COVID-19: Eine Herausforderung für die Physiologie des Alterns, Teil 2

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COVID-19 im Vergleich zu MITTELN, DIE AUF DER BASIS DER STOCHASTISCHEN SCHÄDENSTHEORIEN ZUR VERWENDUNG GEGEN ALTERUNG EMPFOHLEN WERDEN

Ansätze zum Verständnis des Alterns können in solche kategorisiert werden, die es entweder als Folge der Ansammlung stochastisch beschädigter Makromoleküle oder als programmierten Prozess behandeln.

Die Quellen des endogenen Schadens sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS), wie es in verschiedenen Versionen der Theorie des Alterns durch freie Radikale (Harman, 1992; Barja, 2014) impliziert wird, und die anderen Nebenprodukte des Stoffwechsels, wie z. B. reaktive Carbonylspezies (Semchyshyn, 2014; Davies und Zhang, 2017), die in der Lage sind, stabile kovalente Bindungen mit Makromolekülen, einschließlich Proteinen und DNA, zu bilden (Golubev et al., 2017a). Dementsprechend wurden verschiedene Antioxidantien lange auf ihre Fähigkeit untersucht, das Altern zu verlangsamen und/oder altersbedingte Pathologien zu lindern.Cistanche-VorteileDie Verfolgung des ersten der Ziele erwies sich als weitgehend aussichtslos (Aune et al, 2018; Jenkins et al, 2018). Jedoch zeigten spezifische Therapien der Verwendung von Antioxidantien Nützlichkeit bei der Therapie und Vorbeugung von spezifischen kardiovaskulären und neurologischen Zuständen, die mit dem Altern verbunden sind. Kein Wunder, dass oxidativer Stress mit COVID-19-Komplikationen in Verbindung gebracht wurde, eine verringerte antioxidative Abwehr vermutlich zur erhöhten Anfälligkeit älterer Menschen für COVID beiträgt-19 und Antioxidantien als adjuvante Mittel gegen COVID vorgeschlagen wurden{{ 4}}(Abouhashem et al., 2020; Delgado-Roche und Mesta, 2020; Nasi et al., 2020; Panfoli, 2020). Eine starke antioxidative Aktivität kann dazu beitragen, dass das Indolaminhormon Melatonin, das auch als adjuvante Therapie für COVID -19 vorgeschlagen wurde (Martin Gimenez et al., 2020; Reiter et al., 2020), mehrere nachteilige Folgen lindern kann des Alterns. Das Dipeptid Carnosin, das sowohl ROS als auch reaktive Carbonyle abfangen kann (Hipkiss et al., 2016), wurde zur Behandlung von COVID-19 vorgeschlagen (Jindal et al., 2020).

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Die Vernunft, die antioxidative Abwehr zu verstärken, hat zu dem Vorschlag geführt, dass die Aktivatoren des Transkriptionsfaktors NRF2 (Abbildung 3) zur Behandlung von COVID verwendet werden könnten-19 (Hassan et al., 2020; McCord et al., 2020). Die physiologische Rolle von NRF2 besteht darin, die Expression von Enzymen zu verstärken, die am Schutz vor ROS-vermittelten Schäden beteiligt sind, und die Autophagie und den Umsatz beschädigter Makromoleküle bei Erhöhung der Mengen an reaktiven carbonylhaltigen Verbindungen, einschließlich durch ROS oxidierter Metaboliten, zu stimulieren. Unter den natürlich vorkommenden Aktivatoren von NFR2 ist das Isothiocyanat Sulforaphan, das aus in Kreuzblütlern reichlich vorkommenden Vorläufern gewonnen wird, aufgrund seiner angeblichen Anti-Aging- und Anti-Krebs-Aktivitäten (Santin-Marquez et al, 2019) in den Fokus gerückt und wurde vorgeschlagen als nützlich bei der COVID-19-Behandlung (Cuadrado et al., 2020).

