Vergleichende klinische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von zwei verschiedenen Füllstoffen auf Hyaluronsäurebasis mit Tri-Hyal- versus Vycross-Technologie: Eine langfristige prospektive randomisierte klinische Studie Teil 2

3,4|Remanenz und ästhetische Vorteile bestätigt durch die Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Die Zufriedenheitsraten von Untersuchern und Probanden wurden anhand des siebenstufigen GAIS-Scores (Global Aesthetic Improvement Scale) bewertet (von plus 3 für sehr viel verbessert bis –3 für sehr viel schlechter). Der Gesamteindruck der Experten (iGAIS) wurde mit der Bewertung der Probanden selbst (sGAIS) für jeden behandelten Bereich und zu jedem Zeitpunkt korreliert. Wie in Abbildung 6 dargestellt, überlagern sich die Entwicklungskurven für ART FILLER® Volume und Juvéderm® Voluma und bestätigen die ähnliche Wirksamkeit der Füllstoffe bei der Volumenwiederherstellung. Darüber hinaus stimmte die von den Forschern durchgeführte GAIS-Bewertung (Abbildung 6, linke Felder) mit der von den Probanden aufgezeichneten Punktzahl überein (Abbildung 6, rechte Felder). Interessanterweise wurde zwar kein Unterschied zwischen den beiden Füllstoffen für Mittelgesicht, Kiefer und Schläfe beobachtet; Der Anteil der Probanden, die bei D540 eine ästhetische Verbesserung verspürten, war höher als der Anteil der Untersucher (Tabelle 1). Diese Daten belegen, dass die Meinung des Forschers zu GAIS zuverlässig war.

Glykosid von Cistanche kann auch die SOD-Aktivität im Herz- und Lebergewebe erhöhen und den Gehalt an Lipofuscin und MDA in jedem Gewebe erheblich reduzieren, wodurch verschiedene reaktive Sauerstoffradikale (OH-, H₂O₂ usw.) effektiv abgefangen und vor verursachten DNA-Schäden geschützt werden durch OH-Radikale. Cistanche-Phenylethanoidglykoside haben eine starke Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, eine höhere Reduktionsfähigkeit als Vitamin C, verbessern die Aktivität von SOD in der Spermiensuspension, reduzieren den MDA-Gehalt und haben eine gewisse schützende Wirkung auf die Funktion der Spermienmembran. Cistanche-Polysaccharide können die durch D-Galaktose verursachte Aktivität von SOD und GSH-Px in Erythrozyten und Lungengewebe experimentell seneszierender Mäuse steigern, außerdem den Gehalt an MDA und Kollagen in Lunge und Plasma verringern und den Gehalt an Elastin erhöhen eine gute Abfangwirkung auf DPPH, verlängert die Zeit der Hypoxie bei seneszenten Mäusen, verbessert die Aktivität von SOD im Serum und verzögert die physiologische Degeneration der Lunge bei experimentell seneszenten Mäusen. Bei der zellulären morphologischen Degeneration haben Experimente gezeigt, dass Cistanche über eine gute antioxidative Fähigkeit verfügt und hat das Potenzial, ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Hautalterungskrankheiten zu sein. Gleichzeitig hat Echinacosid in Cistanche eine erhebliche Fähigkeit, freie DPPH-Radikale abzufangen, reaktive Sauerstoffspezies abzufangen und den durch freie Radikale verursachten Kollagenabbau zu verhindern, und hat auch eine gute Reparaturwirkung auf Schäden durch Thymin-Radikalanionen.

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3,5|Beurteilung der Hauteigenschaften mittels Hochfrequenz-Ultraschall

Um die langfristigen morphologischen Auswirkungen von Füllstoffinjektionen weiter zu charakterisieren, wurden die Hautdichte und -dicke bei jedem Besuch für eine ausgewählte Anzahl von Probanden pro Zone beurteilt (Abbildung 7). Für den Mittelgesichtsbereich (Abbildung 8A) zeigten die verfügbaren Daten für beide Füllstoffe keinen signifikanten Einfluss auf die Hautdicke. Ein signifikanter Anstieg der Hautdichte wurde jedoch nur mit dem ART FILLER®-Volumen bei D90 und D180 beobachtet. Für die Kieferpartie (Abbildung 8B) wurde für beide Füllstoffe kein signifikanter Einfluss auf die Hautdicke gemessen, aber beide Produkte führten zu einem signifikanten Anstieg der Hautdichte, der bis D540 beobachtet wurde. Interessanterweise war dieser Anstieg der Hautdichte bei ART FILLER® Volume relevanter als beim Referenzprodukt. Für den Schläfenbereich (Abbildung 8C) wurde bei beiden Füllstoffen lediglich eine Tendenz zur Erhöhung der Hautdichte beobachtet. Ebenso wurde für jeden Zeitpunkt eine Tendenz zur Erhöhung der Kinnhautdichte gemessen, die nur für D90 signifikant war (Abbildung 8D).

