Gemeinsame Faktoren der Alzheimer-Krankheit und rheumatoider Arthritis – Pathomechanismus und Behandlung Teil 3

Im Gegenzug haben Kao et al. [106] zeigte in einer Fall-Kontroll-Studie an 2271 Patienten mit AD und 6813 Patienten in der Kontrollgruppe ohne AD eine umgekehrte Beziehung zwischen früherer AD und RA.

Haben Sie mit zunehmendem Alter das Gefühl, dass Ihr Gedächtnis nachlässt, oder vergessen Sie oft sogar wichtige Dinge oder häufige Informationen wie Namen und Telefonnummern? Dieses Phänomen kommt im Leben sehr häufig vor und wird oft auf den Einfluss des Alters zurückgeführt. Studien haben jedoch gezeigt, dass kein notwendiger Zusammenhang zwischen AD (Alzheimer-Krankheit) und Gedächtnisverlust besteht.

Zunächst müssen wir uns darüber im Klaren sein, dass Gedächtnisverlust ein normales physiologisches Phänomen ist. Mit zunehmendem Alter nimmt die Zahl unserer Gehirnzellen ab und die Funktion der Neuronen lässt allmählich nach, was zu Gedächtnisverlust führt. Aber im Gegensatz zu AD erreicht der normale altersbedingte Gedächtnisverlust kein schwerwiegendes Ausmaß und ist nur ein relativ langsamer Prozess und kein plötzliches Ereignis.

Zweitens handelt es sich bei AD um eine altersunabhängige Erkrankung, die meist bei Menschen mittleren Alters und älteren Menschen über 50 Jahren auftritt. Menschen glauben oft fälschlicherweise, dass jeder im späteren Alter an AD leiden wird, aber das ist nicht der Fall. Die meisten älteren Menschen verfügen über ein sehr starkes Gedächtnis und kognitive Fähigkeiten, können dennoch gesund leben und spielen eine wichtige Rolle im sozialen und familiären Leben.

Schließlich ist die Aufrechterhaltung einer guten körperlichen und geistigen Gesundheit der beste Weg, AD und Gedächtnisverlust zu verhindern. Auf die Verlagerung der Aufmerksamkeit im Leben zu achten, sich mehr körperlich zu betätigen, sich an Denkaktivitäten zu beteiligen und gute soziale Interaktionen zu pflegen, sind gute Möglichkeiten, das Gehirn gesund zu halten. Darüber hinaus sollten Sie gesunde Ess- und Schlafgewohnheiten beibehalten, die richtige Menge an Nährstoffen zu sich nehmen und übermäßigen Drogen- und Alkoholkonsum vermeiden, um Ihren Körper gesund zu halten.

Kurz gesagt, AD ist kein Problem, mit dem alle älteren Menschen konfrontiert sind. Auch im Alter kann Gedächtnisverlust durch einen gesunden und aktiven Lebensstil verhindert und kontrolliert werden. Solange wir gute Lebensgewohnheiten und eine positive Einstellung beibehalten, können wir ein gesundes Gehirn und ein starkes Gedächtnis bewahren. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Das Durchschnittsalter der Studiengruppe betrug 76,5 ± 7,9 Jahre, während das Durchschnittsalter der Kontrollgruppe 76,5 ± 8,3 Jahre betrug. Nach der Datenanalyse wurden signifikante Unterschiede in der geografischen Region (p < 0.001) und dem Grad der Urbanisierung (p {{10}}.{{ 20}}02), Bluthochdruck (p < 0,001), Diabetes (p=0.027), Hyperlipidämie (p < 0,001), Schlaganfall (p < 0,001) und koronare Herzkrankheit (p < 0,001) zwischen Fällen und Die Kontrollgruppe nach dem Abgleich von Geschlecht, Altersgruppe und Jahr des Indexdatums.

Es gab keinen signifikanten Unterschied im monatlichen Einkommen zwischen den Fällen und der Kontrollgruppe. Die Studie zeigte, dass das frühere Auftreten von RA selbst bei Menschen mit Komorbiditäten einen negativen Zusammenhang mit AD hatte.

Trotz dieser Korrelation stellen die Autoren fest, dass die Studie mehrere Faktoren nicht berücksichtigt. Erstens enthält die von den Forschern verwendete Datenbank keine Informationen über das Vorhandensein von Entzündungsmarkern.

