Die Auswirkungen auf die Nierenfunktion nach Langzeitanwendung von Antikoagulanzien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Hanbi Lee^1,42, Yohan-Park^1,6,42 et al

Abstrakt

Zielsetzung:Orale Langzeit-Antikoagulanzien sollten bei Patienten mit Vorhofflimmern (AF) und einem CHA2DS2VASc-Score größer oder gleich 1 zur Schlaganfallprävention in Betracht gezogen oder empfohlen werden. Warfarin und verschiedene direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) werden von den unterschiedlich metabolisiertNiere. Die Auswirkungen aufNieren-Funktionnach Langzeitanwendung von Antikoagulanzien bei Patienten mit Vorhofflimmern bleibt unklar. Diese Studie zielte darauf ab, die Auswirkungen von DOACs und Warfarin auf den Rückgang von zu vergleichenNieren-Funktionaus einer großen Kohorte mit AF.

Methoden:Diese Studie umfasste Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern von 2000 bis 2018, hauptsächlich anhand der Krankengeschichte (ICD-Code) der Chang Gung Research Database. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn, die Follow-up-eGFR und die Veränderung der eGFR zwischen der 2--Jahres-eGFR und der eGFR zu Studienbeginn wurden zwischen verschiedenen DOACs und Warfarin nach dem Abgleich des Neigungs-Scores verglichen. Der primäre Studienendpunkt warakute Nierenschädigung(AKI).

Ergebnisse:3657 Patienten wurden in diese Studie aufgenommen und die mittlere Beobachtungszeit betrug 3,3 ± 0,9 Jahre. Während des Beobachtungszeitraums kam es in der Warfarin-Gruppe zu einer signifikant höheren Inzidenz von AKI während der Nachsorge als in den verschiedenen DOAK-Gruppen vor und nach dem Propensity-Score-Matching (vorher: Warfarin vs. DOAK: 9,2 Prozent vs. 5,2 Prozent, p < 0.001;="" nach="" warfarin="">

DOAK:8,9 Prozent vs. 4,4 Prozent, p < 0,001).="" es="" gab="" keinen="" unterschied="" in="" der="" inzidenz="" von="" aki="" zwischen="" der="" dabigatran-gruppe="" und="" der="" anti-faktor-xa-hemmer-gruppe="" nach="" dem="" propensity-score-matching.="" die="" inzidenz="" von="" aki="" war="" in="" den="" rivaroxaban-,="" apixaban-="" und="" edoxaban-gruppen="" nach="" dem="" propensity-score-matching="" ähnlich.="" die="" veränderung="" der="" egfr="" zwischen="" der="" 2--jahres-egfr="" und="" der="" ausgangs-egfr="" unterschied="" sich="" nicht="" zwischen="" der="" warfarin-="" und="" der="" doak-gruppe="" nach="" dem="" propensity-score-matching="" (warfarin="" vs.="" doak:="" −="" 1,27="" ±="" 20,32="" vs.="" -1,94="" ±="" 17,24="" ml="" in/1,73="" m2,="" p="">

Schlussfolgerungen:Während der mittleren Beobachtungszeit von 3,3 ± 0,9 Jahren war Warfarin im Vergleich zu DOAKs mit einer höheren Inzidenz von AKI assoziiert. Der Niedergang einNieren-Funktionunterschied sich nicht zwischen Warfarin und verschiedenen DOAK-Gruppen.

Schlüsselwörter:Vorhofflimmern,Akute Nierenschädigung, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Warfarin, orales Nicht-Vitamin-K-Antikoagulans

