten pro Milliliter (AU/ml) und die Untergrenze bei 1 AU/ml. Antikörper-Neutralisationstiter an einer zufällig ausgewählten Untergruppe von 200 Teilnehmern wurden mit einem Pseudovirus-Partikel auf Lentivirus-Basis gemessen, das das D614 SARS-CoV-2-Spike-Protein exprimiert (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA, USA). Die Ergebnisse sind als Hemmkonzentration des Serums dargestellt, das eine 50-prozentige Neutralisierung des Virus (IC50) erreicht.

Die untere Grenze des Assays war 40 IC50. Eine zufällige Untergruppe von 80 Teilnehmern (20 pro Gruppe, stratifiziert nach Alter) wurde auf Lebendvirus-Neutralisierung mit Delta- (B.1.617.2) und Omicron-Varianten (B.1.1.529) des SARS-CoV getestet-2 Virus mit Ergebnissen, die als Wert von 50 Prozent Fokusreduktions-Neutralisationstest (FRNT50) angegeben werden, was die reziproke Verdünnung von Serum ist, die 50 Prozent des zugeführten Virus neutralisiert. Die Untergrenze lag bei 20 FRNT50. Bei allen Assays wurden Werte über der Obergrenze an der Obergrenze analysiert und Werte unter der Untergrenze durch die Hälfte der Untergrenze ersetzt. Die Proben wurden vor Ort gesammelt und gelagert, bevor sie zum Testen an die zentralen Labors versandt wurden.

Ergebnisse

Der primäre Endpunkt war die Nichtunterlegenheit von Anti-Spike-IgG-Antikörpern 28 Tage nach der Auffrischimpfung in den heterologen Auffrischungsgruppen im Vergleich zum homologen Regime. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten neutralisierende Antikörpertiter an Tag 28, lokale und systemische Reaktogenitätsprofile, die von Tagebuchkarten selbst berichtet wurden, unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Anhang, S. 12–79).

statistische Analyse

Antikörperdaten wurden vor der Analyse log-transformiert. Die Studie verwendete ein Nichtunterlegenheitsdesign mit der Haupthypothese, dass das durch heterologe Impfpläne induzierte Anti-Spike-IgG den durch den homologen Impfplan induzierten Antikörpern nicht unterlegen ist, wobei eine Nichtunterlegenheitsspanne für die geometrischen Mittelwerte (GMRs ; heterolog vs. homolog) von 0·67. GMRs wurden berechnet, indem das Antilog der mittleren Differenz zwischen den Gruppen genommen wurde. Konfidenzintervalle für den GMR mit unteren Grenzen von mehr als 0·67 wurden als Beweis für Nicht-Unterlegenheit angesehen. Überlegenheitsvergleiche wurden durchgeführt, wenn die Nicht-Unterlegenheit unter Verwendung eines nicht angepassten linearen Modells gezeigt wurde, das an logarithmisch transformierte Werte mit der Impfstoffgruppe als festem Effekt angepasst wurde. Um den Unterschied zwischen dem Ansprechen bei jüngeren und älteren Erwachsenen zu testen, wurde ein lineares Modell an die logarithmisch transformierten Antikörperwerte angepasst, wobei die Basislinien-Antikörperkonzentrationen und die Impfstoffgruppe angepasst wurden. Der Interaktionsterm für Impfstoffgruppe nach Altersgruppe wurde ebenfalls getestet, war jedoch nicht signifikant und wurde nicht in das endgültige Modell aufgenommen.

Die primäre Analysepopulation umfasste Personen, die nach dem Zufallsprinzip ausgewählt wurden, mindestens eine Dosis der Studienimpfstoffe oder des Vergleichspräparats erhielten und Daten zur Immunogenität nach der Impfung lieferten (dh die modifizierte Intention-to-treat-Population). Fehlende Daten wurden nicht imputiert. Konfidenzintervalle für Prozentsätze wurden unter Verwendung der Binomial Exact (Clopper-Pearson)-Methode berechnet. Alle Analysen wurden mit R, Version 4.1.1 durchgeführt