Ein weiterer Wirkstoff, der die Autophagie stimulieren kann, ist Polyamin Spermidin.Cistanche-CholesterinSeine Wirkungen konvergieren auf seiner Fähigkeit, den Proteinkomplex mTORC1 direkt und/oder über die Hemmung der Kinase Akt, einer Komponente des Signalwegs von Insulin zu mTORC1 über den Proteinkomplex TSC, zu hemmen. Die Verabreichung von Spermidin an Nagetiere lindert altersbedingte Pathologien, einschließlich Bluthochdruck, und Spermidin-reiche Diäten sind mit Langlebigkeit in menschlichen Populationen verbunden (Madeo et al., 2018). Dementsprechend wurde Spermidin als Bestandteil der Therapie von COVID-19 vorgeschlagen (Gassen et al., 2020).

COVID-19 vs. WIRKSTOFFE, DIE AUFGRUND DER THEORIEN DER PROGRAMMIERTEN ALTERUNG ZUR VERWENDUNG GEGEN ALTERUNG EMPFOHLEN WERDEN

Die Beteiligung von mTORC1 an der voraussichtlichen Fähigkeit mutmaßlicher Anti-Aging-Medikamente, im Umgang mit COVID nützlich zu sein-19, bringt die Diskussion auf den alternativen Ansatz zum Altern, der es als irgendwie programmiert behandelt. Der Ursprung dieses Ansatzes geht auf A. Weisman zurück, der sich die Notwendigkeit eines speziellen Programms vorstellte, das das Leben von Vorfahren beenden würde, um Platz und Ressourcen für Nachkommen zu sparen. Später wurde der natürliche Grund für ein solches Programm in der Eliminierung gebrechlicher oder kranker Individuen aus Populationen gefunden (Goldsmith, 2016; Muller, 2018). Die Übereinstimmung dieser Prämissen mit den Grundlagen der Evolutionstheorie ist fraglich (Kowald und Kirkwood, 2016).

Es wurde auch vorgeschlagen, dass das Altern aus einem Programm zur Steigerung der endokrinen Funktionen resultiert, die für Entwicklung und Reifung erforderlich sind. Es wurde postuliert, dass die Zunahmen anhalten, nachdem optimale endokrine und metabolische Bedingungen bei Erwachsenen erreicht wurden, und somit die Bedingungen aus dem Optimum treiben (Dilman et al., 1986). Dann muss eine entsprechende Umstimmung der zentralen neuroendokrinen Funktionen ausreichen, um das Altern zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

Ein molekularbiologisches Derivat dieses Ansatzes ist das Konzept der zellulären Überfunktion, insbesondere von mTORCl, das als Drehscheibe der intrazellulären Maschinerie behandelt wird, dessen Aktivität die anabolen Prozesse verstärkt, die zur Umsetzung des Wachstumsprogramms und der funktionellen Entwicklung während der Reifung erforderlich sind. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die entwicklungsbedingt hohe mTORC1-Aktivität auch nach Erreichen des Erwachsenenzustands anhält und die Zell- und damit auch die Körperfunktionen über ihr Optimum hinaus treibt. Um die Alterung zu verlangsamen, kann es daher ausreichen, mTORCl zu hemmen (Blagosklonny, 2018).

Cistanche kann Anti-Aging

Tatsächlich wurde in mehreren experimentellen Umgebungen gezeigt, dass die antimykotische Substanz Rapamycin, deren Wirkungsmechanismus auf die Hemmung von mTORC1 zurückgeführt wird, die Lebensdauer von Mäusen verlängert (Arriola Apelo et al., 2016; Blagosklonny, 2018). Beim Menschen wurde festgestellt, dass die mTOR-Hemmung einige nachteilige Folgen des Alterns lindert (Blagosklonny, 2018; Lamming und Salmon, 2020), einschließlich einer geringgradigen chronischen generalisierten Entzündung mit dem Spitznamen Entzündung, die mit der Pathogenese von COVID -19 in Verbindung gebracht wurde ( Füllen et al., 2020). Basierend auf den Ähnlichkeiten zwischen dem Zytokinsturm bei COVID-19 und einer übertriebenen Entzündungsreaktion wurden Rapamycin und seine Analoga als adjuvante Therapien für COVID-19 vorgeschlagen (Blagosklonny, 2020).