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Hintergrund

Aufgrund der alternden Bevölkerung leiden immer mehr Patienten unter Vorhofflimmern (AF). Eine orale Langzeit-Antikoagulation sollte bei VHF-Patienten mit einem CHA2DS2VASc-Score=1 in Betracht gezogen werden und wird dringend empfohlen bei Patienten mit einem CHA2DS2--VASc-Score größer oder gleich 2 zur Schlaganfallprävention. Es wurde berichtet, dass Warfarin Arterienverkalkung und Mikrothromben verursacht, die zu einer Verschlechterung beitragenNieren-Funktionbei Warfarin-Anwendern [1, 2]. Direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) haben im Vergleich zu Warfarin vorhersagbare antikoagulatorische Wirkungen, seltenere Überwachungsanforderungen und weniger Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln [3]. Darüber hinaus werden Warfarin und verschiedene DOACs unterschiedlich von der Niere metabolisiert [3]. Das optimale Regime für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die Antikoagulanzien benötigen, wird derzeit diskutiert [4]. In der Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY)-Studie zeigten Vorhofflimmern-Patienten, die Warfarin einnahmen, nach durchschnittlich 30 Monaten eine stärkere Abnahme der Nierenfunktion im Vergleich zu denen, die Dabigatran einnahmen (Warfarin vs. Dabigatran 150 mg vs. Dabigatran 110 mg, − 3,68 ± 0,24 vs. –2,46 ± 0,23 vs. –2,57 ± 0,24 ml/min, p=0 .0002 und p=0.0009) [5]. In der Subgruppenanalyse der ROCKET-AF-Studie (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition versus Vitamin K Antagonism for Prevention) kam es jedoch zu einer kleinen, statistisch signifikanten Abnahme der Kreatinin-Clearance (CrCl) bei Patienten, die Rivaroxaban erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Warfarin erhielten of Stroke and Emboliism Trial in Atrial Fibrillation) (Warfarin vs. Rivaroxaban; − 3,5 ± 15,1 vs. − 4,3 ± 14,6 ml/min; p < 0,001)="" [6,="" 7].="" im="" gegenteil,="" in="" der="" us-datenbank="" für="" medizinische="" versorgung="" wurde="" rivaroxaban="" mit="" einer="" 19-prozentigen="" verringerung="" der="" gefahr="" in="" verbindung="">

der akuten Nierenschädigung (AKI) und eine 18-prozentige Verringerung des Fortschreitens zu CKD im Stadium 5 oder Hämodialyse im Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern [8]. Darüber hinaus zeigten in einer kürzlich durchgeführten multizentrischen prospektiven Kohortenstudie Patienten, die direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) einnahmen, eine langsamere Abnahme der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten, die Warfarin einnahmen, aber der günstige Zusammenhang zwischen DOAK-Einnahme und Abnahme der Nierenfunktion ging teilweise verloren bei Patienten mit Diabetes [9]. Daher gibt es unterschiedliche Auswirkungen von DOAKs und Warfarin auf die Nierenverschlechterung in verschiedenen Populationen mit Vorhofflimmern. Darüber hinaus gibt es nur begrenzte Daten in Bezug auf unterschiedliche Auswirkungen auf den Nierenverfall der Langzeitanwendung der vier verschiedenen DOAKs und Warfarin bei AF-Patienten in der asiatischen Bevölkerung [10].

Dementsprechend haben wir diese Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von DOACs und Warfarin auf die Abnahme der Nierenfunktion aus einer großen Chang Gung Research Database (CGRD) zu vergleichen, die detaillierte Labordaten zum Vergleich enthielt.

Methoden

Patientenpopulation

Diese Studie umfasste Patienten mit Vorhofflimmern von Januar 2000 bis Dezember 2018, hauptsächlich anhand der vom CGRD erhaltenen Krankengeschichte. Das CGRD basiert auf dem größten Gesundheitssystem Taiwans, das vier medizinische Zentren der Tertiärversorgung und drei große Lehrkrankenhäuser mit insgesamt 10.050 Betten umfasst [11]. Die CGRD enthält Daten zu detaillierten Laborwerten und Drogenkonsum.

Die Einschlusskriterien waren wie folgt: Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren und diagnostiziert mit Vorhofflimmern (Internationale Klassifikation der Krankheiten, neunte Revision, klinische Modifikation (ICD-9-CM) Code 427.31 oder zehnte Revision (ICD{{4 }}) Codes I480, I481, I482 und I4891) und Patienten, denen das gleiche orale Antikoagulans (Warfarin oder DOACs) für mehr als 2 Jahre verschrieben wurde. Bei allen Patienten in den DOAK-Gruppen erfolgte eine Dosisanpassung gemäß den Dosierungskriterien jedes DOAK, insbesondere bei nachlassender Nierenfunktion.

Ausschlusskriterien waren wie folgt: Patienten, die orale Antikoagulanzien für mechanische Klappen, rheumatische Mitralstenose, Lungenembolie, venöse Thromboembolie oder vorbeugende Anwendung nach orthopädischen Eingriffen eingenommen hatten, und Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 30="" ml/min="" zu="" studienbeginn.="" das="" flussdiagramm="" der="" studienpopulation="" ist="" in="" abb.="" 1="">

Daten zu allgemeinen demografischen Merkmalen, Komorbiditäten, eGFR zu Studienbeginn und Nachsorge, Medikamenteneinnahme, Vorhandensein von AKI, Notwendigkeit einer Hämodialyse und Nierentod wurden erhoben und zwischen den Warfarin- und DOAK-Gruppen, zwischen Warfarin, Dabigatran und Anti-Faktor verglichen Xa-Inhibitoren und zwischen verschiedenen Anti-Faktor-Xa-Inhibitoren.