Darüber hinaus fehlten in der Datenbank Familieninterviews und Hinweise auf eine mögliche genetische Veranlagung. Die Forscher weisen darauf hin, dass solche Faktoren die kognitive Funktion beeinträchtigen und die Ergebnisse der Studie verfälschen können.

Die Datenbank enthält auch keine Informationen zu biochemischen Tests oder medizinischer Bildgebung. Darüber hinaus wurde die Mehrheit der chinesischen Bevölkerung für die Studie rekrutiert, was eine Verallgemeinerung der Ergebnisse und einen Bezug zur breiten Öffentlichkeit nicht zulässt [106].

Zu ähnlichen Schlussfolgerungen kamen Policicchio et al. [107], die feststellten, dass RA mit einer geringeren AD-Inzidenz verbunden war. Forscher haben gezeigt, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Verwendung von NSAIDs und AD gibt. Die angegebene Metaanalyse umfasste acht Fallkontrollstudien und zwei Populationsstudien. Der kausale Zusammenhang wurde auf der Grundlage der zuvor besprochenen MR ermittelt.

Frühere Analysen der Literatur zeigten, dass RA mit einer geringeren AD-Inzidenz verbunden war. Die Autoren der Studie stellen diese Hypothese in Frage, da die MR-Analyse keinen Zusammenhang zwischen AD und RA zeigte. Obwohl es epidemiologische Beweise gibt, die die Gültigkeit der Behauptung stützen, erkennen die Autoren an, dass zwischen diesen Krankheitsentitäten kein kausaler Zusammenhang besteht.

Forscher gehen davon aus, dass Faktoren, die die Forschung beeinträchtigen, wie etwa Auswahlfehler oder die Differenzialdiagnose der RA, einen großen Einfluss auf die Gültigkeit der These haben [107].

Daher weist die Literatur darauf hin, dass Entzündungen ein gemeinsames Merkmal sowohl von RA als auch von Demenz sind, und dies wird durch gemeinsame entzündliche Biomarker bestätigt, die bei beiden Erkrankungen vorkommen (z. B. Interleukin-6, Interleukin-12, C-reaktives Protein, Motor). 3, Endothelin-1, Resistin und Rezeptoren für die Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation) [108].

Darüber hinaus wurden durch die Untersuchung der allgemeinen Beziehungen zwischen dem Auftreten von AD signifikante Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von AD und der Überreaktivität des Immunsystems aufgezeigt.

Diese Studien haben auf die genetische Überlappung zwischen AD und immunvermittelten Krankheiten hingewiesen [109]. Trotz des Vorhandenseins häufiger Entzündungsmarker sollte diese Erwähnung mit großer Vorsicht behandelt werden. Möglicherweise weist das Vorhandensein von Entzündungsmarkern nicht auf einen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen hin.

Möglicherweise werden AD und RA durch andere Mechanismen der Entstehung einer Entzündungsreaktion gesteuert, und das einzige Merkmal, das sie verbindet, ist das Vorhandensein der angegebenen Marker. Dieses Thema erfordert weitere Arbeiten, um die möglichen Mechanismen der Bildung einer Immunkaskade sowohl bei AD bei RA als auch bei beiden Erkrankungen zu erklären.

4. Die Rolle der Blut-Hirn-Schranke bei AD und RA

Die Auswirkungen einer systemischen Entzündung (Infektion, pathologische Zustände, Sepsis) betreffen Gewebe und Organe; Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zum vermittelnden Faktor zwischen RA und AD wird.

Die Hyperaktivität des Immunsystems, die sich in einer erhöhten Konzentration von Entzündungsmediatoren äußert, wirkt sich negativ auf die Struktur und Durchlässigkeit der Barriere aus [110]. Wissenschaftlichen Studien zufolge ist die Barrieredurchlässigkeit bei RA-Patienten verändert. Eine Barrierefunktionsstörung wird auch mit neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich AD, in Verbindung gebracht [111].

Unter den Mediatoren des Immunsystems verdienen entzündliche Zytokine besondere Aufmerksamkeit, da sie die Fähigkeit aufweisen, die BHS leicht zu überschreiten [112]. Die Barriere wird mithilfe verschiedener Strukturen überwunden, d Zytokin und seine Aktivität im Hirngewebe [82]. Der Zusammenhang zwischen RA und AD wurde an Ratten mit Kollagen-induzierter Arthritis (CIA) untersucht [115].

