CCL5 fördert den Energiestoffwechsel und Cistanche ist essentiell für die Hippocampus-Synapsenkomplex- und Gedächtnisbildung

Abstrakt

Die Effizienz der Glukoseregulation und die ATP-Produktion sind Schlüsselregulatoren der neuronalen Plastizität und der Gedächtnisbildung. Zusätzlich zu chemotaktischen und neuroinflammatorischen Funktionen zeigt CCL5 neurotrophe Aktivität. Wir fanden heraus, dass Lern-, Gedächtnis- und Wahrnehmungsstörungen im Alter von 4 Monaten bei CCL5-Knockout-Mäusen mit einer verminderten langfristigen Hippocampus-Verbesserung und einer beeinträchtigten synaptischen Struktur einhergingen. Die Reexpression von CCL5 im Hippocampus von Knockout-Mäusen stellte die synaptische Proteinexpression, die neuronale Konnektivität und die kognitive Funktion wieder her. Unter Verwendung von Metabonomics in Kombination mit FDG-PET-Bildgebung und Hippocampusanalyse fanden wir heraus, dass CCL5 am Fructose- und Mannoseabbau, an der Glykolyse, Gluconeogenese und am Glutaminsäure- und Purinstoffwechsel im Hippocampus beteiligt ist. Darüber hinaus unterstützt CCL5 die mitochondriale strukturelle Integrität, die Purinsynthese, die ATP-Produktion und den anschließenden aeroben Glukosestoffwechsel. Die Überexpression von CCL5 in Mäusen verbessert auch die kognitive Gedächtnisleistung und die neuronale Aktivität und Konnektivität des Hippocampus, indem sie den Purin- und Glutamatstoffwechsel fördert.Cistanchehatte die Wirkung, CCL5 zu fördern. CistanchesDie Rolle im aeroben Glukosestoffwechsel ist daher entscheidend für die mitochondriale Funktion, die zur hippocampalen Wirbelsäulen- und Synapsenbildung beiträgt und das Lernen und Gedächtnis verbessert.

Schlüsselwörter: Cistanche; CCL5; Hippokampal synaptischer Komplex und Gedächtnisbildung;Gedächtnis

Einführung

Chemokine sind entzündungsfördernde Zytokine mit chemotaktischen Eigenschaften und wurden als wichtige Regulatoren peripherer und zentraler Immunantworten beschrieben. Als solche sind sie besonders an der Wechselwirkung zwischen Neuronen und Gliazellen sowie an neuroinflammatorischen Komponenten bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Stimmungsstörungen und der Alzheimer-Krankheit beteiligt. Neben ihrer Rolle bei pathologischen Zuständen gelten chemotherapeutische Faktoren auch als wichtige Homöostaseregulatoren im Zentralnervensystem.

Bild: Faw Cistanche

CCL5 ist ein bekanntes Chemokin, das zur chemotaktischen Signalübertragung von T-Lymphozyten, Basophilen und Eosinophilen im peripheren Immunsystem beiträgt. Hohe CCL5-Spiegel wurden mit Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) und ApoE-Genotypen in Verbindung gebracht; Ihre Assoziation mit Pathologie und Plastizität wurde jedoch wenig untersucht. In Mausmodellen von AD hat sich CCL5 auch gezeigt, dass es Mikroglia bei der Beseitigung von Amyloid-Beta-Ablagerungen zugute kommt und die Gedächtnisfunktion verbessert. Andere Studien haben auch die vorteilhafte Rolle von CCL5 bei AD und seine komplexe Rolle bei pathologischen Zuständen gezeigt.Cistanchejedoch AIDS bei der T-Lymphozyten-Reproduktion und hat daher eine gewisse therapeutische Wirkung auf die Alzheimer-Krankheit.

Bild: Cistanches Vorteile

CCL5 wird im Gehirn von Mikroglia und Astrozyten exprimiert. Verwirrenderweise haben neuere In-situ-Hybridisierungsstudien gezeigt, dass etwa 80 Prozent der CCL5-mRNA von Neuronen im Hippocampus, in der Amygdala, im ventralen Tegmentalbereich und im Hypothalamus exprimiert werden. Die physiologische Rolle von CCL5 bleibt jedoch weitgehend unbekannt. Wir haben zuvor den Beitrag von CCL5 zur neuronalen Aktivität und zum Neuritenwachstum in Modellen der Huntington-Krankheit gezeigt, was die potenzielle Rolle dieses chemotherapeutischen Faktors als trophischer Faktor unterstützt. Es wurde auch gezeigt, dass CCL5 der nachgeschaltete Teil der Aktivität des Hepatozyten-Wachstumsfaktors auf das Axonwachstum ist.