3,6|Analyse der durch die Füllstoffe verursachten Nebenwirkungen

Die meisten der berichteten Reaktionen waren leichte Schmerzen während der Injektion, Erytheme unmittelbar nach der Injektion oder Unregelmäßigkeiten beim Abtasten (Tabelle 2). Alle erkannten Ereignisse wurden bei HA-basierten Füllstoffen erwartet und routinemäßig beobachtet. Die meisten dieser Ereignisse verschwanden am Tag 21 und während der Studie wurden für beide Füllstoffe keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Es besteht jedoch ein wichtiger, aber statistisch nicht signifikanter Unterschied in der Verträglichkeit der beiden Produkte zugunsten von ART FILLER® Volume. Wie in Tabelle 2 gezeigt, war die Gesamtzahl unerwünschter Ereignisse beim Referenzprodukt im Vergleich zu ART FILLER® Volume tendenziell um 30 Prozent höher.

3,7|Ex-vivo-Charakterisierung von durch Füllstoffe verursachten Hautentzündungen

Um die Unterschiede zwischen den leichten und mittelschweren Nebenwirkungen zu verstehen, die während der klinischen Phase beobachtet wurden, haben wir die potenzielle Entzündung analysiert, die durch die Füllstoffe auf menschlichen Hautexplantaten hervorgerufen wird. Mithilfe der Hautmikrodialysetechnik haben wir die Spiegel von Interleukin 8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-) und Histamin nach der Injektion von Kochsalzlösung, ART FILLER® Volume oder dem gemessen Referenzprodukt. Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Füllstoffen wie Hyaluronsäure eine lokale mechanische Belastung durch die Nadel, aber auch eine Gewebeverformung aufgrund einer Volumenvergrößerung induziert.17 Diese mechanische Belastung wird durch biochemische, metabolische und sekretorische Profiländerungen der umgebenden Zellen umgesetzt .17 Hier stellten wir fest, dass die Injektion durch den Referenzgegenstand eine schnelle Freisetzung von IL-8 induzierte, die bis 12 Stunden nach der Injektion signifikant blieb und nach 24 Stunden verschwand (Abbildung 9A, B). Dieser Anstieg der IL-8-Sekretion wurde weder bei der Kontrolle noch bei ART FILLER® Volume beobachtet. Ebenso wurde die Histaminsekretion durch die Injektion beider Produkte schnell erhöht (Abbildung 9E, F). Allerdings war diese Sekretion beim Referenzprodukt 1 und 6 Stunden nach der Injektion im Vergleich zum ART FILLER® Volume deutlich höher. Schließlich induzierte keiner der getesteten Füllstoffe einen Effekt auf die TNF-Freisetzung (Abbildung 9C, D).

4|DISKUSSION

Diese Studie lieferte Beweise für die Nichtunterlegenheit von ART FILLER® Volume gegenüber der Referenz Juvéderm® Voluma hinsichtlich der Volumenwiederherstellung für Mittelgesicht, Kiefer und Schläfe. Darüber hinaus wurde ein zufriedenstellendes Ergebnis für den gesamten untersuchten Bereich (einschließlich des Kinns) beobachtet, in den ART FILLER® Volume injiziert wurde. Drei Wochen nach der Injektion wurde bei 80 Prozent der Probanden eine deutliche Verbesserung des Kinns beobachtet, bei 90 Prozent der Kieferpartie, bei 93 Prozent des Mittelgesichts und bei 100 Prozent der Schläfe. Die positive Entwicklung war auch 18 Monate nach der Injektion noch zu beobachten (55 Prozent für das Mittelgesicht, 53 Prozent für den Kiefer, 62 Prozent für die Schläfe und 73 Prozent für das Kinn), und es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Produkten beobachtet. Interessanterweise wurden diese Ergebnisse während der gesamten Studie ohne Nachspritzen erzielt.