Unter der Annahme einer Standardabweichung von {{0}}·4 für Anti-Spike-IgG 28 Tage nach der Auffrischungsdosis, 90 Prozent Power, einem Alpha von 0,0167 aufgrund von drei Vergleichen von heterologen mit homologen Schemata, die Studie 124 auswertbare Personen pro Altersgruppe und pro Studiengruppe erforderlich. Unter Berücksichtigung eines 20-prozentigen Verlusts aufgrund von Follow-up- oder unvollständigen Daten und dem erforderlichen Randomisierungsverhältnis waren 1240 Personen für die Aufnahme geplant. Diese Studie wurde beim Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos unter der Nummer RBR – 9nn3scw registriert.

Rolle der Finanzierungsquelle

Die Studie wurde vom brasilianischen Gesundheitsministerium finanziert und vom Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino gesponsert. Die Forscher aus Oxford wurden vom NIHR Oxford Biomedical Research Centre unterstützt. Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, der Datensammlung, der Datenanalyse, der Dateninterpretation, dem Verfassen des Berichts oder bei der Entscheidung, die Arbeit zur Veröffentlichung einzureichen.

Wirkung von Cistanche: stärkt die Immunität

Ergebnisse

Zwischen dem 16. August und dem 1. September 2021 wurden 1240 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip in zwei Altersgruppen (18–60 Jahre und 61 Jahre oder älter) eingeteilt, von denen 1239 geimpft wurden. Ein Teilnehmer wurde mit einem Impfstoff geimpft, dem er nicht zufällig zugeteilt worden war (Abbildung 1). 1205 (97 Prozent) kehrten für ihren Besuch an Tag 28 zurück und konnten in die Primäranalyse aufgenommen werden. Die in die Primäranalyse eingeschlossenen Teilnehmer waren zwischen 21 und 98 Jahre alt (Median 60 Jahre). Die mediane Zeit seit Erhalt der zweiten CoronaVac-Dosis betrug 180 Tage (Bereich 152–210). Von den 1205 Teilnehmern waren 729 (60,5 Prozent) weiblich und 814 (67,6 Prozent) weiß.

Die häufigste vorbestehende Komorbidität war Bluthochdruck, der bei 365 (30,3 Prozent) Teilnehmern vorlag. Die Baseline-Charakteristika waren in den vier Impfstoffarmen der Studie ausgewogen (Tabelle 1). Die häufigste erbetene lokale Impfreaktion in den ersten 7 Tagen war Schmerz an der Injektionsstelle bei 183 (60 %) von 305 für Ad26.COV2-S, 256 (76 %) von 339 für BNT162b2, 192 (63 %) von 304 für ChAdOx1 nCoV-19 und 114 (39 Prozent) von 291 für CoronaVac. Kopfschmerzen waren bei Ad26 üblich. COV2-S (137 [45 Prozent] von 305) und ChAdOx1 nCoV-19-Empfänger (148 [49 Prozent] von 304), verglichen mit BNT162b2 (102 [30 Prozent] von 339) und CoronaVac ( 58 [20 Prozent] von 291).

Myalgie wurde auch häufig bei 121 (40 Prozent) von 305 für die Ad26.COV2-S-Gruppe, bei 77 (23 Prozent) von 339 für die BNT162b2-Gruppe, 130 (43 Prozent) von 304 für ChAdOx1 nCoV{{14) berichtet }} und bei 30 (10 Prozent) von 291 Empfängern von CoronaVac. Fieber und Schüttelfrost waren häufig bei Ad26.COV2-S (35 [11 Prozent] und 79 [26 Prozent] von 305) und ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 Prozent] und 99 [33 Prozent] von 304), aber nicht für Empfänger von BNT162b2 (sieben [2 Prozent] und 29 [9 Prozent] von 339) oder CoronaVac (zwei [1 Prozent] und 21 [7 Prozent] von 291; Abbildung 2). Es wurden fünf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse registriert. Drei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden als möglicherweise im Zusammenhang mit dem erhaltenen Impfstoff angesehen: In der BNT162b2-Gruppe hatte eine 83-jährige Frau 2 Tage nach der Impfung eine Lungenembolie und eine tiefe Venenthrombose; in der Ad26.

