Kausale Rolle eines hohen Body-Mass-Index bei mehreren chronischen Erkrankungen: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Mendelschen Randomisierungsstudien
Mar 29, 2022
Susanna C. Larsson1,2*und Stephen Burgess3,4
Hintergrund:Fettleibigkeit ist eine weltweite Epidemie, die in Beobachtungsstudien mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht wurde. Das Ziel dieser Studie war es, die Evidenz aus Mendelschen Randomisierungsstudien (MR) zum Zusammenhang zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und chronischen Krankheiten zusammenzufassen.
Methoden:PubMed und Embase wurden nach MR-Studien zum BMI bei Erwachsenen in Bezug auf schwere chronische Krankheiten, einschließlich Diabetes mellitus, durchsucht; Erkrankungen des Kreislauf-, Atmungs-, Verdauungs-, Muskel-Skelett- und Nervensystems; und Neubildungen. Für jede Krankheit wurde eine Metaanalyse durchgeführt, indem Ergebnisse aus veröffentlichten MR-Studien und entsprechende De-novo-Analysen auf der Grundlage genetischer Daten auf Zusammenfassungsebene des FinnGen-Konsortiums (n=218.792 Personen) verwendet wurden.
Ergebnisse:In einer Metaanalyse von Ergebnissen aus veröffentlichten MR-Studien und De-novo-Analysen des FinnGen-Konsortiums wurde ein genetisch vorhergesagter höherer BMI mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus, 14 Folgen von Kreislauferkrankungen, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen und fünf Verdauungssystemen in Verbindung gebracht Erkrankungen des Bewegungsapparates, drei Erkrankungen des Bewegungsapparates und Multiple Sklerose sowie Krebserkrankungen des Verdauungssystems (sechs Krebsherde), der Gebärmutter, der Niere und der Blase. Im Gegensatz dazu war ein genetisch vorhergesagter höherer BMI bei Erwachsenen mit einem verringerten Risiko für Morbus Dupuytren, Osteoporose und Brust-, Prostata- und Nicht-Melanom-Krebs verbunden und nicht mit Alzheimer, amyotropher Lateralsklerose oder Parkinson-Krankheit.
Schlussfolgerungen: Die Gesamtheit der Evidenz aus MR-Studien spricht für eine kausale Rolle der übermäßigen Adipositas bei einer Vielzahl chronischer Erkrankungen. Daher sind fortgesetzte Bemühungen zur Verringerung der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas ein wichtiges Ziel der öffentlichen Gesundheit.
Schlüsselwörter:Body-Mass-Index, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Krankheiten, Fettleibigkeit
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Hintergrund
Adipositas ist eine weltweite Epidemie, die mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht wurdechronische Krankheitin traditionellen Beobachtungsstudien [1–6]. Diese Beobachtungsergebnisse [1–6] können den kausalen Effekt von Adipositas auf das Krankheitsrisiko darstellen oder mit anderen Risikofaktoren wie schlechter Ernährung und körperlicher Inaktivität verwechselt werden. In den letzten Jahren wurde eine zunehmende Zahl von Mendelschen Randomisierungsstudien (MR) zur Adipositas, meist definiert durch den Body-Mass-Index (BMI), in Bezug auf chronische Erkrankungen veröffentlicht [7–53]. MR ist eine instrumentelle Variablenanalyse, die genetische Varianten mit einem robusten Einfluss auf die Exposition (z. B. BMI) als Proxy-Marker für die Exposition nutzt, um zu testen, ob die Exposition in einem kausalen Zusammenhang mit dem Krankheitsrisiko steht [54]. Im Vergleich zu herkömmlichen Beobachtungsstudien sind MR-Studien weniger anfällig für Verwechslungen, da die Gene bei der Weitergabe von den Eltern an die Nachkommen zufällig ausgewählt werden [54]. Darüber hinaus sind MR-Studien nicht durch umgekehrte Kausalität beeinflusst, da Gene konstant sind und nicht durch die Krankheitsentwicklung modifiziert werden.