Es scheint vernünftig, Entzündungen mit einer Neigung zu übertriebenen humoralen Immunreaktionen in Verbindung zu bringen, die sich bei älteren Menschen in einer Zunahme von Autoimmunerkrankungen (Vadasz et al., 2013) und systemischen septischen Reaktionen (Mayr et al., 2014; Starr und Saito, 2014) manifestieren ), Sepsis ist dem Zytokinsturm besonders ähnlich, der in schweren COVID-19-Fällen beobachtet wird (Colantuoni et al., 2020; Das et al., 2020; Li et al., 2020). Gemäß der Hyperfunktionstheorie des Alterns im Allgemeinen ist eine Entzündung eine besondere Manifestation der primären altersbedingten Hyperaktivität von fast allem im Körper, einschließlich des Immunsystems, hauptsächlich seiner angeborenen und humoralen Zweige, und nicht das Ergebnis einer reduzierten Fähigkeit des Immunsystems sein T-Zellzweig zur Kontrolle von B-Zellen, Monozyten/Makrophagen und Neutrophilen.Cistanche Deserticola Nebenwirkungen,Die primären Entzündungsfaktoren können jedoch auf die altersbedingte Unterfunktion des Thymus zurückgeführt werden (Thomas et al, 2020). Reduzierte Konzentrationen einiger Leukozytenpopulationen und entsprechender Interleukine können durch das dichte Netzwerk regulatorischer Rückkopplungen zwischen den enorm zahlreichen Komponenten des Cytokin- und Interleukinsystems zu erhöhten Konzentrationen einiger anderer Interleukine führen, wobei das allgemeine Gleichgewicht in Richtung einer Prädisposition für Entzündungsreaktionen verzerrt ist.

Um Rückkopplungsschleifen zu beschreiben, die in der Lage sind, primäre altersabhängige Abnahmen der Funktionen definierter Leukozytenpopulationen in sekundäre Erhöhungen der am Zytokinsturm beteiligten Interleukinspiegel zu übersetzen, muss man alle möglichen Interleukin-vermittelten Wege durchgehen, die Immunantworten kontrollieren. Diese gewaltige Aufgabe geht weit über den Rahmen der vorliegenden Diskussion hinaus, deren Hauptziel sich darauf beschränkt, die Überschneidungen zwischen den grundlegenden Fragen der COVID-19-Forschung und der Gerontologie aufzuzeigen. Einfachere Beispiele altersassoziierter Funktionssteigerungen aufgrund kompensatorischer Reaktionen auf primäre Abnahmen anderer Funktionen oder aufgrund beeinträchtigter negativer Rückkopplungen zwischen verschiedenen Funktionen können im neuroendokrinen System gefunden werden, z die sekretorischen Kapazitäten ihrer Zieldrüsen (Golubev, 2009; Golubev et al., 2017a).

Bemerkenswerterweise leitet sich eine weitere Begründung (Terrazzano et al., 2020) für die Verwendung von mTOR-Inhibitoren in der Therapie von COVID-19 aus dem ursprünglichen Bereich ihrer medizinischen Anwendung ab, nämlich der Verhinderung der Abstoßung von Allotransplantaten durch Hemmung von Immunantworten gegen fremde Antigene.

RESVERATROL, METFORMIN UND PHYSIOLOGISCHE RESSOURCENZUWEISUNG

Resveratrol, dessen Platz in Abb. 1 nahe der Mitte liegt, stellt eine große Klasse von angeblich natürlich vorkommenden Anti-Aging-Verbindungen Polyphenolen dar (Russo et al., 2020), die als potenziell nützlich bei der Behandlung von COVID -19 Aufmerksamkeit erregt haben (Annunziata et al., 2020; Quiles et al., 2020). Die Verabreichung von Resveratrol an Versuchsorganismen erhöht die Lebensdauer in mehreren, aber nicht allen Versuchsanordnungen. Wie andere Polyphenole kann es ROS abfangen, und die Produkte seiner Oxidation beim Abfangen von ROS können NRF2 aktivieren.Cistanche-Dosierung redditResveratrol ist auch dafür bekannt, die Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB zu hemmen, der die zentrale Drehscheibe für die Integration der entzündungsauslösenden Reize ist. Der Beweis, dass nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID), einschließlich Aspirin, das NF-kB direkt hemmen kann, gegen COVID nützlich ist-19, ist jedoch umstritten (Yousefifard et al., 2020), obwohl Aspirin es ist Es ist bekannt, dass es mehrere altersbedingte Pathologien, einschließlich einiger Krebsarten und neurodegenerativer Erkrankungen, teilweise durch Verringerung von Entzündungen lindert (Noreen et al., 2014; Ayyadevara et al., 2017).

