Kapitel 2: Die transkranielle Sonographie zeigt einen größeren echogenen Bereich der Substantia Nigra bei Nierentransplantationspatienten unter Calcineurin-Inhibitoren als unter Rapamycin

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Ergebnisse

TCS wurde bei 184 Teilnehmern durchgeführt, einschließlich RTRs (n=156) und Kontrollen (n=28). Von 156 RTRs wurden 61 aufgrund eines bilateral schlechten transtemporalen Insonationsfensters (n=15) ausgeschlossen. ), kurze Transplantationsdauer von weniger als 360 Tagen (n=34) oder nur Immunsuppression mit zwei Medikamenten (n=12). Unter Teilnehmern mit normalNierenfunktion(28 Kontrollen) ursprünglich für die Studie rekrutiert, einer wurde wegen eines schlechten Zeitfensters ausgeschlossen, drei wurden wegen Bluthochdruck, drei wegen Proteinurie und einer wegen Diabetes mellitus ausgeschlossen. Nach dem Ausschluss blieben 115 Teilnehmer für die Studie geeignet; 95 waren RTRs (verstorbener Spender, n=59; lebender Spender, n=36). Immunsuppressive Therapien umfassten Rapamycin (n=22) oder einen Calcineurin-Inhibitor (CNIs) (Tacrolimus, n=49; Cyclosporin, n=24) zusätzlich zu einem Antimetaboliten (Mycophenolat oder Azathioprin); in allen Fällen wurden die Behandlungsschemata in Kombination mit Steroiden verabreicht.

Zwanzig Probanden mit normaler Nierenfunktion, darunter Nierenspendekandidaten und Mitarbeiter unter den Mitarbeitern, wurden der Kontrollgruppe zugeordnet.

Die wichtigsten zugrunde liegenden Ätiologien (95 Fälle) des EndstadiumsNierenerkrankungwaren Bluthochdruck (n=36; 36,8 Prozent), Glomerulopathie (n=20; 20,6 Prozent), Diabetes mellitus (n=6; 5,9 Prozent), polyzystische Nierenerkrankung (n{{ 10}};2,9 Prozent), unbekannte Ursachen (n=21;27,9 Prozent) und sonstige Ursachen (n=10;5,9 Prozent). Patienten mit Lupus erythematodes wurden der Glomerulopathie-Gruppe zugeordnet. Keiner der Teilnehmer war wegen einer neurologischen Störung in Behandlung oder hatte Beschwerden über Tremor.

Kontrollen und RTRs hatten ähnliche Muster der Geschlechtsverteilung (männlich, 50,0 Prozent gegenüber 57,9 Prozent; p=0,517). Tabelle 1 zeigt die untersuchten kontinuierlichen Variablen und die statistischen Unterschiede zwischen den Kontrollen und RTR. RTRs waren älter, hatten höhere Kreatininspiegel und einen größeren echogenen SN-Bereich, eine größere Breite des dritten Ventrikels und eine größere cIMT als die Kontrollen. Der Doppler-RI der interlobären Arterie des Nierentransplantats von RTRs war höher als der der renalen interlobären Arterie der Nieren der Kontrollen, obwohl der RI der MCA und der intraparenchymalen Milzarterie ähnlich waren.

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Patienten, die mit CNI behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Patienten mit einem auf Rapamycin basierenden Regime eine kürzere mittlere Zeit nach der Transplantation bis zum letzten Zeitraum der Datenerhebung, während der Dialyse-Jahrgang in beiden Gruppen ähnlich war. Die anhand des Serumkreatinins gemessene Nierenfunktion war in beiden Patientengruppen gleich und höher als bei den Kontrollen. Die Ergebnisse zeigten, dass von allen analysierten Ultraschall- und Dopplerparametern der echogene Bereich der Substantia nigra in der CNI-Gruppe statistisch größer war als in der Kontrollgruppe und der Rapamycin-Gruppe, während die Breite des dritten Ventrikels in beiden Patientengruppen ähnlich, aber größer als in der Kontrollgruppe war . Die Milz war in der CNIs-Gruppe statistisch größer als in der Rapamycin-Gruppe, aber keine der Gruppen unterschied sich statistisch von der Kontrollgruppe (Tabelle 2). Zwischen beiden Immunsuppressiva-Gruppen gab es keine bedeutsamen Unterschiede im Nieren-, Milz- oder MCA-Doppler-RI. In den drei untersuchten Gebieten war der Doppler-RI der Transplantatniere beider Patienten-Untergruppen jedoch höher als in den nativen Nieren der Kontrollen, während beim Doppler-RI der Milz oder der MCA kein Unterschied festgestellt wurde (Tabelle 2).