Die Patienten und die Öffentlichkeit waren nicht am Design dieser Studie beteiligt, waren jedoch am Überprüfungsprozess des institutionellen Überprüfungsausschusses beteiligt.

Ethische Aussage

Diese retrospektive Studie entsprach den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki von 1975 und wurde vom Institutional Review Committee des Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital (Nummer: 202000917B0) für die Humanforschung genehmigt.

Definition

Die Nierenfunktion wurde unter Verwendung einer Ernährungsumstellung in der Nierenerkrankungsgleichung geschätzt. AKI war definiert als ein Anstieg des Serum-Cr um mehr als oder gleich 0,3 mg/dL innerhalb von 48 h oder ein Anstieg des Serum-Cr auf mehr als oder gleich dem 1,5-fachen des Ausgangswerts, der bekannt oder vermutet war innerhalb der letzten 7 Tage aufgetreten sein [12]. Die Notwendigkeit einer Hämodialyse wurde definiert als Patienten mit Oligurie oder Anurie, die eine Hämodialyse erhielten. Nierentod wurde als Tod aufgrund einer Nierenerkrankung definiert.

Studienendpunkt

Der primäre Studienendpunkt war AKI, und die sekundären Endpunkte waren die Notwendigkeit einer Hämodialyse und Nierentod.

statistische Analyse

Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Zahlen (Prozent) dargestellt. Die klinischen Merkmale der beiden Gruppen wurden unter Verwendung des t-Tests für unabhängige Stichproben oder des Varianzanalysetests für kontinuierliche Variablen und des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Tests von Fisher für kategoriale Variablen verglichen. Der Propensity-Score-Matching wurde unter Verwendung eines multivariaten logistischen Regressionsmodells durchgeführt, um die Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen (Geschlecht, Alter, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Herzinsuffizienz, Serum-Cr, eGFR und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer [ACEIs]/Angiotensin-Hemmer) auszugleichen. Rezeptorblocker [ARBs]) für 1-an-1 oder 1-an-1-an 2 oder 2- an{{10}}an -1 übereinstimmende Analyse. Unter Verwendung der geschätzten Logits hatten die verschiedenen Gruppen die ähnlichsten geschätzten Logit-Werte zum Vergleich zwischen verschiedenen Gruppen. Die Matching-Qualität wurde unter Verwendung des Absolutwerts der standardisierten Mittelwertdifferenz (ASMD) zwischen den Gruppen nach dem Matching analysiert, wobei ein Wert kleiner als 0,1 einen vernachlässigbaren Unterschied zwischen den Gruppen darstellte. Die statistische Signifikanz wurde auf einen p-Wert < 0,05="" festgelegt.="" alle="" analysen="" wurden="" mit="" sas="" version="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" nc,="" usa)="">

Ergebnisse

Baseline-Charakteristika und renale Ergebnisse zwischenWarfarin- und DOAC-Gruppen (vor dem Propensity-Score-Matching)

3657 Patienten wurden in diese Studie aufgenommen und die mittlere Beobachtungszeit betrug 3,3 ± 0,9 Jahre. Die Baseline-Charakteristika und renalen Ergebnisse der Studienpopulation vor dem Propensity-Score-Matching sind in Tabelle 1 dargestellt. Es gab mehr männliche Patienten in der DOAK-Gruppe (62,5 Prozent) im Vergleich zur Warfarin-Gruppe (54,2 Prozent) (p < {{1{{18="" }}}}.001).="" die="" patienten="" in="" der="" warfarin-gruppe="" waren="" jünger="" als="" die="" in="" den="" doak-gruppen="" (warfarin="" vs.="" doaks;="" 66="" ±="" 11,3="" vs.="" 70="" ±="" 9,6;="" p="">< 0,001).="" patienten="" in="" der="" warfarin-gruppe="" hatten="" eine="" geringere="" prävalenz="" von="" bluthochdruck="" und="" hyperlipidämie="" und="" eine="" höhere="" prävalenz="" von="" herzinsuffizienz="" als="" diejenigen="" in="" den="" doac-gruppen.="" patienten="" in="" der="" warfarin-gruppe="" hatten="" eine="" höhere="" prävalenz="" des="" ckd-stadiums="" größer="" als="" oder="" gleich="" 3="" (warfarin="" vs.="" doak;="" 37,1="" %="" vs.="" 24,6="" %;="" p="0" 0,009)="" als="" die="" patienten="" in="" den="" doak-gruppen.="" cha2ds2-vasc-scores="" unterscheiden="" sich="" signifikant="" zwischen="" warfarin="" und="" verschiedenen="" doac-gruppen="" (p="">< 0,001).="" patienten="" in="" der="" warfarin-gruppe="" hatten="" eine="" geringere="" prävalenz="" der="" anwendung="" von="" acei/arb="" als="" patienten="" in="" den="" doac-gruppen.="" das="" durchschnittliche="" niveau="" der="" international="" normalisierten="" ratio="" (inr)="" in="" der="" warfarin-gruppe="" betrug="" 1,69="" ±="" 0,93="" bei="" der="" 1--jährigen="" nachuntersuchung="" und="" 1,56="" ±="" 0,99="" bei="" der="" 2--jährigen="">