Das Ziel dieser Studie war es, eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalysen von MR-Studien durchzuführen, um die kausale Rolle von übermäßiger Adipositas in zu bestimmenchronische Krankheit. Metaanalysen wurden anhand von Ergebnissen aus veröffentlichten MR-Studien durchgeführt und durch Ergebnisse aus de ergänzt
novo MR-Analysen relevanter Krankheitsfolgen im FinnGen-Konsortium.
Methoden
Literatursuche und Einschlusskriterien
Am 3. Oktober 2021 wurde eine Suche in den Datenbanken PubMed und Embase mit der Abfrage „(Mendelian randomization) AND (body mass index OR overweight OR obesity or adiposity)“ durchgeführt. Einschlussberechtigt waren Originalarbeiten, die Schätzungen aus einer MR-Analyse berichteten des genetisch vorhergesagten BMI im Erwachsenenalter in Bezug auf einen oder mehrerechronische Krankheitbei folgenden Krankheitsgruppen: Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2); Erkrankungen des Kreislaufs, der Atemwege, des Verdauungstrakts, des Bewegungsapparats oder des Nervensystems; oder ortsspezifischer Krebs. Wenn mehr als eine Studie zum gleichen Endpunkt und zur gleichen Studienpopulation veröffentlicht wurde, wurde die Studie mit der größten Fallzahl oder der größten Anzahl genetischer Varianten (bei gleicher Stichprobengröße) eingeschlossen. Es wurde keine Einschränkung aufgrund der Fallzahl vorgenommen.
Datenextraktion und Qualitätsbewertung
Die Daten wurden von einem Autor (SCL) extrahiert und in vordefinierte Tabellen eingetragen und von einem anderen Autor (SB) unabhängig überprüft. Aus jeder MR-Studie wurden folgende Informationen extrahiert: Nachname des Erstautors und Jahr der Veröffentlichung; die Anzahl der Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), die als instrumentelle Variablen in der Analyse verwendet werden, die Quelle für die SNPs und die Expositionseinheit; Konsortium, Studie oder Studien, aus denen die SNP-Ergebnisassoziationsschätzungen stammen; die Anzahl der Fälle und Nicht-Fälle oder die Gesamtzahl der Teilnehmer; Abstammung der Studienpopulation; und die Schätzung des relativen Risikos (allgemein Odds Ratio [OR]) mit 95-prozentigem Konfidenzintervall (KI) für die BMI-Ergebnis-Assoziation aus der Primäranalyse. Zur Bewertung der Studienqualität wurde eine modifizierte Version der „Strengthening the Reporting of Mendelian Randomization Studies (STROBE-MR) Guidelines“ übernommen [55, 56].
statistische Analyse
In den meisten Studien wurde die Schätzung des relativen Risikos pro 1 Standardabweichung (SD; ~4,8 kg/m2) Erhöhung des genetisch vorhergesagten BMI ausgedrückt. Für Studien mit einer anderen Einheit (z. B. 1 kg/m2) wurde die Schätzung auf eine Erhöhung des BMI um 1 Standardabweichung umskaliert. Für jeden Endpunkt wurde eine Metaanalyse unter Verwendung der Ergebnisse veröffentlichter MR-Studien und De-novo-MR-Analysen von genetischen Daten auf Zusammenfassungsebene aus der R5-Veröffentlichung des FinnGen-Konsortiums durchgeführt (n {{10}},792 Personen) [ 57]. Für die De-novo-MR-Analysen von Finn-Gen-Daten wurden in einer genomweiten Assoziationsmetaanalyse des Genetic Investigation of Anthropometric Traits Consortium unabhängige SNPs (Low-Linkage-Ungleichgewicht R2 < 0,001)="" mit="" einem="" bmi="" bei="" p="">< 5="" ×="" 10−8="" assoziiert="" und="" der="" uk="" biobank="" (n="806,810" personen)="" [58]="" wurden="" aus="" einer="" kürzlich="" durchgeführten="" mr-studie="" erhalten="" [49].="" alle="" bmi-assoziierten="" snps="" wurden="" mit="" den="" outcome-daten="" in="" finnland="">
Gen, um sicherzustellen, dass die Wirkungsschätzungen jedes SNP auf den BMI und das Ergebnis demselben Wirkungsallel entsprachen. Analysen von FinnGen-Daten wurden für alle relevanten Krankheiten durchgeführt, mit Ausnahme von Aortenklappenstenose und Osteoarthritis, die nicht in der FinnGen-Datenbank verfügbar waren.