Die in dieser Studie beobachteten Erfolgsraten nach der Injektion ähnelten den zuvor berichteten.18,19 Allerdings stellten wir im Vergleich zu früheren Studien mit demselben Referenzprodukt Juvéderm Voluma einen schnelleren Rückgang der Erfolgsrate im Mittelgesicht fest (76 Prozent Erfolg). Rate nach 6 Monaten gegenüber 86 Prozent in den Studien von Baumann, L. et al. und Jones, D. et al.18,20 und 96 Prozent in den Studien von Jung, JM et al.19, dann 55 Prozent nach 18 Monaten gegenüber 72 Prozent bei Baumann, L. et al.18). Ebenso war die Zufriedenheit der Probanden bei anderen veröffentlichten Artikeln etwas höher (71 Prozent der Probanden, die sich nach 6 Monaten auf der GAIS-Skala als verbessert einschätzten, gegenüber 97 Prozent, die von Baumann, L. et al. und Jones, D. et al. veröffentlicht wurden). al.18,20 Studien und 50 Prozent nach 18 Monaten gegenüber 71 Prozent veröffentlicht von Baumann, L. et al.18). Diese Unterschiede in der Langzeitwirksamkeit können mit der injizierten Füllmenge und der Möglichkeit von Nachspritzungen während der Studien zusammenhängen. Hier wurden maximal 1,2 ml in das Mittelgesicht injiziert, während bei Baumann, L. et al. durchschnittlich 6,6 ml injiziert wurden. 18 6,65 ml bei Jones, D. et al.20 und 6,68 ml bei Few, J., et al.21 Studien.

Es wurde gezeigt, dass eine Zunahme der Dermisdichte und/oder -dicke mit einer Verbesserung der Hautqualität und der Glättung von Hautvertiefungen verbunden ist.22,23 Die Fähigkeit der Haut, echogene Ultraschallsignale zu reflektieren, beruht hauptsächlich auf dem Dermisnetzwerk aus Kollagen und Elastinfasern. Die Beurteilung dieser Parameter mittels Hochfrequenzultraschall ergab, dass die beobachtete Volumenwiederherstellung hauptsächlich auf eine Zunahme der Dermisdichte zurückzuführen war. Interessanterweise hat sich die Dermisdicke in keinem der untersuchten Bereiche erhöht, obwohl das Volumen deutlich wiederhergestellt wurde. Wir vermuten, dass das Fehlen einer Veränderung der Hautdicke auf die tiefen Injektionen der Füllstoffe zurückzuführen ist. Tatsächlich befanden sich diese Injektionen weit von der Dermisschicht entfernt und daher könnten die beobachteten Volumenwiederherstellungen auf die Wechselwirkungen der Füllstoffe mit der Unterhautfettschicht zurückzuführen sein. Ein kürzlich veröffentlichter Artikel von Nadra et al.24 stützt diese Hypothese, dass der Lebenszyklus menschlicher Adipozyten durch hochvernetzte HA beeinflusst wird. Die Autoren haben gezeigt, dass HA-basierte Füllstoffe zusätzlich zu ihren Füllstoffeigenschaften hervorragende Träger von Adipozytenzellen sind, um das Ausmaß des Volumenverlusts wiederherzustellen und aufrechtzuerhalten.24 Da die Echogenität der Hypodermis jedoch sehr gering ist, ist unsere ausgewählte Methode von Die Untersuchung ermöglichte es uns nicht, diese Auswirkungen auf die subkutane Fettschicht zu messen. Darüber hinaus blieben die Bewertungen explorativ und wurden nur an einer kleinen Gruppe von Probanden durchgeführt. Dennoch deuten die Beobachtungen darauf hin, dass die Injektion von ART FILLER® Volume oder des Referenzprodukts tendenziell die Dichte der Haut erhöht (unabhängig vom untersuchten Bereich) und dass dieser Effekt über die Zeit anhält. Der mögliche Grund für die höhere Wirkung des ART FILLER® Volume könnte in der Tri-Hyal-Technologie liegen, die dem ART FILLER® Volume dank freier HA in der Zusammensetzung eine gute Viskosität verleiht.