Obwohl sich der Serum-Cr-Spiegel zu Studienbeginn signifikant zwischen Warfarin und verschiedenen DOAK-Gruppen unterscheidet (Warfarin vs. DOAKs; 1,09 ± 0,36 mg/dL vs. 1,06 ± { {28}}.31 mg/dl; p < 0,001),="" die="" egfr="" zu="" studienbeginn="" unterschied="" sich="" nicht="" signifikant="" zwischen="" warfarin="" und="" verschiedenen="" doak-gruppen="" (warfarin="" vs.="" doaks;="" 70,51="" ±="" 24,95="" ml/min="" vs.="" 71,85="" ±="" 22,75="" ml/min;="" p="" {="" {18}}.128).="" darüber="" hinaus="" unterschied="" sich="" die="" 1--jahr-="" und="" 2--jahr-egfr="" der="" nachbeobachtungszeit="" zwischen="" warfarin="" und="" verschiedenen="" doak-gruppen="" nicht="" signifikant="" (tabelle="" 1).="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" gab="" es="" jedoch="" eine="" signifikant="" höhere="" inzidenz="" von="" aki="" in="" der="" warfarin-gruppe="" als="" in="" den="" verschiedenen="" doak-gruppen="" (warfarin="" vs.="" doaks;="" 9,2="" prozent="" vs.="" 5,2="" prozent;="" p="">< 0,001).="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" gab="" es="" zwischen="" warfarin="" und="" verschiedenen="" doak-gruppen="" keine="" signifikanten="" unterschiede="" in="" der="" notwendigkeit="" einer="" hämodialyse="" und="" im="">

Baseline-Charakteristika und renale Ergebnisse zwischenWarfarin- und DOAC-Gruppen (nach Propensity-Score-Matching)

Die Baseline-Merkmale und renalen Ergebnisse der Warfarin- und DOAC-Gruppen nach dem Abgleich des Propensity-Scores sind in Tabelle 2 dargestellt. Alter, Geschlecht und die Prävalenz aller Komorbiditäten waren zwischen den Warfarin- und DOAC-Gruppen ähnlich. Die Prävalenz des CKD-Stadiums größer oder gleich 3 und der mittlere CHA2DS2-VASc-Score unterschieden sich nicht zwischen den Warfarin- und DOAK-Gruppen. Die Prävalenz der Anwendung von ACEI/ARB war zwischen Warfarin- und DOAK-Gruppen ähnlich.

Es gab keinen signifikanten Unterschied im Serum-Cr-Spiegel, eGFR zu Studienbeginn, {{0}} Jahr und 2- Jahr Follow-up-eGFR zwischen der Warfarin- und der DOAK-Gruppe nach dem Propensity-Score-Matching (Tabelle 2 ) (Abb. 2A). Darüber hinaus unterschied sich die Veränderung der eGFR zwischen der 2--Jahres-eGFR und der Ausgangs-eGFR nicht zwischen den Warfarin- und DOAK-Gruppen (Warfarin vs. DOAK: − 1,27 ± 20,32 vs. -1,94 ± 17,24 ml/min/ 1,73 m2, p= 0.461) (Abb. 2B). In der Subgruppenanalyse, einschließlich Alter größer als oder gleich 70 oder < 70="" jahre,="" mit="" oder="" ohne="" diabetes="" mellitus,="" mit="" oder="" ohne="" herzinsuffizienz,="" mit="" oder="" ohne="" hypertonie,="" mit="" oder="" ohne="" anwendung="" von="" acei/arb="" oder="" ckd-stadium="" größer="" als="" oder="" gleich="" auf="" 3="" oder="">< 3,="" die="" veränderung="" der="" egfr="" zwischen="" 2-="" jahren="" egfr="" und="" ausgangs-egfr="" unterschied="" sich="" nicht="" zwischen="" den="" warfarin-="" und="" doak-gruppen="" (ergänzende="" abb.="" 1).="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" gab="" es="" jedoch="" eine="" höhere="" inzidenz="" von="" aki="" während="" der="" nachsorge="" in="" der="" warfarin-gruppe="" als="" in="" der="" doak-gruppe="" (8,9="" prozent="" vs.="" 4,4="" prozent;="" p="">< 0,001).="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" unterschied="" sich="" die="" inzidenz="" von="" hämodialyse="" und="" nierentod="" nicht="" zwischen="" den="" warfarin-="" und="">