Unter Berücksichtigung möglicher unterschiedlicher Assoziationen des BMI mit dem Krankheitsrisiko in Populationen unterschiedlicher Herkunft wurden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die sich auf Daten bezogen auf europäische Populationen beschränkten. Metaanalysen der Ergebnisse in außereuropäischen Populationen waren nicht möglich, da Daten aus mehr als einer Studie zur gleichen Krankheit fehlten. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mit der I2-Statistik quantifiziert [59]. Werte<25%, 25–75%,="" and="">75 Prozent wurden als geringe, mittlere und hohe Heterogenität eingestuft. Alle statistischen Analysen wurden in Stata (Stata-Corp, College Station, TX, USA) unter Verwendung der robust- und meta-Befehle durchgeführt.
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Ergebnisse
Literaturrecherche und Studienauswahl
Die PubMed- und Embase-Suche ergab 1469 eindeutige Treffer, von denen 116 Artikel Ergebnisse einer MR-Studie des BMI in Bezug auf einen oder mehrere der relevanten Krankheitsausgänge berichteten. Einen Überblick über die Studienauswahl gibt Abb. 1.
Studienqualität und Beschreibung
Die Ergebnisse der Evaluation der Studienqualität sind in Zusatzdatei 1: Tabelle S1 dargestellt. Alle Studien weisen im Titel und/oder Abstract auf eine Mendelsche Randomisierung hin, liefern eine Begründung für die Studie und das Ziel und liefern Informationen zu den verwendeten Datenquellen. In zwei Studien wurden keine Angaben zur Anzahl der Fälle und Nicht-Fälle für den/die Krankheitsausgang(e) gefunden [25, 29, 30]. Die meisten Studien erhielten genetische Instrumente für den BMI aus einer genomweiten Assoziationsstudie basierend auf dem Konsortium Genetic Investigation of Anthropometric Traits mit oder ohne UK Biobank [58, 60, 61] und verwendeten 14 bis mehrere hundert SNPs als instrumentelle Variablen.
Die verbleibenden Studien verwendeten ein bis wenige ausgewählte SNPs in relevanten Adipositas-Loci (z. B. FTO). Die jüngsten MR-Studien verwendeten einen strengen Kopplungsungleichgewichts-Grenzwert (R2 < 0.001),="" um="" unabhängige="" snps="" als="" instrumentelle="" variablen="" für="" den="" bmi="" auszuwählen,="" aber="" einige="" studien="" wählten="" alle="" bedingten="" unabhängigen="" snps="" aus,="" die="" in="" der="" genomweiten="" assoziationsstudie="" identifiziert="" wurden.="" die="" mehrheit="" der="" mr-studien="" basierte="" auf="" ergebnisdaten="" aus="" einer="" oder="" wenigen="" studien="" (z.="" b.="" dänische,="" schwedische="" und="" chinesische="" kohorten),="" einem="" großen="" genetischen="" konsortium="" oder="" der="" uk="" biobank.="" für="" mehrere="" ergebnisse="" wurden="" zwei="" oder="" mehr="" studien="" basierend="" auf="" ergebnisdaten="" aus="" derselben="" quellpopulation="" (z.="" b.="" demselben="" konsortium="" oder="" der="" uk="" biobank)="" veröffentlicht.="" eine="" mr-studie="" mit="" zwei="" stichproben="" gab="" nicht="" die="" statistische="" methode="" an,="" die="" für="" die="" primäranalyse="" verwendet="" wurde="" [14],="" und="" acht="" studien="" berichteten="" ergebnisse="" von="" sensitivitätsanalysen="" basierend="" auf="" robusten="" mr-methoden="" (z.="" b.="" gewichteter="" median="" und="" mr-egger-regression)="" [9,="" 11="" ,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
Die Anzahl der MR-Studien basierend auf unabhängigen Studienstichproben für jede Krankheitskategorie betrug zwei für Diabetes mellitus [7, 8], 13 für Erkrankungen des Kreislaufsystems [9–21], drei für Atemwegserkrankungen [8, 22, 23], sechs für Erkrankungen des Verdauungssystems [24–29], fünf für Erkrankungen des Bewegungsapparats [30–34] plus FinnGen-Konsortium (für Osteoporose), fünf für Erkrankungen des Nervensystems [35–39] und 14 für Neubildungen [40–53]. Unter den ausgewählten Studien umfassten sechs Studien ostasiatische (Chinesen [11, 25, 42] und Japaner [48, 50]) oder chilenische [53] Personen, während die restlichen Studien Personen europäischer oder gemischter Abstammung (Trans-Abstammung) umfassten ) Populationen. Details und Ergebnisse von veröffentlichten MR-Studien, die in die Metaanalysen einbezogen wurden, sowie Ergebnisse von De-novo-MR-Analysen von FinnGen-Daten sind in der zusätzlichen Datei 1: Tabelle S2 enthalten.