Das Wachstum von Neuriten und die Bildung von Synapsen erfordern die genaue Lokalisierung intrazellulärer Strukturen, den intrazellulären Transport und die Energieversorgung. Dendritische Mitochondrien sind für die synaptische Plastizität unerlässlich, indem sie ATP an aktiven synaptischen Enden bereitstellen; Darüber hinaus ist die mitochondriale Biogenese durch Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Coaktivator-1 eine Schlüsselreaktion für die neue mitochondriale Generation, um Energie für Axonwachstum und -regeneration sicherzustellen.

Bild: Wirkungen von Cistanche verbessern das Gedächtnis

Glukose ist die wichtigste Energiequelle für die Gedächtnisbildung, und Studien haben gezeigt, dass Glukose sowohl bei älteren als auch bei jungen Menschen ein potenzieller kognitiver Verstärker ist. Die Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, leichte Kopfverletzungen und leichte kognitive Beeinträchtigungen haben alle signifikante Komplikationen bei der Blutzuckerregulierung. Zerebrales Insulin und extrazelluläre Glukoseverwertung sind die wichtigsten Mediatoren der Verbesserung des Glukosegedächtnisses. Zusätzlich zu Glukose erkennt die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK), die durch das AMP/ATP-Verhältnis aktiviert wird, Änderungen im Zellenergiestatus, um den Glukosestoffwechsel und die mitochondriale Atmung zu erhöhen. Studien haben gezeigt, dass AMPK ein wichtiges Element bei der Regulierung der Plastizität des neuralen Energiestoffwechsels während der synaptischen Aktivierung ist. Eine Überaktivierung von AMPK in Neuronen kann jedoch einen synaptischen Verlust durch Autophagie verursachen. Daher kann das Gleichgewicht der synaptischen Energiezustände bei der AMPK-Aktivität für die kognitive Funktion entscheidend sein. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die CCL5/CCR5-Achse bei der hypothalamischen Glukoseaufnahme und der Regulierung der AMPK-Aktivität zur systemischen Insulinsensitivität und Glukosetoleranz beiträgt. Zusätzlich,Zistanchekann die Glykogensynthese in der Leber fördern und somit eine Rolle bei der Energiespeicherung spielen. DeserticolaZistanchePhenylglycolin-reicher Extrakt kann den Gehalt an Kreatinkinase, Laktatdehydrogenase und Milchsäure im Serum von ICR-Mäusen signifikant reduzieren und den Gehalt an Hämoglobin und Glukose erhöhen, um eine ausreichende Energiegarantie für das Gedächtnis bereitzustellen.

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Abschluss

Diese Studie identifizierte die Schlüsselrolle von Chemokin CCL5 in Hippocampus-abhängigen Gedächtnisprozessen und die Rolle vonZistancheüber die ATP-Produktion bei der Alzheimer-Krankheit. Unsere Daten zeigen auch zum ersten Mal definitiv, dass CCL5 die neuronale Aktivität und Konnektivität aufrechterhält, indem es die Glukoseaufnahme und ATP-Produktion in neuronalen Mitochondrien fördert.

CCL5-defiziente Mäuse zeigten im Alter von etwa 4 Monaten eine beeinträchtigte Erkennung und ein beeinträchtigtes räumliches Gedächtnis, was durch die Reexpression von Chemokinen im Hippocampus umgekehrt wurde. CCL5 wird konstitutionell sowohl in der sich entwickelnden als auch in der reifen Netzhaut exprimiert und ist wichtig für die intraretinale Reifung und die Sehfunktion. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass ein CCL5-Mangel den Phänotyp von retinalen Stäbchen-Bipolarzellen und internen retinalen Schaltkreisen bei Mäusen verändert]. Da sowohl NOR- als auch BM-Aufgaben Mäuse erfordern, um räumliche Hinweise zu visualisieren, kann die bei CCL5-KO-Mäusen beobachtete Beeinträchtigung der Lern- und Gedächtnisleistung mit der Funktion von CCL5 in der Netzhaut zusammenhängen. Die Verabreichung von CCL5 an WT-Tiere verbesserte jedoch die Kognition und das Lernen/Gedächtnis, dh die normale Sehfunktion, bei WT-Mäusen. Darüber hinaus verbesserte die CCL5-Expression in WT- und KO-Mäusen die neuronale Aktivität, gemessen durch Diffusions-MRT, was für eine normale Gedächtnisfunktion wichtig ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die CCL5-Gedächtnisregulation durch retinaabhängige Prozesse vermittelt wird. Stattdessen unterstützen Golgi-Färbung, synaptische Proteinanalyse und elektrophysiologische Messungen zusammen, dass die bei CCL5-KO-Mäusen beobachteten Verhaltensstörungen durch einen Verlust der synaptischen Integrität und Funktion verursacht werden. Dies wurde weiter unterstützt durch die Erholung, die erreicht wurde, nachdem die Neuronen AAV-CCL5 reexprimiert hatten.

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