Baseline-Charakteristika und renale Ergebnisse bei Warfarin-, Dabigatran- und Anti-Faktor-Xa-Inhibitor-Gruppen (nach Abgleich des Neigungs-Scores)

Die Baseline-Charakteristika und renalen Ergebnisse der Warfarin-, Dabigatran- und Anti-Faktor-Xa-Hemmer-Gruppen nach Propensity-Score-Matching sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Patienten in der Dabigatran-Gruppe waren jünger und hatten eine niedrigere Prävalenz von Bluthochdruck und ein CKD-Stadium größer oder gleich 3 im Vergleich zu Warfarin- und Anti-Faktor-Xa-Inhibitorgruppen.

Patienten in der Dabigatran-Gruppe hatten einen niedrigeren Serum-Cr-Spiegel und eine höhere Ausgangs- und Nachbeobachtungs-eGFR im Vergleich zu den Warfarin- und Anti-Faktor-Xa-Inhibitor-Gruppen (Abb. 3A). Es gab keinen Unterschied im Serum-Cr-Spiegel und der eGFR zu Studienbeginn und bei der Nachbeobachtung zwischen den Gruppen mit Warfarin und den Anti-Faktor-Xa-Hemmern. Bemerkenswerterweise unterschied sich die Veränderung der eGFR zwischen der 2--Jahres-eGFR und der Ausgangs-eGFR nicht zwischen den Dabigatran-, Warfarin- und Anti-Faktor-Xa-Inhibitor-Gruppen (Abb. 3B). In der Untergruppenanalyse, einschließlich Alter größer als oder gleich 7 0 oder < 70="" jahre,="" mit="" oder="" ohne="" diabetes="" mellitus,="" mit="" oder="" ohne="" herzinsuffizienz,="" mit="" oder="" ohne="" bluthochdruck,="" mit="" oder="" ohne="" anwendung="" von="" acei/arb="" oder="" cne="" stadium="" größer="" oder="" gleich="" 3="" oder="">< 3,="" die="" veränderung="" der="" egfr="" zwischen="" der="" 2--jahres-egfr="" und="" der="" ausgangs-egfr="" unterschied="" sich="" nicht="" zwischen="" den="" dabigatran-,="" warfarin-="" und="" anti-faktor-xa-inhibitor-gruppen="" (ergänzende="" abb.="" 2).="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" war="" die="" aki-inzidenz="" jedoch="" in="" der="" warfarin-gruppe="" signifikant="" höher="" als="" in="" der="" dabigatran-="" und="" anti-faktor-xa-hemmer-gruppe="" (10,2="" prozent="" vs.="" 4,3="" prozent="" vs.="" 5,4="" prozent;="" p="">< 0,001)="" (tabelle="" 3).="" es="" gab="" keinen="" unterschied="" in="" der="" inzidenz="" von="" aki="" zwischen="" den="" dabigatran-="" und="" anti-faktor-xa-inhibitor-gruppen.="" die="" inzidenz="" von="" hämodialyse="" und="" nierentod="" war="" in="" den="" gruppen="" mit="" warfarin,="" dabigatran="" und="" anti-faktor-xa-inhibitoren="" ähnlich="" (tabelle="">

Baseline-Charakteristika und renale Ergebnisse unter dreiverschiedene Anti-Faktor-Xa-Hemmer-Gruppen (nach Propensity-Score-Matching)

Die Charakteristika zu Studienbeginn und die renalen Ergebnisse der Rivaroxaban-, Apixaban- und Edoxaban-Gruppen nach dem Abgleich des Neigungs-Scores sind in Tabelle 4 aufgeführt. Gefäßerkrankungen waren die einzige Komorbidität, die zwischen den drei Gruppen signifikant unterschiedlich war.