Resveratrol kann Sirtuine aktivieren (Kulkarni und Canto, 2015; Bonkowski und Sinclair, 2016), die an der Reparatur von DNA und einigen Formen von Proteinschäden beteiligt sind. Diese vorteilhaften Aktivitäten sind mit NAD plus Verbrauch für die Synthese von Poly(adenosylribose)(PAR) bzw. Adenosylribose verbunden. PAR wird durch das Enzym Poly(adenosylribose)synthetase (PARP1) produziert. Die Fähigkeit des Sirtuins SIRT6, PARP1 zu aktivieren, korreliert positiv mit der Lebensdauer bei verschiedenen Nagetierarten (Tian et al, 2019). Da jedoch NAD plus Depletion zu einer speziellen Form des regulierten Zelltods namens Parthanatos führen kann, werden die bekannten Inhibitoren statt Aktivatoren von PARP1 für die COVID-19-Behandlung vorgeschlagen (Curtin et al., 2020).

Die Notwendigkeit, NAD plus für eine ordnungsgemäße Zellfunktion zu schonen, legt nahe, dass die metabolischen Vorläufer von NAD plus, wie z. 2016). Es wurde berichtet, dass NAD plus Defizit in Zellen nach einer SARS-CoV2-Infektion auftritt, und dementsprechend wurde NAR für die COVID-19-Behandlung vorgeschlagen (Heer et al., 2020).

NAD plus wird zunehmend nicht nur als Coenzym von Dehydrogenasen anerkannt, sondern auch als zentrale Komponente des biochemischen Systems, das an der Erkennung von Energiemangel und der Weiterleitung des entsprechenden Signals an nachgeschaltete Effektoren beteiligt ist. Erhöhungen von NADPH treten bei einem Mangel an Substraten auf, deren Oxidation mit der Umwandlung von NAD plus in seine reduzierte Form NAD ＋ H plus gekoppelt ist, die in Mitochondrien zur oxidativen Phosphorylierung verwendet wird. Eine Hauptquelle für solche Substrate ist Glucose. NAD plus H plus Defizit reduziert die mitochondriale ATP-Erzeugung aus ADP und erhöht somit das ADP/ATP-Verhältnis. Eine weitere Ursache für einen solchen Anstieg der ATP-Hydrolyse zu ADP ist mit der Erzeugung von Energie verbunden, die für physiologische Funktionen verwendet wird. Ein erhöhter Energiebedarf ist mit der erhöhten Erzeugung von ADP verbunden.Cistanche-Extrakt VorteileDie erste metabolische Maßnahme zur ATP-Verfügbarkeit ist die ADP-Transphosphorylierung, bei der zwei ADP-Moleküle in ATP und AMP umgewandelt werden. Der daraus resultierende Anstieg von AMP dient neben NADH als weiteres Signalenergiedefizit, das in diesem Fall eher aus einem erhöhten Bedarf als aus einem verringerten Angebot resultiert. Die AMP-aktivierte Proteinkinase AMPK überträgt das resultierende Signal an mTORCl, um es zu hemmen und so die Proteolyse als zusätzliche Quelle von Energiesubstraten zu erleichtern und anabole Prozesse zu unterdrücken, die an Wachstum, Speicherung und Reproduktion beteiligt sind und die mit Selbsterhaltung und Reparatur um Ressourcen konkurrieren .

NAD plus und AMP gelten als die wichtigsten metabolischen Knotenpunkte, durch die das Gleichgewicht zwischen Beschaffung und Verbrauch von Ressourcen in das Gleichgewicht zwischen ihrer Verwendung für Wachstum, Speicherung und Reproduktion oder zur Selbsterhaltung und damit zur Bekämpfung des Inneren übersetzt wird Kräfte, die das Altern antreiben. Wichtig ist, dass keine Ressourcen in freier Wildbahn ohne die körperliche Aktivität verfügbar werden, die für verschiedene Formen der Nahrungssuche erforderlich ist. Die moderne menschliche Lebensweise entkoppelt lediglich den Ressourcenerwerb von körperlichen Anstrengungen, die durch Übungen verstärkt werden müssen, um im Laufe der Evolution die physiologischen Gleichgewichte optimal eingestellt zu halten.