Aufgrund seiner günstigen Ergebnisse und seines Sicherheitsprofils ist Hyaluronsäure der am häufigsten verwendete Weichgewebefüller für die Volumenbehandlung im Gesicht. In dieser Studie wurden die Injektionen gut vertragen und verursachten einige erwartete Nebenwirkungen wie Erytheme, Hämatome oder spontane Schmerzen. Die Intensität dieser Reaktionen variierte von leicht bis mäßig, begann kurz nach der Anwendung und verschwand innerhalb weniger Tage sofort. Die berichteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die typischerweise nach der Injektion von HA-Füllern zu erwarten sind.25,26 Wie zuvor von Micheels P. vermutet, könnten einige seltene entzündliche Episoden aufgrund allergischer Reaktionen solche akuten Reaktionen erklären.27 Darüber hinaus wurde auch mechanischer Stress als Anstieg beschrieben Der durch die Injektion verursachte Druck bewirkt, dass der Füllstoff auf natürliche Weise in Bereiche fließt, die sich leicht verformen, beispielsweise in die Unterhaut, was zu einer lokalen Veränderung des biochemischen, metabolischen und sekretorischen Profils der umgebenden Zellen führt. In dieser Studie beobachteten wir einen leichten Unterschied im Sicherheitsniveau der beiden Produkte zugunsten von ART FILLER® Volume (31 Prozent mehr Ereignisse beim Referenzprodukt). Diese Hypothese wurde anhand ex vivo menschlicher Hautexplantate untersucht. Es wurde ein höheres Potenzial des Referenzprodukts Juvéderm® Voluma zur Förderung der Sekretion von IL-8 (einem von Epithelzellen abgesonderten Zytokin) und Histamin (einem von Makrophagen abgesonderten Faktor) beobachtet. Diese Daten deuten auf eine bessere Verträglichkeit und Sicherheit von ART FILLER® Volume hinsichtlich der akuten Entzündungsauslösung im Vergleich zu Juvéderm® Voluma hin, was die klinischen Sicherheitsergebnisse erklären könnte. Allerdings können viele Variablen die Entzündung beeinflussen, darunter die Eigenschaften des Füllstoffs, die Anwendungstechnik, die Injektionsstelle und die individuelle Empfindlichkeit. Selbst wenn die beiden Füllstoffe durch kontralaterale Injektionen und mit ähnlichen Behandlungsverfahren verglichen wurden, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Überlegenheit von ART FILLER® Volume gegenüber Juvéderm® Voluma bei akuten Entzündungen festzustellen. In jüngerer Zeit wurde ein direkter Effekt der COVID-Impfung oder -Infektion auf die Entzündungsreaktionen nach der Injektion durch HA-Füllstoffe nachgewiesen. 28

5|ABSCHLUSS

Zusammenfassend bestätigte diese Studie die Wirksamkeit und Sicherheit des injizierbaren Füllstoffs auf Hyaluronsäurebasis, basierend auf der Tri-Hyal-Technologie im Vergleich zur Vycross-Technologie, mit einer anhaltenden Wirksamkeit für mindestens 18 Monate für das Mittelgesicht, die Schläfe, den Kiefer und das Kinn. Die in dieser Studie verwendeten Bewertungsmethoden bestätigten ihre Nichtunterlegenheit gegenüber dem CE-gekennzeichneten Vergleichsprodukt für alle injizierten Bereiche, mit Ausnahme des Kinns, wo die Bewertungen nicht vergleichend waren. Zusammengenommen ergaben die Methodik und Beobachtungen einen zuverlässigen Ansatz für die Langzeitbewertung von HA-Füllstoffen.

BEITRÄGE DES AUTORS

Alle Autoren leisteten wesentliche Beiträge zur Datenbeschaffung, zum Entwurf und zur Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte, genehmigten die endgültige Fassung und stimmten zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein. Darüber hinaus führten FF und KN das Studiendesign, das Management und die Datenanalyse durch. FB, PG, HD, FL, LB und PK waren alle Studienprüfer. FB, FF, PG, HD, FL, LB, KN und PK leisteten einen wesentlichen Beitrag zur Interpretation der Daten.

WISSEN

Ein besonderer Dank geht an Hanane Issa und Shannel Curic für ihre bemerkenswerte Hilfe bei der Überwachung und Datenwiederherstellung. Die Autoren danken Sophie Mac, Jean-Marie Sainthillier, Marie-José Moschetti, Ana De Lemos, Luc Sentier, Elizabetta Izzo und Berengere Boucly zutiefst für ihre dynamische Unterstützung vom Konzept bis zur Durchführung der Studie.

INTERESSENKONFLIKT

FF und KN sind Mitarbeiter von FILMED Laboratories. Für andere Autoren besteht kein Interessenkonflikt.

ERKLÄRUNG ZUR DATENVERFÜGBARKEIT

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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