Zwischen den Rivaroxaban-, Apixaban- und Edoxaban-Gruppen gab es nach dem Propensity-Score-Matching keinen signifikanten Unterschied in der eGFR zu Studienbeginn, 1- Jahr und 2- Jahr Follow-up-eGFR (Tabelle 4) (Abb. 4A). Darüber hinaus unterschied sich die Veränderung der eGFR zwischen der 2--Jahres-eGFR und der Ausgangs-eGFR nicht zwischen den Rivaroxaban-, Apixaban- und Edoxaban-Gruppen (Abb. 4B). In der Subgruppenanalyse, einschließlich Alter größer als oder gleich 70 oder < 70="" jahre,="" mit="" oder="" ohne="" diabetes="" mellitus,="" mit="" oder="" ohne="" herzinsuffizienz,="" mit="" oder="" ohne="" hypertonie,="" mit="" oder="" ohne="" anwendung="" von="" acei/arb="" oder="" ckd-stadium="" größer="" als="" oder="" gleich="" auf="" 3="" oder="">< 3,="" die="" veränderung="" der="" egfr="" zwischen="" der="" 2--jahres-egfr="" und="" der="" ausgangs-egfr="" unterschied="" sich="" nicht="" zwischen="" den="" rivaroxaban-,="" apixaban-="" und="" edoxaban-gruppen="" (ergänzende="" abb.="" 3).="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" war="" die="" inzidenz="" von="" aki,="" hämodialyse="" und="" nierentod="" in="" den="" rivaroxaban-,="" apixaban-="" und="" edoxaban-gruppen="" ähnlich="" (tabelle="">

Diskussion

Die Bedeutung dieser Studie

Da die Häufigkeit der Anwendung von Antikoagulanzien aufgrund der zunehmenden Anzahl von Patienten mit Vorhofflimmern zunimmt und die DOAK-Dosierungen während des Nachbeobachtungszeitraums möglicherweise an die Nierenfunktion angepasst werden müssen, kann das Problem der Abnahme der Nierenfunktion oder der damit verbundenen akuten Nierenschädigung auftreten Die Verwendung von Antikoagulanzien bei Patienten mit Vorhofflimmern ist sehr wichtig und klinisch relevant. In dieser Studie hatte die Warfarin-Gruppe während des Beobachtungszeitraums eine höhere Inzidenz von AKI im Vergleich zu anderen DOAK-Gruppen vor und nach dem Propensity-Score-Matching. Die Inzidenz von Hämodialysebedarf und Nierentod unterschied sich jedoch nicht zwischen der Warfarin-Gruppe und den verschiedenen DOAK-Gruppen. Die Inzidenz von AKI, Hämodialyse und Nierentod war in der Dabigatran- und der Anti-Faktor-Xa-Hemmer-Gruppe ähnlich. Die Inzidenz von AKI, Hämodialyse und Nierentod war in den Rivaroxaban-, Apixaban- und Edoxaban-Gruppen ähnlich. Die Veränderung der eGFR zwischen der 2- Jahres-eGFR und der Ausgangs-eGFR unterschied sich während des Beobachtungszeitraums nicht zwischen der Warfarin- und der DOAK-Gruppe.