Das ATP/ADP/AMP-Gleichgewicht ist dort, wo das Antidiabetikum Biguanid Metformin, ein weiterer Wirkstoff, der zur Linderung sowohl des Alterns (Anisimov, 2015; Campbell et al., 2017) als auch von COVID -19 (Bramante et al., 2020; Menendez, 2020 ; Sharma et al, 2020) funktionieren kann. Metformin hemmt den Komplex I der mitochondrialen Elektronentransportkette und damit die ATP-Produktion und erhöht auf diese Weise AMP bis zu einem Niveau, das den Zustand des Energiedefizits infolge eines erhöhten Energiebedarfs nachahmt. Es gibt auch Daten, die auf die Fähigkeit von Metformin hindeuten, Sirtuine zu aktivieren (Cuyas et al, 2018) und somit ein NAD-Plus-Defizit nachzuahmen, das aus der verringerten Zufuhr von Energiesubstraten resultiert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Metformin mTORCl auf eine andere Weise hemmt als Signalwege, die von AMP und NAD plus ausgehen. Es wird vermutet, dass dieser Effekt die Funktionen von T-Zell-Untergruppen verbessert, die an der Kontrolle der Produktion proinflammatorischer Zytokine beteiligt sind (Bharath et al., 2020).

Ohne auf mechanistische Details einzugehen, die immer noch nicht klar sind, ist es möglich, aus dem oben Gesagten zu schließen, dass die molekularen Ziele von Metformin daran beteiligt sind, die Nutzung von Zellressourcen von Speicherung, Wachstum und Reproduktion auf den damit verbundenen Umsatz zu verlagern Beseitigung von Schäden, Entgegenwirken der Prozesse, die Schäden verursachen, und Aktivierung der Mechanismen, die den Schaden reparieren.

PATHOPHYSIOLOGISCHE IMPLIKATIONEN Auf physiologischer Ganzkörperebene verbessert Metformin die Glukosetoleranz. Aufgrund dieser Wirkung wird Metformin zur Behandlung von Typ-II-Diabetes mellitus eingesetzt, der mit einer erhöhten Exposition der Zellen gegenüber Glukose verbunden ist. Insbesondere ist das Risiko von COVID-19-Komplikationen und damit verbundenen Todesfällen bei reduzierter Glukosetoleranz selbst bei nicht-diabetischen Patienten erhöht (Drucker, 2020; Huang et al., 2020; Marhl et al., 2020; Zhu et al., 2020; Wang et al., 2020). Die Glukosetoleranz nimmt im Laufe des Alterns stark ab, was auf eine Abnahme der Skelettmuskelmasse und der Funktionsfähigkeit (Sarkopenie) zurückzuführen ist, und ist teilweise verantwortlich für die Zunahme von altersassoziierten Erkrankungen, einschließlich sogar Krebs (Golubev und Anisimov, 2019).

Es gibt zwei Aspekte bei den nachteiligen Wirkungen von überschüssigem Blutzucker. Einer davon ist, dass Glukose als Energiequelle die Zuweisung physiologischer Ressourcen weg von der Abschwächung der Akkumulation von endogenem Schaden verschiebt (Abbildung 3). Die andere ist, dass Glukose selbst Schäden verursacht, weil Zucker und Methylglyoxal, ein wichtiges Nebenprodukt des Glukosestoffwechsels durch Glykolyse, kovalente Addukte an die in Proteinen und DNA vorhandenen Aminogruppen bilden können (Sadowska-Bartosz und Bartosz, 2016). . Glucose ist in dieser Hinsicht chemisch nicht einzigartig. Andere Zucker wie Ribose und viele andere endogene Moleküle wie Katecholamine sind reaktiver als Glucose (Golubev, 1996; Golubev et al, 2017a). Das allgegenwärtige Vorhandensein und die Fülle von Glucose machen ihre Rolle als Quelle endogener Schäden jedoch vergleichbar mit der, die ROS zugeschrieben wird.