In der COV2-S-Gruppe hatte eine 52-jährige Frau 2 Tage nach der Impfung eine subkonjunktivale Blutung und ein 71-jähriger Mann hatte 28 Tage nach der Impfung eine Lungenembolie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ohne Zusammenhang waren ein Fall von bullösem Erysipel (ChAdOx1 nCoV-19) und ein Fall von koronarer Herzkrankheit, die eine Stent-Einlage erforderte (Ad26.COV2-S).

Alle Teilnehmer erholten sich und wurden nach Hause entlassen. Während der Studie wurden keine COVID-19-Fälle identifiziert. Zu Studienbeginn gab es keine signifikanten Unterschiede beim Anti-Spike-IgG in den vier randomisierten Gruppen (p=0·26). Am Tag 28 nach der Auffrischimpfung hatten alle Gruppen einen erheblichen Anstieg der Antikörperkonzentrationen (Anhang S. 3). Der geometrische Anstieg vom Ausgangswert bis Tag 28 betrug 77 (67–88) für Ad26.COV2-S, 152 (134–173) für BNT162b2, 90 (95 Prozent-KI 77–104) für ChAdOx1 nCoV{ {23}} und 12 (11–14) für CoronaVac (Abbildung 3; Anhang S. 3).

Alle heterologen Regime waren CoronaVac nicht unterlegen. Es wurden Überlegenheitsvergleiche durchgeführt und alle heterologen Behandlungsschemata hatten Anti-Spike-IgG am Tag 28, das dem durch die homologe Auffrischung induzierten überlegen war (alle S<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">

In der älteren Altersgruppe betrug der geometrische Anstieg 78,8 (95-Prozent-KI 65,1–95,2) für Ad26.COV2-S, 165,4 (138,1–198,1) für BNT162b2, 91,5 (72,6–115,2) für ChadOx1 nCoV-19 und 12,5 (10,3–15,2) für CoronaVac. Pseudovirus-Neutralisationstiter waren bei einer zufälligen Untergruppe von 200 Teilnehmern verfügbar. 6 Monate nach der zweiten CoronaVac-Dosis und vor der Auffrischimpfung hatten 28 (14 Prozent) der 194 Teilnehmer (95-Prozent-KI 9,8–20,2) bei diesem Assay nachweisbare neutralisierende Antikörper. Dieser Wert war bei älteren Erwachsenen niedriger (neun [9 Prozent] von 101, 95-Prozent-KI 4,2–16,2) als bei Erwachsenen im Alter von 18–60 Jahren (19 [20 Prozent] von 93, 12,8–30· 1; p=0·022). Alle Teilnehmer in den drei heterologen Auffrischungsgruppen hatten Neutralisationstiter, die 28 Tage nach der Impfung über der unteren Nachweisgrenze lagen, verglichen mit 38 (83 Prozent) von 46 Respondern (95 Prozent KI 68,6–92,2) im homologen CoronaVac-Arm .

Alle heterologen Regime waren dem homologen Boost-Regime überlegen (alle S<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">

Nutzen von cistanche

Diskussion

In dieser Studie haben wir gezeigt, dass eine Auffrischungsimpfung der dritten Dosis der vier getesteten Impfstoffe nach zwei Dosen CoronaVac zu einer erheblichen Steigerung der Antikörperreaktionen führt, wenn sie etwa 6 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wird. 6 Monate nach zwei Dosen des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac wurden sehr niedrige neutralisierende Antikörperkonzentrationen festgestellt, aber sowohl homologe als auch heterologe COVID-19-Auffrischimpfungen waren sicher und verstärkten die humoralen Immunantworten stark.

Das Ausmaß des Immunschubs war bei den adenoviralen Vektorimpfstoffen (Ad26. COV2-S und ChAdOx1 nCoV-19) und dem mRNA-Impfstoff (BNT162b2) größer als bei der homologen Behandlung, wobei die höchsten Reaktionen danach berichtet wurden eine mRNA-Verstärkung, ähnlich den jüngsten Erkenntnissen nach der Auffrischung mit diesen Impfstoffen nach zwei Priming-Dosen von entweder mRNA- oder viralen Vektorimpfstoffen.11 Bei älteren Erwachsenen war der Unterschied in den Titern neutralisierender Antikörper 8-22--fach höher für eine heterologe Auffrischung als bei einem homologen Boost mit CoronaVac.