Diabetes Mellitus
Ein genetisch vorhergesagter höherer BMI war in der UK Biobank, aber nicht im FinnGen-Konsortium, mit einem erhöhten Risiko für Typ-1-Diabetes mellitus verbunden, mit hoher Heterogenität zwischen den Studien (Zusätzliche Datei 1: Tabelle S2). Andererseits gab es eine konsistente Assoziation des genetisch vorhergesagten BMI im Erwachsenenalter mit Typ-2-Diabetes mit einem kombinierten OR von 2,03 (95-Prozent-KI 1,88–2,19) (Zusatzdatei 1: Tabelle S2).
Erkrankungen des Kreislaufsystems
Ein genetisch vorhergesagter höherer BMI war mit einem erhöhten Risiko für alle 14 untersuchten Erkrankungen des Kreislaufsystems verbunden (Abb. 2, Zusatzdatei 1: Tabelle S2). Die stärksten Assoziationen waren für Aortenklappenstenose (OR 2,02, 95-Prozent-KI 1,46–2,79), gefolgt von Herzinsuffizienz (OR 1,69, 95-Prozent-KI 1,57–1,82) und Bluthochdruck (OR 1,68, 95-Prozent-KI 1,59–1,78). Die Assoziationen waren für alle Schlaganfalltypen schwächer, wobei die ORs von 1,16 (95-Prozent-KI 1,10–1,23) für ischämischen Schlaganfall bis 1,21 (95-Prozent-KI 1,02–1,44) für intrazerebrale Blutungen reichten. Der Ausschluss der auf einer chinesischen Population basierenden Studie hatte einen geringen Einfluss auf die Ergebnisse für die periphere arterielle Verschlusskrankheit (OR 1,65, 95-Prozent-KI 1,55–1,75). Eine hohe Heterogenität zwischen den Studien wurde nur bei den Analysen zu Aortenklappenstenose, Vorhofflimmern und Bluthochdruck beobachtet, dies war jedoch eher auf eine unterschiedliche Größenordnung positiver Assoziationen als auf einen fehlenden Zusammenhang in einer der Studien zurückzuführen (Zusätzliche Datei 1: Tabelle S2). .
Erkrankungen der Atemwege
MR-Studien zu Erkrankungen des Atmungssystems waren rar, Ergebnisse wurden nur für Asthma und Asthma gemeldetchronischSterblichkeit durch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (Zusätzliche Datei 1: Tabelle S2). In einer Meta-Analyse verfügbarer unabhängiger Studienproben betrug die OR 1,36 (95-Prozent-KI 1,29–1,43) für Asthma und 1,65 (95-Prozent-KI 1,47–1,85) für COPD, ohne Heterogenität zwischen den Studien.