Die Relevanz der übermäßigen chemischen Potenzen von Glukose und anderen Metaboliten für die Theorien des evolutionären Ursprungs und der Entwicklung des Alterns wird an anderer Stelle diskutiert (Golubev, 2009; Golubev et al., 2017a, b; Golubev, 2019). In Bezug auf die COVID-19-Pathophysiologie ist eine reduzierte Glukosetoleranz ein Kennzeichen einer schlechten metabolischen Fitness, die sich in Fettleibigkeit und Hyperlipidämie manifestiert. Korrelationen zwischen der metabolischen und der immunologischen Fitness sind seit langem bekannt – siehe Golubev und Anisimov (2019) und die darin enthaltenen Referenzen.

Die direkten pathogenen Eigenschaften von Glukose sind besonders bedeutsam für das vaskuläre Endothel, das unmittelbar mit Blutglukose in Kontakt kommt. Das Endothel verhindert nicht nur den direkten Kontakt von Blutbestandteilen mit den Wänden der großen Blutgefäße und bei der Mikrozirkulation mit Gewebezellen, sondern sondert auch zahlreiche physiologisch aktive Substanzen wie Zytokine, Eicosanoide und Stickstoffmonoxid ab, die kann die Bedingungen des Blutes und der extravaskulären Zellen beeinflussen, die für die COVID-19-Pathogenese wichtig sind. Endothelzellen stellen die einzige Art residenter Zellen dar, die ihre Identität in allen Organen bewahren, während sie dort in signifikanten Mengen vorhanden sind. Beim erwachsenen Menschen beträgt die Gesamtmasse des Endothels etwa 1 kg und die Endotheloberfläche beträgt bis zu 7,000 m² (Aird, 2013). Somit ist das Endothel ein einzigartiges diffuses Organ, das über alle anderen Organe und Gewebe verteilt ist und trotz aller lokalen Besonderheiten kohärent auf Reize reagieren kann. Genau dieses Organ wird als primäres Ziel des SARS-CoV-2-Angriffs und als Antwort auf den Angriff angesehen. Die Allgegenwärtigkeit von durch SARS-COV-2 verursachten Veränderungen im Endothel trägt zur Anfälligkeit von COVID-19-Patienten für Multiorganversagen bei, wie in Veröffentlichungen ab Sardu et al. (2020) bis zuletzt (Froldi und Dorigo, 2020; Kaur et al, 2020).

Mit zunehmendem Alter werden die endothelialen Reaktionen auf alle Herausforderungen, einschließlich COVID-19, beeinträchtigt, wodurch die Reaktionen des gesamten Körpers beeinträchtigt werden. Tatsächlich muss jede Reaktion eines Gewebes auf eine Herausforderung durch eine angemessene Versorgung mit Sauerstoff, Energiesubstraten, anderen relevanten Nährstoffen und endokrinen und parakrinen Faktoren unterstützt werden. Sie alle werden durch den Blutfluss, der durch das Endothel reguliert wird, zu den Effektorzellen transportiert und gelangen durch das Endothel zu den Zellen, wobei viele regulatorische Faktoren im Endothel produziert werden. Die Behauptung „man ist so alt wie sein Endothel“ [Altschul (1954) zitiert in Triggle et al. (2020)] scheint keine Übertreibung zu sein.

Die Wege und Manifestationen des Alterns im Endothel wurden in zahlreichen Übersichtsarbeiten diskutiert, z. B. (Puca et al., 2012; Donato et al., 2015; Jia et al., 2019; Triggle et al., 2020). Bei allen Ungewissheiten und Diskrepanzen ist man sich einig, dass das Altern die Fähigkeit des Endothels beeinträchtigt, auf erhöhten Blutdruck und Blutfluss zu reagieren, indem es die Produktion von Stickstoffmonoxid ('NO) erhöht. Dieser Mangel ist am deutlichsten bei Menschen mit Typ-II-Diabetes, Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom, Bluthochdruck und anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko von COVID-19-Komplikationen erhöhen. Darüber hinaus verursacht SARS-CoV-2 selbst endotheliale Dysfunktionen, einschließlich einer beeinträchtigten NO-Produktion (Green, 2020).

Die meisten Veröffentlichungen, die sich mit den Beziehungen zwischen COVID-19 und dem Endothel befassen, konzentrieren sich auf das RAS, das direkt an der SARS-CoV-2-Infektion beteiligt ist, wobei NO weitgehend ignoriert wird, obwohl seine Wechselwirkungen mit RAS bekannt sind (Zhou et al., 2004). Im Zusammenhang mit der Beteiligung des Endothels an den pathophysiologischen Zusammenhängen zwischen COVID-19 und dem Altern verdient NO mehr Aufmerksamkeit.