In einem Preprint von Pan und Kollegen6 führte die dritte CoronaVac-Dosis, die 6 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde, zu einem ungefähr 20--fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter von einem niedrigen Ausgangswert, höher als das 7--fache Anstieg, der hier für pseudoneutralisierende Titer gemeldet wird, oder der 12--fache Anstieg, der für Anti-Spike-IgG beobachtet wird. Unterschiede in der Studienpopulation und den Labortests könnten für diese Diskrepanz in der absoluten Reaktion auf die Auffrischimpfung verantwortlich sein, aber in beiden Studien wurden erhebliche Reaktionen auf die Auffrischimpfung beobachtet. Wir fanden auch heraus, dass die Auffrischungsdosen von viralen Vektor- und mRNA-Impfstoffen die Neutralisierungskapazität von Serumproben sowohl für Delta- als auch für Omicron-Varianten erheblich erhöhten (mindestens 90 Prozent seropositiv nach Auffrischung), aber nach einer CoronaVac-Auffrischung wurden mit nur 35 Prozent geringere Reaktionen beobachtet seropositiv gegen Omicron. In ähnlicher Weise zeigt ein Preprint eine 1·4--fache Steigerung der Anti-Omicron-Neutralisierungskapazität nach einem mRNA-Boost nach zwei Dosen CoronaVac im Vergleich zur Aktivität von Seren nach zwei Dosen des mRNA-Impfstoffs.12

Ein theoretischer Vorteil inaktivierter Impfstoffe besteht darin, dass sie zusätzliche virale Proteine ​​enthalten, einschließlich Nukleoprotein, das den Schutz möglicherweise über die Anti-Spike-Protein-Antworten hinaus erweitern und das Entweichen von Varianten aus der Impfimmunität verringern könnte. Wir zeigen einen 21-fachen Anstieg der Anti-N-IgG-Konzentrationen nach der homologen Auffrischung, aber es ist nicht klar, ob diese Antikörper einen klinischen Schutz bieten können. Trotz der Hinzufügung dieser Anti-N-Reaktionen ist die Neutralisationskapazität dieser Seren geringer als die nach einem viralen Vektor oder mRNA-Boost, obwohl die letzteren Reaktionen auf die Anti-Spike-Immunität beschränkt sind.

Korrelate der Schutzanalyse von Studiendaten aus der britischen Phase-3-ChAdOx1-nCoV-19-Impfstoff-Wirksamkeitsstudie zeigten, dass ein mittlerer Anti-Spike-IgG-Spiegel von 139 306 AU/ml und ein Pseudovirus-neutralisierender Antikörpertiter von 982 IC50 war (140 IE/ml unter Verwendung des internationalen WHO-Standards 20/136) war mit einer 90-prozentigen Impfstoffwirksamkeit verbunden.13 Unter Verwendung derselben Assays waren die geometrischen Mittelwerte der Antikörperkonzentrationen für die adenoviralen Vektorimpfstoffe in dieser Studie 2·4--fach höher als das 90-prozentige Impfstoffwirksamkeitskorrelat, und der mRNA-Impfstoff hatte ein 4·8--mal höheres geometrisches Mittel als das 90-prozentige Korrelat, was darauf hindeutet, dass die Antikörperkonzentrationen in diesen Gruppen mit einem sehr hohen Schutz gegen symptomatische Infektionen verbunden sind Varianten, die vor Februar 2021 im Umlauf sind.