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Erkrankungen des Verdauungssystems
Ein genetisch vorhergesagter höherer BMI war mit einem erhöhten Risiko für Divertikulose, Gallensteinerkrankungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Morbus Crohn und nichtalkoholische Fettleber, aber mit einem geringeren Risiko für Colitis ulcerosa verbunden (Abb. 3, zusätzliche Datei 1: Tabelle S2). . Die stärkste Assoziation bestand für eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (OR 1,81, 95-Prozent-KI 1,22–2,69). Die Ergebnisse für die Gallensteinerkrankung blieben im Wesentlichen unverändert, nachdem die Studie basierend auf einer chinesischen Population entfernt wurde (Zusatzdatei 1: Tabelle S2). Moderate Heterogenität zwischen den Studien wurde nur bei der Analyse der gastroösophagealen Refluxkrankheit beobachtet.
Erkrankungen des Bewegungsapparates
Veröffentlichte MR-Studien zum BMI und Erkrankungen des Bewegungsapparates waren für Morbus Dupuytren, Gicht, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis verfügbar (Zusatzdatei 1: Tabelle S2). Ein höherer genetisch vorhergesagter BMI war mit einem verringerten Risiko für Morbus Dupuytren, aber mit einem erhöhten Risiko für die anderen drei Erkrankungen des Bewegungsapparates verbunden. Die kombinierten ORs waren 0,77 (95-Prozent-KI 0,69–0,87) für Morbus Dupuytren, 1,92 (95-Prozent-KI 1,60– 2,3{{ 34}}) für Gicht, 1,55 (95-Prozent-KI 1,43–1,69) für Osteoarthritis und 1,27 (95-Prozent-KI 1,17–1,39) für rheumatoide Arthritis. Es gab eine hohe Heterogenität zwischen den Studien zum Morbus Dupuytren und eine moderate Heterogenität zwischen den Studien zu Gicht und rheumatoider Arthritis. Die MR-Analyse von Osteoporose im FinnGen-Konsortium zeigte eine OR von 0,81 (95 Prozent CI 0,65–0,99) pro 1 SD-Zunahme des genetisch vorhergesagten BMI (Zusätzliche Datei 1: Tabelle S2).
Erkrankungen des Nervensystems
Der genetisch vorhergesagte BMI war mit multipler Sklerose assoziiert (OR 1,26, 95-Prozent-KI 1,14–1,39), aber nicht mit der Alzheimer-Krankheit oder amyotropher Lateralsklerose (Zusatzdatei 1: Tabelle S2). Es gab eine Heterogenität zwischen den Schätzungen für die Parkinson-Krankheit, wobei im FinnGen-Konsortium eine inverse Assoziation zwischen dem genetisch vorhergesagten BMI und der Parkinson-Krankheit gefunden wurde (OR 0.76, 95 Prozent-KI 0.60 –0.96), aber nicht in der genomweiten Assoziationsstudie zur Parkinson-Krankheit (OR {{20}}.96, 95-Prozent-KI 0.83–1,12). Die kombinierte OR der Parkinson-Krankheit betrug 0,90 (95-Prozent-KI 0,79–1,02).
Neubildungen
Die Ergebnisse der Metaanalyse zeigten, dass der genetisch vorhergesagte BMI mit einem erhöhten Risiko für Krebserkrankungen des Verdauungssystems (d. h. Speiseröhren-, Magen-, Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Leber- und Gallenblasen-/Gallenwegskrebs), Gebärmutterkrebs (Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs), Eierstock,Niereund Blase, aber mit einem verringerten Risiko für Brust-, Prostata- und Nicht-Melanom-Hautkrebs (Abb. 4). Es gab keine konsistente und allgemeine Assoziation mit anderen Krebsarten
(Abb. 3, Zusatzdatei 1: Tabelle S2). Die Ergebnisse blieben mit Ausnahme von Eierstockkrebs, wenn die Studienpopulationen auf Personen europäischer Abstammung beschränkt wurden, aber das Ausmaß der Assoziation wurde für Darmkrebs schwächer und für Magen-, Gebärmutterschleimhaut- und Gebärmutterhalskrebs stärker (Zusatzdatei 1: Tabelle S2).