Als potenter Vasodilatator verringert 'NO auch die Blutplättchenaggregation, lindert Entzündungen, wenn es nicht im Übermaß produziert wird (Sharma et al, 2007) und erhält die Integrität des Endothels, um nur einige Aspekte der Fähigkeit von 'NO zu nennen, dem entgegenzuwirken altersbedingte Veränderungen, die die Anfälligkeit für COVID-19-Komplikationen erhöhen. Dies macht die Frage „Sind wir so alt wie unser NEIN?“ (Sverdlov et al, 2014) für die gegenwärtige Diskussion ziemlich relevant. Insbesondere Sverdlov et al. (2014) konzentrierten sich auf die altersbedingte Abnahme der Empfindlichkeit von Blutplättchen gegenüber den Antiaggregationseffekten von NO und hoben damit neben der verringerten NO-Produktion einen weiteren Grund für den Vorschlag hervor, NO-Donatoren oder Stimulanzien zu verwenden der NO-Produktion in der Therapie von COVID-19(Williams et al.,2020; Yamasaki,2020). Darüber hinaus kann NO durch Nitrierung der in der viralen Protease vorhandenen SH-Gruppen den Eintritt von SARS-CoV-2 in Zellen blockieren (Akaberi et al., 2020).

In Bezug auf die NO-Produktion wurde die Fähigkeit zur Verbesserung der altersbedingten funktionellen Beeinträchtigungen des Endothels für alle in Abbildung 3 aufgeführten Wirkstoffe nachgewiesen: Metformin (Triggle et al., 2020), Resveratrol und andere Polyphenole

(Oak et al., 2018; Li et al., 2019), NAR (Mateuszuk et al., 2020), Sulforaphan (Matsui et al., 2016), Carnosin (Takahashi et al., 2009), Antioxidantien (Wray et al., 2012). ), Spermidin (Ahrendt et al., 2020), Melatonin (Rodella et al., 2013; Salmanoglu et al., 2016) und Rapamycin, dessen Wirkung umstritten ist (Reineke et al., 2015). Diese gemeinsame Eigenschaft einer so unterschiedlichen Gruppe von Wirkstoffen trägt zu ihrer gemeinsamen Fähigkeit bei, die Folgen des Alterns zu lindern, insbesondere die Abnahme der funktionellen Reserven, einschließlich derjenigen, die als Reaktion auf COVID mobilisiert werden-19. Die Reserven sind offensichtlich durch die Fähigkeit des Kreislaufsystems, einschließlich der Mikrozirkulation, begrenzt, blutgetragene Energiesubstrate und regulatorische Faktoren an relevante Zellen und Gewebe zu liefern.

Ein weiteres gemeinsames Merkmal dieser Mittel (siehe Abschnitt „Gründe für die Verwendung von Anti-Aging-Interventionen zur Bekämpfung von COVID-19“) ist, dass die Mechanismen ihrer Wirkung auf Signalwegen zwischen den Sensoren der Ressourcenverfügbarkeit und den Effektoren der Ressourcen zusammenlaufen Umverteilung, die den Selbstschutz und die Wartung bei einer Abnahme der Ressourcenverfügbarkeit begünstigen. Jeder der Wirkstoffe kann jedoch nur einen Teil der Körperreaktionen auf die Hauptdeterminanten der Ressourcenverfügbarkeit reproduzieren, nämlich die Kalorienaufnahme durch Nahrung und den Kalorienverbrauch durch körperliche Aktivität. Es ist bekannt, dass körperliche Übungen und Kalorieneinschränkung die Endothelerkrankungen verbessern, einschließlich derjenigen, die von NO abhängen (Di Francescomarino et al., 2009; Korybalska et al., 2017; Otsuki et al., 2020), und solche Verbesserungen sind mit den manifestierten immunologischen Vorteilen verbunden bei der Verringerung von Entzündungen und der Verbesserung des antiviralen Schutzes (Mohamed und Alawna, 2020).