Nach der Auffrischimpfung hatte die CoronaVac-Gruppe einen geometrischen mittleren Titer, der dem 80-prozentigen Korrelat der Impfstoffwirksamkeit entsprach, wobei die Werte von Feng und Kollegen verwendet wurden.13 Die Immunantworten sind bei heterologer Auffrischung nicht immer höher, was die Bedeutung der Generierung von Primärdaten wie gezeigt unterstreicht hier. Eine homologe Auffrischung mit einer zweiten oder dritten Dosis von BNT162b2 führte zu höheren Antikörperreaktionen als eine heterologe Auffrischung mit einem adenoviralen Vektorimpfstoff (ChAdOx1 nCoV-19 oder Ad26.COV2-S), einem adjuvantierten Proteinimpfstoff (NVX -CoV2373, Novavax) oder ein heterologer mRNA-Impfstoff (CVnCov, CureVac).11,14

Die WHO hat die weit verbreitete Anwendung von Auffrischungsdosen von COVID-19-Impfstoffen aufgrund der anhaltenden Ungleichheit bei der Verteilung der ersten Impfstoffdosen in vielen Teilen der Welt nicht empfohlen.15 In ihrer Zwischenerklärung vom 16. Dezember 2021 stellte die WHO jedoch fest weist darauf hin, dass dort, wo Länder heterologe Impfschemata erwägen, vektorisierte oder mRNA-Impfstoffe als dritte Impfungen bei denjenigen in Betracht gezogen werden können, die inaktivierte Impfstoffe als Anfangsdosen erhalten haben.16

Unsere Studie zeigt, dass jeder der vier getesteten Impfstoffe als dritte Dosis nach zwei Dosen CoronaVac einen starken Immunschub bewirkt; heterologes Boosten führte jedoch in dieser Studie zu einer wesentlich besseren Reaktion. Dieser Befund könnte besonders für die ältere erwachsene Bevölkerung relevant sein. Es ist noch nicht klar, wie lange die Immunität nach einer dritten Dosis andauern wird, und die Nachbeobachtung nach 6 Monaten in dieser Studie wird einen Vergleich der Antikörperabnahme bei den vier getesteten Impfstoffen liefern. Die niedrigste Reaktogenität wurde nach CoronaVac-Boosting berichtet, und der größere Grad an Reaktogenität, der bei heterologem Boosting in unserer Studie beobachtet wurde, spiegelt ähnliche Ergebnisse aus anderen randomisierten Studien wie der Com COV-Studie wider, in der homologes und heterologes Boosting mit ChAdOx1 nCoV-19 und verglichen wurde BNT162b2 und fand eine größere Reaktogenität mit heterologen Zeitplänen.17

In ähnlicher Weise zeigte die COV-BOOST-Studie mit dritten Dosen von sieben verschiedenen Impfstoffen eine größere Reaktogenität in einigen heterologen Schemata: mRNA-1273 nach zwei Dosen ChAdOx1 nCoV-19 oder zwei Dosen BNT162b2; und ChAdOx1 nCoV-19 oder Ad26. COV2-S nach zwei Dosen BNT162b2.11 Es gibt einige Einschränkungen bei dieser Studie. Die Studie war für die Teilnehmer bis zu ihrem Besuch am 28. Tag einfach verblindet, um sicherzustellen, dass die Aufzeichnung der Impfstoffreaktionen nicht durch die Kenntnis des erhaltenen Produkts beeinflusst wurde, aber das Studienpersonal wusste über die Impfstoffzuteilungen Bescheid. Die Hauptergebnisse waren jedoch Labormessungen der Antikörperwerte, und das Laborpersonal blieb maskiert.

Diese Studie wurde nur in Brasilien durchgeführt und daher ist nicht bekannt, ob sich diese Ergebnisse auf andere Bevölkerungsgruppen übertragen lassen, obwohl zwei geografisch unterschiedliche Standorte in einer ethnisch vielfältigen Bevölkerung verwendet wurden. Obwohl nicht alle verfügbaren Impfstoffe getestet werden konnten, wurde eine Reihe von Plattformen bewertet, darunter inaktivierte Impfstoffe, virale Vektoren und mRNA, die die am weitesten verbreiteten Produkte in Bevölkerungsgruppen darstellen, in denen inaktivierte Impfstoffe eingesetzt wurden.