Die Korrelationsanalyse zum Nachweis einer Beziehung zwischen dem vergrößerten echogenen Bereich der SN und der Breite des dritten Ventrikels mit den unabhängigen Variablen ist in Tabelle 3 gezeigt. Bei den Kontrollen wurde keine Beziehung zwischen der SN und einer der untersuchten Variablen gefunden, während der dritte Ventrikel eine direkte Korrelation mit zeigte Alterung und cIMT. In RTRs als ganze Gruppe nahm die SN-Fläche mit Milzvergrößerung zu, während der dritte Ventrikel eine direkte Korrelation mit Alter, cIMT und Doppler-RI der MCA, Transplantatniere und Milz aufwies. Bei Patienten, die CNIs einnahmen, korrelierte die SN positiv mit Alter und cIMT, während der dritte Ventrikel die gleichen Korrelationen wie in der gesamten Gruppe zeigte, d. h. es war positiv korreliert mit Alter, cIMT und Doppler-RI des MCA, TransplantatsNiere, undMilz. Rapamycin-basierte immunsuppressive Therapiepatienten zeigten eine direkte Beziehung zwischen dem dritten Ventrikel und dem Alter.

und Doppler RI der MCA, Transplantatniere und Milz; es wurden keine statistisch signifikanten Korrelationen mit der SN gefunden.

Diskussion

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die sich mit echogenen SN-Signalen unter Verwendung von TCS bei Empfängern von Nierentransplantaten befasst. Das häufige Auftreten von neurologischen Komplikationen bei Patienten mitCNE[1, 29] und RTRs [2] rechtfertigt die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zu diesem relevanten Thema. Tatsächlich hat das Nieren-Hirn-Crosstalk im letzten Jahrzehnt das Interesse von Forschern geweckt [30-32].

Aus klinischer Sicht gehören zu den Manifestationen von Patienten mit ESRD häufige neurologische Erkrankungen wie zerebrovaskuläre Erkrankungen, kognitive Beeinträchtigungen sowie periphere und autonome Neuropathien [1,33]. Obwohl bei Langzeit-Dialysepatienten die Prävalenz von Schlaganfällen bis zu 17 Prozent im Vergleich zu 4 Prozent der Allgemeinbevölkerung beträgt [34] und bei 27 Prozent dieser Patienten eine globale kognitive Beeinträchtigung auftritt [35], ist die Rate dreimal höher für die altersangepasste Allgemeinbevölkerung berichtet [36], sind Berichte über das Auftreten von PD und Parkinsonismus auf Studien beschränkt, die in Asien durchgeführt wurden.

Die zugrunde liegende Pathophysiologie solcher neurologischer Störungen ist wahrscheinlich multifaktoriell, aber der Beitrag vonEntzündungspielt definitiv eine Schlüsselrolle [1]. Soweit bekannt, erfüllen RTRs die Kriterien für einen Zustand systemischer Entzündung [19]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass erhöhte Plasma-Chemokinspiegel, Surrogatmarker für Entzündungen, sogar in klinisch stabilen RTRs vorhanden sind.

Vor diesem Hintergrund untersuchten wir den SN-Echogenitätsbereich und die zerebrale dritte Ventrikelbreite von RTRs und Kontrollen. Unter den erhaltenen Daten gibt es zwei Gruppen von Ergebnissen, die kommentiert werden sollten, erstens in Bezug auf die Unterschiede in den TCS-Parametern zwischen Kontrollen und RTRs als Gesamtgruppe und zweitens in Bezug auf die Daten, die nach Aufteilung der RTR-Gruppe gemäß dem immunsuppressiven Regime neu bewertet wurden. Dementsprechend waren in dieser prospektiven Studie der echogene Bereich der SN und die Breite des dritten Ventrikels im Gehirn der RTRs größer im Vergleich zu den Kontrollen.