Diskussion
Diese zeitgenössische Metaanalyse von MR-Studien zum genetisch vorhergesagten BMI in Bezug auf 56chronische Krankheitliefert Hinweise zur Unterstützung kausaler Assoziationen von übermäßiger Adipositas mit erhöhtem Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus, 14 Erkrankungen des Kreislaufsystems, Asthma,chronischobstruktive Lungenerkrankung, fünf Erkrankungen des Verdauungssystems, drei Erkrankungen des Bewegungsapparates, Multiple Sklerose und Krebserkrankungen des Verdauungssystems (sechs Krebsstellen), der Gebärmutter, der Niere und der Blase. Im Gegensatz dazu deuten MR-Beweise darauf hin, dass ein hoher BMI mit einem verringerten Risiko für Brust-, Prostata- und nicht-melanozytären Hautkrebs, Morbus Dupuytren und Osteoporose verbunden ist und wahrscheinlich nicht mit einem Risiko für Alzheimer-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose oder verbunden ist Parkinson-Krankheit.
Diese Metaanalyse von MR-Studien ergab konsistente Zusammenhänge zwischen einem höheren genetisch vorhergesagten BMI und einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse für den BMI im Erwachsenenalter in Bezug auf Typ-1-Diabetes mellitus gefunden. Die widersprüchlichen Ergebnisse könnten mit unterschiedlichen Altersgruppen beim Ausbruch von Typ-1-Diabetes mellitus in den UK-Biobank- und FinnGen-Populationen zusammenhängen oder dass genetische Instrumente für den BMI im Erwachsenenalter anstelle eines BMI im Kindesalter verwendet wurden. Eine MR-Studie des genetisch vorhergesagten BMI im Kindesalter zeigte eine positive Assoziation mit dem Beginn in der Kindheit (<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
Ein höherer genetisch vorhergesagter BMI war mit einem erhöhten Risiko für mehrere Erkrankungen der Atemwege, des Verdauungstrakts und des Bewegungsapparats verbunden, darunter Asthma, Erkrankungen der Gallenblase, Divertikulose, nichtalkoholische Fettleber, Gicht, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis. Die Assoziationen können mit einer durch Fettleibigkeit bedingten Verringerung des Lungenvolumens (bei Asthma), Gelenkbelastung (bei Osteoarthritis) und Veränderungen in der Mikrobiota-Zusammensetzung, Entzündungsmediatoren und Hormonspiegeln zusammenhängen. Im Gegensatz dazu war ein höherer genetisch vorhergesagter BMI mit einem geringfügig niedrigeren Osteoporoserisiko verbunden, was möglicherweise durch mechanische Belastungen erklärt wird, die durch Gravitationswirkung vermittelt werden. Dieser Befund bestätigt frühere MR-Studien, die einen positiven Zusammenhang zwischen dem genetisch vorhergesagten BMI und der Knochenmineraldichte gezeigt haben [66, 67]. Der genetisch vorhergesagte BMI war in einer MR-Studie basierend auf Daten einer genomweiten Assoziationsstudie zu diesem Endpunkt auch umgekehrt mit dem Risiko für Morbus Dupuytren assoziiert [30]. Der Mechanismus hinter dieser Assoziation ist unklar, könnte aber mit niedrigeren Testosteronspiegeln bei steigendem BMI zusammenhängen [30]. Bei den beiden entzündlichen Darmerkrankungen unterschied sich die Richtung der Assoziation mit dem genetisch vorhergesagten BMI für Morbus Crohn (positive Assoziation) und Colitis ulcerosa (inverse Assoziation). Eine frühere Metaanalyse von Beobachtungsstudien ergab, dass der BMI positiv mit dem Risiko für Morbus Crohn, aber nicht mit Colitis ulcerosa assoziiert war [68]. Daher kann die beobachtete umgekehrte Assoziation zwischen genetisch vorhergesagtem BMI und Colitis ulcerosa in der vorliegenden Metaanalyse von zwei MR-Studien ein falscher Befund sein. Tatsächlich war nur die umgekehrte Assoziation
im IBD-Konsortium von Bedeutung, nicht jedoch im Finn-Gen-Konsortium.