Dieses Modell zeichnet sich durch ein klinisches Bild der RA aus. Zusätzlich zur Aktivität des Immunsystems bei der Krankheit wurde auch die Integrität der BHS untersucht, indem die Expression von A-Transportproteinen in den Blutgefäßen des Gehirns gemessen wurde. Die Studie zeigte einen Anstieg der Astrogliose, des Spiegels peripherer und Gehirnzytokine sowie der Aktivierung von Mikroglia im Gehirn bei CIA-Ratten im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Es sollte hier erwähnt werden, dass Astrogliose zum Zeitpunkt des neuronalen Abbaus als Reaktion auf eine Verletzung, eine Infektion oder das Vorliegen einer neurodegenerativen Erkrankung beobachtet wird. Während der Studie wurde die Barrierepermeabilität mit Natriumfluorescein gemessen und es wurde festgestellt, dass sie bei CIA-Ratten signifikant erhöht war.

Die beobachteten Gefäßveränderungen waren mit einer erhöhten Expression von Matrix-Metalloproteinase und einer verringerten Expression von Tight-Junction-Proteinen verbunden. Occludin ist ein solches Protein. Während der Studie wurde auch eine erhöhte Expression des RAGE-Rezeptors im Hippocampus beobachtet, der am Einstrom von A vom Blut zum Gehirn beteiligt ist.

Um den Transport von A über die BHS bei CIA-Ratten sichtbar zu machen, wurde den Tieren A 42 intravenös verabreicht. Es wurde gezeigt, dass die Konzentrationen von A 42 im Kortex und im gesamten Gehirn zwischen den CIA-Ratten und der Kontrollgruppe verglichen wurden.

Es zeigte sich jedoch, dass im Hippocampus der A-Spiegel der CIA-Ratten etwa 1,8-mal höher war als der der Kontrolle. Dieser Zusammenhang weist auf einen erhöhten A-Einstrom aus dem Blut zum Hippocampus von CIA-Ratten hin [115].

Es wurde auch vermutet, dass RA-Patienten eine Gruppe sind, die für Störungen der Homöostase innerhalb der Blutgefäße, des Herzens und der Gehirngefäße prädisponiert ist. Die Studien wurden an CIA-Nagetieren durchgeführt und untersuchten die endotheliale Dysfunktion, die durch eine chronische Entzündung bei RA hervorgerufen wird. Die Expression strenger Proteine ​​wurde durch Immunblotting und Occludin-Immunfluoreszenz bestimmt.

Es wurde über eine verringerte Expression des Proteins berichtet, das an der Bildung von Tight Junctions (Occludinen) beteiligt ist. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Barriereintegrität in der Pathophysiologie der RA beeinträchtigt ist [116].

5. Therapeutische Strategien, die auf Aggregate oder Oligomere abzielen, die die gefährlichsten Amyloidformen sind

Die Menge der entdeckten amyloidogenen Proteine ​​nimmt weiter zu, was die Diagnose von Amyloidose-Patienten erschwert.

In den ersten Phasen der Behandlung ist es notwendig, das amyloidogene Protein zu identifizieren, um eine ordnungsgemäße Diagnose zu stellen und eine geeignete Behandlung durchzuführen. Die korrekte Diagnose basiert auf der Verwendung histochemischer Tests [117], biochemischer Tests [118], genetischer Analysen [119,120] und funktioneller Bildgebungsstudien.

Im gegenwärtigen Stadium besteht der wirksamste Ansatz zur Behandlung systemischer Amyloidose darin, die Synthese des Amyloid-Vorläufers zu stoppen oder zu reduzieren [121]. Es wird darauf hingewiesen, dass eine Störung der Expression des entsprechenden Gens mithilfe von Antisenseoligonukleotiden und kleiner Interferenz-RNA die Menge an amyloidogenen Vorläufern erheblich reduzieren kann.

Eine solche Lösung hatte einen positiven Effekt in Form einer Verringerung der Synthese amyloidogener Leichtketten [122]. Trotz der vielversprechenden Wirkung stößt die Anwendung der vorliegenden Methode in klinischen Studien auf einige Schwierigkeiten, einschließlich der Modulation der intrazellulären Konzentration störender RNA [123]. Die erste Innovation bei der Behandlung von Amyloidose wurde durch die Hemmung von Proteasen erreicht, die für die Bildung amyloidogener Fragmente verantwortlich sind. Es wird geschätzt, dass diese Strategie auch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit Anwendung finden würde.