Eine mögliche Erklärung für die zugrunde liegende Pathophysiologie des in RTRs gefundenen erhöhten SNechogenen Bereichs liegt wahrscheinlich in einer Entzündung. Der mit CNI verbundene Entzündungszustand erhöht die Anzahl der Entzündungszellen in Geweben verschiedener Organe, einschließlich des Gehirns, bekannt als Gliose [38]. In Übereinstimmung mit diesem Thema führt CKD bei Mäusen zu reaktiven Gliazellen in Gehirnregionen, einschließlich des SN [39]. In Bezug auf die Sonographie ist dieser erhöhte Gehalt an Entzündungszellen im Gewebe mit einer erhöhten Echogenität verbunden, wie bereits in Nieren [40], Fett [41] und Tumoren [42] nachgewiesen wurde. TCS basiert auf der Reflexion und Streuung von Ultraschallwellen an Grenzflächen mit unterschiedlicher akustischer Impedanz. Die Darstellung des Echomusters (Echogenität) von Hirngewebe TCS kann neue und ergänzende pathophysiologische Einblicke in Krankheitszustände liefern.

Verschiedene Beweisführungen aus experimentellen Studien beleuchten dieses Thema. Es ist bekannt, dass Lipopolysaccharide, die in das SN von Ratten injiziert werden, eine typische Entzündungsreaktion hervorrufen, die von einer dopaminergen Neurodegeneration gefolgt wird [43], und ein Tiermodell von PD, das aus der Injektion des Neurotoxins MPTP (1-Methyl{{2} }Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin) beinhaltet einen entzündlichen Prozess, der mit der Mikroglia-Aktivierung assoziiert ist [44]. Daher ist die Hypothese vernünftig, dass bei RTRs die erhöhte Echogenität des SN mit einer Entzündung assoziiert sein könnte.

Bei Hämodialysepatienten wurde bereits über Eisenablagerungen in der grauen Substanz, einschließlich der SN, berichtet. In Übereinstimmung damit wurde behauptet, dass ein erhöhter Eisengehalt mit einer erhöhten Echogenität der SN bei PD-Patienten assoziiert sein könnte [46]. Darüber hinaus könnten Mikroglia eine Rolle beim Eisenstatus ihrer Umgebung spielen. Es ist daher vernünftig zu spekulieren, dass Eisenablagerungen im SN nach kumulativer Dialyse vor der Transplantation zu der in der vorliegenden Studie festgestellten erhöhten SN-Echogenität beigetragen haben könnten.

Hervorzuheben ist die bei unseren Patienten gefundene vergrößerte Weite des dritten Ventrikels, da sie als Parameter für zerebrale Atrophie beschrieben wurde [48,49]. Darüber hinaus bestätigten Ganzhirnatrophie und ventrikuläre Expansion neurodegenerative Erkrankungen in der autopsiegesicherten Diagnose [50]. Daher deutet dieser Befund darauf hin, dass RTRs im Vergleich zu Kontrollen einen höheren Grad an Neurodegeneration aufweisen könnten, obwohl das Ausmaß dieser Hirnschädigung keine offensichtlichen neurologischen Symptome hervorrief. Eine andere mögliche Erklärung für die erhöhten ventrikulären Volumina von RTRs könnte in der Tatsache liegen, dass sie älter als die Kontrollen waren, lediglich die bekannte Vergrößerung der ventrikulären Größe darstellen, die mit normalem Altern einhergeht [51-53]. Andererseits unterstützt eine größere cIMT bei RTRs als bei Kontrollen die Hypothese, dass RTRs ein erhöhtes Risiko für Hirnparenchymverlust haben, da dies eine stärkere Atherogenese bei diesen Patienten widerspiegelt [54]. Es ist erwähnenswert, dass Kontrollen und RTRs geschlechtsangepasst waren und ähnliche BMI- und Mittelhirnbereiche aufwiesen.