Antikoagulanzienbedingte Nephropathie

Warfarin wird seit langem als gerinnungshemmende Therapie eingesetzt, um primäre und sekundäre thromboembolische Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern zu verhindern. In der klinischen Praxis wurde jedoch häufig eine labile INR beobachtet. Unerwünschte Wirkungen der Warfarin-Therapie auf die Niere wurden berichtet und Warfarin-bedingte Nephropathie ist definiert als ungeklärte AKI und Hämaturie (sichtbar oder nicht sichtbar) während der Warfarin-Therapie [13, 14]. Warfarin-bedingte Nephropathie ist ein signifikanter Risikofaktor für das Fortschreiten von CKD und Mortalität [15]. Viele Fallberichte haben erwähnt, dass DOAKs (Dabigatran, Apixaban oder Rivaroxaban) aufgrund der Induktion von tubulären Erythrozytenzylindern (RBC) und tubulärer Nekrose oder interstitieller Nephritis ebenfalls AKI verursachen könnten [16–18]. Daher können alle Antikoagulanzien eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie (ARN) verursachen. Pathologische Befunde von ARN zeigten das Vorhandensein von Erythrozyten im Bowman-Raum und in Tubuli und okklusiven Erythrozytenzylindern vorwiegend in distalen Nephronsegmenten mit dysmorphen Erythrozyten im Glomerulus bei der Elektronenmikroskopie, was auf eine Verletzung der glomerulären Filtrationsbarriere hindeutet [19]. Dementsprechend wurde der hauptsächliche pathologische Mechanismus von ARN einer Blutung im Glomerulus und einer tubulären Obstruktion durch RBC zugeschrieben. Chanet al. berichteten, dass Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban bei einer großen Kohorte taiwanesischer Patienten mit oder ohne CKD mit einem geringeren Risiko für AKI assoziiert waren als Warfarin [10]. Aufgrund des Mangels an Labordaten in dieser Registerdatenbank stellten sie jedoch keine detaillierten seriellen Follow-up-eGFR-Werte unter verschiedenen Antikoagulanzien bereit, und die Diagnosen von AKI und CKD wurden gemäß dem ICD-Code gestellt. Außerdem machten sie keine Angaben zum Einfluss von Edoxaban auf die Abnahme der Nierenfunktion bei Patienten mit Vorhofflimmern. In unserer Studie hatte die Edoxaban-Gruppe eine signifikant geringere Inzidenz von AKI im Vergleich zur Warfarin-Gruppe und eine ähnliche Inzidenz von AKI im Vergleich zu Rivaroxaban- und Apixaban-Gruppen.

Die AKI-Periode stellt das Zeitfenster dar, in dem kritische Interventionen eingeleitet werden könnten, um den natürlichen Verlauf der Nierenerkrankung zu verändern [20]. Daher ist es möglich, die Wiederherstellung der Nierenfunktion mit kritischer Intervention nach AKI zu beobachten. Darüber hinaus wird der Zusammenhang zwischen AKI und nachfolgendem Nierenfunktionsabfall durch den vorbestehenden Schweregrad der CKD verstärkt [21]. In unserer Studie wurden Patienten im fortgeschrittenen Stadium der CKD (eGFR < 30="" ml/min)="" ausgeschlossen="" und="" mehr="" als="" 60="" prozent="" der="" patienten="" mit="" ckd="" befanden="" sich="" vor="" und="" nach="" dem="" propensity-score-matching="" im="" stadium="">< 3.="" in="" dieser="" studie="" beobachteten="" wir,="" dass="" sich="" die="" veränderung="" der="" egfr="" zwischen="" 2-="" jahren="" egfr="" und="" der="" ausgangs-egfr="" während="" des="" beobachtungszeitraums="" zwischen="" den="" gruppen="" mit="" warfarin,="" dabigatran="" und="" anti-faktor-xa-inhibitoren="" nicht="">

Anwendung von Antikoagulanzien und Abnahme der Nierenfunktion

Die Abnahme der Nierenfunktion ist bei Patienten mit Vorhofflimmern häufig, unabhängig von der Behandlung mit Warfarin oder DOAKs. In der Analyse der RE-LY-Studie kann Dabigatran im Vergleich zur Verwendung von Warfarin zu einer langsameren Progression der Nierenfunktion führen [5]. In der Subgruppenanalyse der ROCKET-AF-Studie zeigte sich eine kleine, statistisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion bei Patienten, die Rivaroxaban erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Warfarin erhielten [6, 7]. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen prospektiven Kohortenstudie haben Pastori et al. berichteten, dass DOACs im Vergleich zu denen, die Warfarin verwendeten, zu einem langsameren Rückgang der Nierenfunktion führten [9]. Daher sind die Ergebnisse über den Rückgang der Nierenfunktion nach Langzeitanwendung von Antikoagulanzien noch umstritten und der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht klar.

In unserer Studie stellten wir immer noch eine höhere Inzidenz von AKI bei Patienten mit Vorhofflimmern fest, die Warfarin einnahmen, im Vergleich zu denen, die DOAKs einnahmen. Die Abnahme der Nierenfunktion unterschied sich jedoch nicht zwischen Warfarin- und DOC-Einnahme während des Beobachtungszeitraums. Randomisierte Studien sind gerechtfertigt, um die Probleme des Zusammenhangs zwischen der Langzeitanwendung von Antikoagulanzien und dem Rückgang der Nierenfunktion bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mit verschiedenen Antikoagulanzien behandelt wurden, zu klären. Trotz der beobachteten Trends bei der AKI-Inzidenz und dem Rückgang der eGFR bleibt die Antikoagulation zur Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten indiziert, da der Nutzen die Risiken überwiegt.