Dies liegt daran, dass das therapeutische Ziel bei AD die Hemmung von Sekretasen ist, die das amyloidogene Peptid produzieren [120]. Darüber hinaus weist der neue klinische Ansatz auf die positive Bedeutung von Lipidsenkern aus der Gruppe der Statine hin, die das Fortschreiten der AD durch einen Mechanismus verhindern können, der mit der Modulation der Fähigkeit von Sekretasen zur Spaltung des Amyloidvorläufers zusammenhängt [124].

Darüber hinaus können entzündungshemmende Medikamente, die bei der Behandlung von AD eingesetzt werden, einen direkten Einfluss auf die Sekretaseaktivität haben [125]. Der Einsatz von Sekretasehemmern in der Therapie unterliegt einigen Einschränkungen. Beispielsweise hatte einer der Sekretasehemmer, R-Flurbiprofen (Flurizan TM), eine begrenzte Wirkung bei Patienten mit leichter AD und keine Auswirkungen auf Patienten mit mittelschwerer AD [126].

Darüber hinaus besteht eine wesentliche Einschränkung einer solchen Behandlung in der Tatsache, dass -Sekretasen an vielen physiologischen Funktionen des Menschen beteiligt sind. Daher handelt es sich um ein Enzym, das nicht spezifisch für APP ist, da es an der Regulierung des Zellwachstums und der Umwandlung von Proteinen beteiligt ist. Dieser Mangel trägt zu den toxischen Wirkungen beim Menschen bei [127].

Dieser nachteilige Effekt führt zu schädlichen Defekten in der Gedächtnisverarbeitung, der Myelinisierung und der motorischen Koordination [128]. Die Einschränkung bei der Verwendung von Sekretasehemmern ist auch die BHS, da die Endothelzellen dieser Barriere die Diffusion großer oder hydrophiler Moleküle einschränken.

Der Sekretasehemmer muss die BHS und die neuronalen Membranen durchqueren, da der Prozess der Modifikation von APP in den Endosomen von Neuronen im Gehirn abläuft. Es ist auch bekannt, dass die größte Molekülgröße, die die BHS passieren kann, etwa 550 DA beträgt, daher ist die Größe des Moleküls bei der Entwicklung neuer Medikamente wichtig [126].

Es wird auch davon ausgegangen, dass es für AD-Therapien notwendig ist, Personen im „präklinischen“ (präsymptomatischen) Stadium zu behandeln [129]. Fortschritte in der Wissenschaft brachte die kürzlich beschriebene Therapie mit der Verwendung von mesenchymalen Stammzellen (MSC) [130].

Diese Zellen werden aus Knochenmark, Fettgewebe und der Nabelschnur isoliert [131]. Sie sind pluripotent und können sich in jede Art von Zelle verwandeln: Osteoblasten, Chondrozyten und Adipozyten. MSCs weisen ein breites Spektrum an Aktivitäten auf und beeinflussen die Funktion und Aktivität des Immunsystems, indem sie die Proliferation wichtiger Mediatoren der angeborenen und erworbenen Immunität modulieren.

Die Injektion von MSC in das Gehirn bei AD und intraartikulär bei RA ist vorteilhaft, da Entzündungen reduziert, die Zellproliferation stimuliert und Verhaltensindikatoren verbessert werden [132].

Derzeit werden große Hoffnungen auf Aducanumab gesetzt, das in der Amyloid-PET-Bildgebung die Pathologie von Amyloid einschränkte und in klinischen Phase-III-Studien die Demenz bei Patienten wirksam reduzierte [133]. Wenn nachfolgende Annahmen zutreffen, könnte Aducanumab das erste Medikament sein, das den Krankheitsverlauf verändert, und bestätigt damit die Gültigkeit der Anti-Amyloid-Strategie [133].

Die Aducanumab-Therapie ist mit Nebenwirkungen verbunden, die als Amyloid-bedingte Bildanomalien (ARIA) bekannt sind. Während der Therapie wurden im Mäusemodell Blutungen und Schwellungen des Gehirns beobachtet, die in der Folge Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder Krämpfe verursachten.