Der arterielle Doppler-RI nimmt mit dem Alter zu [55]. In der aktuellen Studie waren, obwohl die RTRs statistisch älter waren als die Kontrollen, der RI der Milzarterie und der MCA in beiden Gruppen ähnlich, was darauf hindeutet, dass die Größe des Altersunterschieds nicht ausreichte, um dies zu beeinflussen der RI. Andererseits war der RI in der Transplantatniere von RTRs höher als in der nativen Niere von Kontrollen, ein Befund in Übereinstimmung mit einer Nierentransplantationsdysfunktion [56], wie aus eindeutig erhöhten Serumkreatininspiegeln in RTRs geschlossen werden kann.

Eine weitere Untergruppenanalyse gemäß dem immunsuppressiven Regime zeigte, dass, obwohl die Rapamycin- und Kontrollgruppen einen ähnlichen mittleren echogenen SN-Bereich aufwiesen, Patienten, die CNIs erhielten, einen signifikant größeren echogenen SN-Bereich aufwiesen als diejenigen, die Rapamycin und Kontrollen erhielten, ein unerwartetes Ergebnis. Dieser Befund konnte nicht auf Altersinkongruenz zurückgeführt werden. Kontrollen und Rapamycin-Gruppen hatten eine größere Altersungleichheit und nichtsdestotrotz gab es keinen Unterschied im SN-Bereich. Auf der anderen Seite zeigte die Rapamycin-Gruppe einen kleineren SN-Bereich, obwohl CNI- und Rapamycin-Gruppen altersmäßig zusammenpassten. Darüber hinaus deutet die direkte Korrelation zwischen der Milzgröße und dem echogenen Bereich der SN in RTRs, die in dieser Studie beobachtet wurde, darauf hin, dass diesem Befund ähnliche zugrunde liegende Mechanismen zugrunde liegen könnten. Es gibt Beweise, die die Rolle der Entzündung bei der Milzvergrößerung unterstützen, die häufig bei CKD gefunden wird [57]. Dieser Befund veränderte den Fokus der Studie, da sie nicht darauf ausgelegt war, nach Unterschieden im echogenen Bereich der SN zwischen verschiedenen immunsuppressiven Regimen zu suchen. Der Befund steht jedoch in einem guten Zusammenhang mit dem Gesamtgegenstand der Forschung. In jedem Fall war die vergrößerte SN-Fläche nach der Behandlung mit CNIs, aber nicht mit Rapamycin, ein unerwarteter Befund, der weitere experimentelle und klinische Studien erfordert. Dieser unerwartete Befund könnte klinisch relevant sein und sollte bei der Interpretation der Ergebnisse der transkraniellen sonographischen Bildgebung bei RTRs berücksichtigt werden.

In Anbetracht dessen, dass Entzündungen an der Pathophysiologie der SN-Vergrößerung bei RTRs beteiligt sein könnten, kann man spekulieren, dass der größere echogene Bereich von SN bei Patienten, die CNIs erhalten, im Vergleich zu Rapamycin durch Unterschiede in den Wirkungsmechanismen der einzelnen Medikamente auf die Zelle erklärt werden könnte Proliferation. Tatsächlich war Tacrolimus in experimentellen Modellen von PD nicht in der Lage, die Gliaproliferation zu hemmen [58], während Rapamycin die Astrozytenaktivierung und die Entzündungsreaktion reduzierte [59]. In Übereinstimmung mit der letztgenannten Studie ist Rapamycin als potenter Inhibitor der Proliferation der meisten hämopoetischen und lymphoiden Zelllinien bekannt[60]. Die kleinere Milzgröße in der Rapamycin-Gruppe unserer Studie begünstigt auch eine antiproliferative Wirkung von Rapamycin auf Mikroglia innerhalb der SN. Die Wirkung von Rapamycin auf die Milzverkleinerung wurde bereits nach Nierentransplantation berichtet [61] und wurde in der vorliegenden Studie reproduziert. Darüber hinaus reduzierten mTOR-Inhibitoren das Tumorvolumen bei tuberkulöser Sklerose signifikant.