Studienbeschränkungen

Die erste Einschränkung dieser Studie war ihr retrospektiver Charakter. Zweitens ist dies keine randomisierte Studie, und diese Studie weist immer noch eine selektive Verzerrung auf, obwohl ein Propensity-Score-Matching durchgeführt wurde. Drittens stützten sich die ICD-9 M- und ICD-10 M-Codes auf die Entscheidung jedes Arztes in der klinischen Praxis. Wir haben jedoch Labordaten in der Datenbank verwendet, um die Diagnose von AKI und die Abnahme der Nierenfunktion zu bestätigen. Viertens konnten wir während der Nachbeobachtungszeit nicht alle nierentoxischen Materialien vollständig ausschließen oder untersuchen. Einige Confounder, darunter häufigere Krankenhausaufenthalte, Fortschreiten von Diabetes, Behandlung von Bluthochdruck über ACEI/ARB hinaus oder Fortschreiten von Herzinsuffizienz, könnten die Ergebnisse beeinflussen, waren aber in unserer Studie nicht verfügbar. Schließlich nahmen wir nur Patienten auf, die 2 Jahre lang die gleichen Antikoagulanzien einnahmen und die während des Beobachtungszeitraums auch regelmäßige Nachuntersuchungen der Nierenfunktion hatten. Daher wurde letztendlich nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in diese Studie aufgenommen. Diese Studie lieferte jedoch die Inzidenz von AKI und die Veränderungen der eGFR unter demselben Antikoagulans während des langen Beobachtungszeitraums. Weitere große prospektive Studien sind gerechtfertigt, um unsere Ergebnisse zu validieren.

Schlussfolgerungen

Während der mittleren Beobachtungszeit von 3,3 ± 0,9 Jahren war Warfarin im Vergleich zu DOAKs mit einer höheren Inzidenz von AKI assoziiert. Die Abnahme der Nierenfunktion unterschied sich zwischen Warfarin und verschiedenen DOC-Gruppen nicht.

Danksagungen

Die Autoren danken der statistischen Unterstützung und möchten die Unterstützung des Wartungsprojekts des Center for Big Data Analytics and Statistics (Grant CMRPG8K0821) am Chang Gung Memorial Hospital für das Studiendesign und die Überwachung, Datenanalyse und Interpretation anerkennen.

Autorenbeiträge

WC Lee entwarf die Studie und schrieb das Manuskript. WC Lee, HC Chen und YS Lin legten die Studienbegründung fest. WC Lee und PW Lee führten eine umfassende Analyse durch. PJ wu, YN Fang und HY Fang bereiteten Feigen vor. SH Chang, PY Liu und MC Chen führten die endgültige Überarbeitung durch. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Finanzierung

Diese Studie wurde durch das Forschungsprogramm des Chang Gung Memorial Hospital (Grant CMRPG8K0821) unterstützt.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die Studiendaten sind auf begründete Anfrage beim korrespondierenden Autor erhältlich. Diese Studie basierte zum Teil auf Daten des CGRD, die vom Chang Gung Memorial Hospital bereitgestellt wurden. Die hierin enthaltenen Interpretationen und Schlussfolgerungen repräsentieren nicht die Position des Chang Gung Memorial Hospital.

Erklärung

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Alle Verfahren folgten den ethischen Standards des zuständigen Ausschusses für Menschenversuche (institutionell und national) und der Deklaration von Helsinki von 1964 und späteren Überarbeitungen. Diese Studie wurde vom Institutional Review Committee des Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital für die Teilnahme am Menschen genehmigt und erforderte aufgrund ihres retrospektiven Charakters der Studie keine Einverständniserklärung nach Aufklärung, mit Genehmigungsnummer 202000917B0 und Genehmigungsdatum 29.05. 2020.

Zustimmung zur Veröffentlichung

Alle Autoren stimmen der Veröffentlichung dieses Manuskripts zu.

Angaben zum Autor

1Institut für klinische Medizin, Medizinische Fakultät, Nationale Cheng-Kung-Universität, Tainan, Taiwan. 2Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University College of Medicine, 123 Ta Pei Road, Niao Sung District, Kaohsiung City 83301, Taiwan. 3Center for Big Data Analytics and Statistics, Chang-Gung University and Hospital, Taipei, Taiwan. 4Abteilung für Kardiologie, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan

Verweise

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