Zum Vergleich: Xiong et al. [134] im Jahr 2021 bemerkten diese Nebenwirkungen nach der Therapie mit einem neuen Antikörper gegen APOE nicht. Dieser Antikörper wird als HAE-4 bestimmt.

In Studien an Mäusen, die mit HAE-4 behandelt wurden, wurden Amyloid-Plaques aus Hirngewebe und Blutgefäßen entfernt, ohne dass sich das Risiko einer Blutung im Gehirn erhöhte. Darüber hinaus wiesen die Forscher darauf hin, dass die Blutgefäße des Gehirns eine größere Fähigkeit zeigten, sich bei Bedarf zu erweitern und zu verengen, und Entzündungen im Gehirn deutlich reduziert wurden [134].

Ein monoklonaler Antikörper gegen Amyloid ist ebenfalls ein Kandidat für die Behandlung – es handelt sich um BAN240, das von Eisai und Biogen entwickelt wurde [135]. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass diese Wirkstoffe bei alleiniger Anwendung nicht in der Lage sein werden, eine solch komplexe Pathologie der Amyloidose einzudämmen oder zu heilen. Große Hoffnungen liegen im Einsatz der Kombinationstherapie [135].

6. Schlussfolgerungen

Systemische Entzündungen beeinflussen das Auftreten neurodegenerativer Veränderungen.

Die Ähnlichkeit der AD- und RA-Pathomechanismen zeigt sich in der Aktivität des Immunsystems, das unter dem Einfluss geeigneter Faktoren Entzündungsbiomarker produziert (z. B. Interleukin-6, Interleukin-12, C-reaktives Protein, Motor 3, Endothelin-1, Resistin und Rezeptoren für die Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation).

Zytokine steuern viele Prozesse im Körper, die sich auf die Dichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke, einschließlich ihrer Integrität, auswirken und die Expression von Verschluss-bildenden Verbindungen stark reduzieren. Darüber hinaus sind AD und RA Störungen, die mit der Pathologie von Amyloid verbunden sind.

Bei AD erhöhen A-Plaques die Anfälligkeit von Neuronen gegenüber Exzitotoxizität, Verlust von synaptischem Protein und cholinerger Übertragung, während bei RA Zytokin-stimuliertes Amyloid zum Abbau der Knochen-Gelenk-Bindung beiträgt.

Die Inzidenz von AD ist bei RA-Patienten viel höher als bei gesunden Menschen. Die Existenz eines komplexen Netzwerks von Verbindungen wird erklärt, indem der Zusammenhang zwischen dem Nerven-, Skelett- und Immunsystem sowie den Alterungsmechanismen des Organismus aufgezeigt wird. Trotz des Vorhandenseins gemeinsamer Faktoren sollte diese Erwähnung mit großer Vorsicht behandelt werden.

Das Vorhandensein von Entzündungsmarkern weist möglicherweise nicht auf einen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen hin. Es ist möglich, dass AD und RA unterschiedliche Entzündungsmechanismen haben und das einzige gemeinsame Merkmal das Vorhandensein der angegebenen Marker ist.

Dieses Thema erfordert weitere Arbeiten, um mögliche Mechanismen der Immunkaskade sowohl bei AD bei RA als auch bei beiden Krankheiten gleichzeitig aufzuklären.

Derzeit umfasst die Behandlung systemischer Amyloidosen das Stoppen oder Reduzieren der Amyloid-Vorläufersynthese, unter anderem durch Störung der Expression des relevanten Gens mithilfe von Antisense-Oligonukleotiden und kleiner interferierender RNA.

Innovationen bei der Behandlung von Amyloidose wurden auch durch die Hemmung von Proteasen erzielt, die möglicherweise auch bei der Behandlung von AD wirksam sind. Von besonderer Bedeutung sind innovative Therapien mit mesenchymalen Stammzellen und monoklonalen Antikörpern gegen Amyloid.

Da diese Behandlungen unbefriedigend sind und zahlreiche Nebenwirkungen haben, wird weiterhin nach Therapiestrategien mit größerer Wirksamkeit und höherem Sicherheitsprofil gesucht.

Autorenbeiträge: Schreiben: PT und MH, Überprüfung und Bearbeitung: MH und JD Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Nicht anwendbar.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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