Wir stellen nur Antikörperdaten vor, weil periphere mononukleäre Blutzellen zur Verwendung in T-Zell-Assays in dieser Studie nicht gesammelt wurden und es daher nicht möglich ist, über die relativen Vorzüge der verschiedenen Zeitpläne bei der Induktion der zellulären Immunität zu spekulieren. In einer früheren Studie wurden nach zwei Dosen von ChAdOx1 nCoV-19 oder zwei Dosen von BNT162b2 T-Zell-Antworten mit heterologen Auffrischungsschemata induziert, aber ein inaktivierter Impfstoff (Valneva) induzierte keine T-Zell-Antworten, wenn er zur Auffrischung verwendet wurde mRNA- oder virale Vektorimpfstoffe.11 Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die Verwendung aller vier Impfstoffe als dritte Dosis sicher ist und eine starke Immunantwort liefert, die robuster ist als bei Verwendung eines heterologen Impfstoffs.

RHH-001 Studienteam

Brasilien T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); UK M. Bittaye, D. Woods, S. Davies, H. Smith, M. Ulaszewska, H. Sanders, R. Mabette (Jenner Institute, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford); S. Vernon, Z. Valliji, G. Mead, C. Tejpal, J. Park, A. Beveridge, A. Eldawi, S. Felle (Oxford Vaccine Group, Abteilung für Pädiatrie, Universität Oxford, Oxford).

Mitwirkende

SACC und AJP konzipierten die Studie; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL und MV übernahmen die Aufsicht; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RNdAM, ISQO, BSdFS und MF haben die Daten kuratiert; TL und SB erledigten die Laborarbeit; MV und LC führten die statistische Analyse durch; SACC akquirierte Finanzierung; MV schrieb den ursprünglichen Entwurf; und SACC, RC, AJP und TL haben geschrieben, überprüft und bearbeitet. Alle Autoren haben die endgültige Version kritisch geprüft und genehmigt. Alle Autoren bestätigen, dass sie vollen Zugang zu allen Daten der Studie hatten und übernehmen die Verantwortung, diese zur Veröffentlichung einzureichen.

Interessenerklärung

AJP ist Vorsitzender des Gemeinsamen Ausschusses für Impfung und Immunisierung des britischen Ministeriums für Gesundheit und Soziales, beteiligt sich jedoch nicht an politischen Beratungen zu Coronavirus-Impfstoffen und ist Mitglied der strategischen Beratungsgruppe von Experten der WHO. AJP ist ein Senior Investigator des National Institute for Health Research. TL wird in einer Patentanmeldung zu ChAdOx1 nCoV-19 als Erfinder genannt. Die Oxford University ist eine Partnerschaft mit AstraZeneca zur Weiterentwicklung von ChAdOx1 nCoV-19 eingegangen. Alle anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Datenübertragung

Daten werden als CSV-Datei im Begleitmaterial bereitgestellt.

Danksagungen

Die Studie wurde vom brasilianischen Gesundheitsministerium finanziert und vom Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino gesponsert. Die ethische Genehmigung wurde vom Nationalen Ethikprüfungsausschuss, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, erteilt. Die Forscher danken AstraZeneca für die Sachunterstützung der in diesem Manuskript vorgestellten serologischen Tests. TL erhielt Unterstützung von der Chinese Academy of Medical Sciences, Innovation Fund for Medical Science, China (2018-I2M-2-002). Die Geldgeber spielten beim Studiendesign keine Rolle; bei der Erhebung, Analyse und Interpretation von Daten; beim Verfassen des Berichts; oder bei der Entscheidung, die Arbeit zur Veröffentlichung einzureichen. Die in dieser Veröffentlichung geäußerten Ansichten sind die der Autoren und nicht unbedingt die des NIHR oder des britischen Ministeriums für Gesundheit und Soziales.

Verbesserung der Immunität cistanche

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12 Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, et al. Immunogenität von heterologem BNT162b2-Booster bei vollständig geimpften Personen mit CoronaVac gegen die SARS-CoV-2-Varianten Delta und Omicron: die Erfahrung der Dominikanischen Republik. medRxiv 2021; online veröffentlicht am 29.

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17 Shaw RH, Stuart A, Grönland M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Heterologe Prime-Boost-COVID-19-Impfung: erste Reaktogenitätsdaten. Lanzette 2021; 397: 2043–46.