Obwohl vorgeschlagen wurde, dass RI der Niere und Milz und cIMT die Belastung durch kardiovaskuläre Faktoren und systemische Atherosklerose widerspiegeln [26,63,64], und die Assoziation von Entzündungen mit Atherosklerose auch bei gesunden Populationen gut dokumentiert ist [65], Alter , Doppler-RI der Niere, Milz und MCA sowie cIMT waren zwischen den CNIs- und Rapamycin-Gruppen nicht unterschiedlich. Diese Daten deuten darauf hin, dass der größere SN-Bereich in der CNI-Gruppe wahrscheinlich nicht die Folge einer schwereren Entzündung selbst ist. Die Korrelationsanalyse zeigte jedoch eine klare Beziehung zwischen dem SN-Bereich und Risikofaktoren für Neurodegeneration wie Alter und cIMT, jedoch nur in der CNIs-Gruppe im Gegensatz zur Rapamycin-Gruppe, was darauf hindeutet, dass Rapamycin in der Lage war, die damit verbundene Vergrößerung des SN-Bereichs abzuschwächen Entzündung, wahrscheinlich aufgrund seiner antiproliferativen Wirkung. Weiterhin teilten beide Gruppen eine nachweisbare Beziehung zwischen dem Alter und dem Doppler-RI der transplantierten Niere und Milz und der Breite des zerebralen dritten Ventrikels. Daher ist es vernünftig anzunehmen, dass Rapamycin im Gegensatz zu seiner Wirkung auf den echogenen Bereich des SN keine Wirkung auf die Erweiterung des dritten Ventrikels hatte, ein Phänomen, das im normalen Alterungsprozess beobachtet wird.

Da die Patienten frei von neurologischen Beschwerden waren, konnte eine Korrelation zwischen unseren bildgebenden Befunden und neurologischen Symptomen nicht hergestellt werden. Nichtsdestotrotz liefern unsere Ergebnisse den ersten Beweis dafür, dass der echogene Bereich der SN bei Empfängern von Nierentransplantaten, die CNIs einnehmen, erhöht ist, obwohl keiner von ihnen tatsächlich eine Vorgeschichte von PD hat. Es ist verlockend, auch zu spekulieren, dass eine erhöhte SNechogene Fläche mit der bekannten Neurotoxizität von CNIs zusammenhängen könnte, die zu einigen Bewegungsstörungen führt [66], in ähnlicher Weise wie eine erhöhte SN-Echogenität mit Neuroleptika-induziertem Parkinsonismus zusammenhängt [67 ]. Um jedoch die zugrunde liegende Beziehung zwischen einem vergrößerten echogenen Bereich des SN und den neurologischen Nebenwirkungen von CNI weiter aufzuklären, sind Längsschnittstudien erforderlich.

Obwohl die vorliegenden Studienergebnisse einen vergrößerten echogenen SN-Bereich bei Patienten ohne Tremorbeschwerden zeigen; Jegliche Implikationen dieses Ergebnisses für den diagnostischen Ansatz der präklinischen PD gehen über den Rahmen der aktuellen Studie hinaus. Eine Schwäche dieser Studie besteht darin, dass die Teilnehmer auch ohne neurologische Beschwerden einer gründlichen neurologischen Untersuchung hätten unterzogen werden müssen, um eventuelle nicht gemeldete leichte Symptome zu erkennen. Die zweite Schwäche besteht darin, dass der Entzündungsmarker im Serum nicht in die Studie aufgenommen wurde. cIMT kann jedoch als Surrogatmarker für Entzündungen verwendet werden. Tatsächlich wurde bereits über die Assoziation zwischen cIMT und Entzündungsmarkern wie Interleukin -6 [68,69] und C-reaktivem Protein [68,70,71] berichtet.

Fazit

RTRs, die CNIs einnehmen, weisen einen größeren SN-Bereich auf als Patienten mit einer auf Rapamycin basierenden immunsuppressiven Behandlung.