Diese Meta-Analyse von MR-Studien lieferte Hinweise darauf, dass übermäßige Adipositas das Risiko für Multiple Sklerose erhöht, nicht aber für die Alzheimer-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose oder Parkinson-Krankheit. Wenn überhaupt, wurde eine suggestive umgekehrte Assoziation zwischen dem genetisch vorhergesagten BMI und der Parkinson-Krankheit beobachtet. Dieser Befund steht im Einklang mit den Ergebnissen einer früheren Metaanalyse, die herausfand, dass Untergewicht mit einem erhöhten Risiko für die Parkinson-Krankheit verbunden war [69].
Die entgegengesetzte Richtung der Assoziationen des genetisch vorhergesagten BMI mit verschiedenen Krebsarten legt unterschiedliche kausale Wege für den BMI und verschiedene Krebsarten nahe. Das erhöhte Risiko für Krebserkrankungen des Verdauungssystems, der Gebärmutter, der Niere und der Blase kann durch Veränderungen der Insulinsignalisierung, Wachstumsfaktoren, Fettgewebe-bedingte Entzündungen und Hormonspiegel vermittelt werden. Es wurde gezeigt, dass ein höherer genetisch vorhergesagter BMI mit niedrigeren Testosteronspiegeln im Serum zusammenhängt [70], und Testosteronspiegel sind positiv mit dem Risiko von Brust-, Prostata- und Hautkrebs assoziiert [71, 72]. Daher könnten die beobachteten inversen Assoziationen des genetisch vorhergesagten BMI mit diesen Krebsarten zumindest teilweise durch niedrigere Testosteronspiegel bei übergewichtigen und fettleibigen Personen erklärt werden. Bei prämenopausalen Frauen kann ein hoher BMI das Brustkrebsrisiko über verringerte Östradiolspiegel senken [73].
Bei Analysen des genetisch vorhergesagten BMI und verschiedener Krankheitsausgänge (z. B. Diabetes, Aortenklappenstenose, Vorhofflimmern, Bluthochdruck sowie Magen-, Endometrium-, Blasen-, Kopf-Hals- und Lungenkrebs) wurde eine Heterogenität zwischen Schätzungen aus einzelnen Studien beobachtet. Die festgestellte Heterogenität wurde hauptsächlich durch die unterschiedliche Größe der Assoziationen zwischen den Studien verursacht und kann mit unterschiedlichen verwendeten genetischen Instrumenten oder mit unterschiedlichen Studienpopulationen mit unterschiedlichen Merkmalen zusammenhängen.
Eine Stärke von MR-Studien besteht darin, dass Confounding und Reverse-Causation-Bias reduziert werden, da der BMI durch genetische Varianten bestimmt wird, die im Allgemeinen nicht mit selbstgewählten Verhaltensweisen und Umwelteinflüssen zusammenhängen und nicht durch die Krankheitsentwicklung modifiziert werden. Die Gültigkeit von MR-Befunden beruht auf der Abwesenheit von Pleiotropie (dh wenn eine genetische Variante mit mehr als einem Phänotyp assoziiert ist). Die Forscher der meisten MR-Studien, die in die Metaanalyse einbezogen wurden, führten Sensitivitätsanalysen durch und fanden begrenzte Hinweise darauf, dass die Assoziationen durch Pleiotropie verzerrt waren. Eine weitere Einschränkung in MR-Studien zu Fettleibigkeit und anderen schädlichen Expositionen in Bezug auf spät einsetzende Krankheiten ist der Wettbewerb um Risikoverzerrungen, die eine potenzielle Art von Überlebensverzerrung darstellen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Verzerrung die Ergebnisse einiger Studien beeinflusst haben könnte. Ein weiterer Mangel besteht darin, dass die meisten MR-Studien Personen europäischer Abstammung umfassten und daher keine Kausalität der Rolle von übermäßiger Adipositas ableiten könnenchronische Krankheitin außereuropäischen Populationen.
Schlussfolgerungen
Die Gesamtheit der Beweise aus veröffentlichten und de novo Mendelschen Randomisierungsanalysen unterstützt eine kausale Rolle von übermäßiger Adipositas bei einer Vielzahl vonchronische Krankheit. Daher sind fortgesetzte Bemühungen zur Verringerung der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas ein wichtiges Ziel der öffentlichen Gesundheit.
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