Interessanterweise hängt laut den epidemiologischen Daten die Infektiosität von SARS-CoV-2 viel weniger vom Alter eines erwachsenen Wirts ab als vom pathogenen Potenzial des Virus. Die Abhängigkeit der Ansteckungswahrscheinlichkeit vom Alter ist im Bereich von ca. 20 bis 70 Jahre, wie in Indien (Laxminarayan et al., 2020) und Spanien (Pollan et al., 200) gezeigt wurde, während COVID-19 CFR während der gesamten Altersspanne eines Erwachsenen exponentiell auftritt (siehe Abschnitt „Sterblichkeitsstatistik als Schnittstelle zwischen Gerontologie und COVID-19-Forschung"). Eine Analyse epidemiologischer Daten in Spanien, Italien und Japan (Omori et al., 2020) legt nahe, dass die Altersabhängigkeit von CNI in keinem Zusammenhang mit der Altersabhängigkeit der Wahrscheinlichkeit steht, an SARS-CoV zu erkranken-2. Die Infektionsrate muss in erster Linie von den immunologischen Faktoren abhängen, die Todesrate bei den Infizierten hingegen von den pathophysiologischen Faktoren.

Ein Beitrag der altersabhängigen immunologischen Veränderungen wie Thymusrückbildung (Kellogg und Equils, 2020) und Immunseneszenz (Brooke und Fahy, 2020) in Kombination mit denen, die durch die endokrine und metabolische Alterung (Golubev und Anisimov, 2019) und Endothel verursacht werden Dysfunktionen (siehe oben) bis hin zum altersabhängigen Anstieg der COVID-19-CFR (Abschnitte „Einführung“ und „Mortalitätsstatistik als Schnittstelle zwischen Gerontologie und COVID-19-Forschung“ hierin), nicht außer Acht gelassen werden. Betrachtet man damit die epidemiologischen, physiologischen und gerontologischen Aspekte von COVID-19 zusammen, so treten die altersabhängigen Veränderungen des Endothels im Hinblick auf Krankenhauseinweisungen und Todesfälle durch COVID-19 in den Vordergrund. Tatsächlich wurde festgestellt, dass die Krankenhausaufenthaltsrate infolge von COVID-19 umgekehrt mit der maximalen Trainingskapazität korreliert, die bis zu 5 Jahre zuvor bei Studienteilnehmern bewertet wurde (Brawner et al., 2020). Die Bedingungen des Endothels und nicht des Immunsystems können zur Begrenzung dieser Kapazität beitragen.

FAZIT

Alle in Abbildung 3 gezeigten Wirkstoffe werden aufgrund ihrer Fähigkeit, dem Altern entgegenzuwirken und das Risiko altersassoziierter Erkrankungen zu verringern, als nützlich in Therapien für COVID-19 vorgeschlagen. Jedes dieser Mittel modifiziert jedoch nur einen Teil der Signalwege, die durch eine verringerte Glukoseverfügbarkeit initiiert werden, was sowohl durch die Beschränkung der diätetischen Kalorien als auch durch die Förderung der körperlichen Aktivität erreicht werden kann. Dennoch werden diese Mittel oft als Mimetika zur Kalorienrestriktion bezeichnet (Shintani et al,2018; Madeo et al.,2019). Die Entwicklung der pharmakologischen Mimetika von Bewegung und Kalorienrestriktion wird als vielversprechend für die Behandlung des Alterns und die Verhinderung der Entwicklung altersassoziierter Krankheiten bezeichnet, auf die das kürzlich aufgetretene COVID-19 verwiesen werden kann (Blagosklonny, 2020; Brooke und Fahy ,2020; Nir Barzilai et al.,2020).

Es stellt sich jedoch die Frage, warum prospektiven Mimetika geraten werden sollte statt den gebrauchsfertigen realen Dingen, deren Wirkungen die Mimetika nur teilweise reproduzieren? (Golubew, 2018). Kalorienrestriktion ist in der Tat ein viel robusteres Mittel zur Verlängerung der Lebensdauer von Versuchstieren als alle Medikamente, von denen angenommen wird, dass sie sie nachahmen (Liang und Wang, 2018). Darüber hinaus erhöht keines dieser Medikamente die Lebensdauer in experimentellen Nagetieren, indem es die Alterungsrate in Bezug auf die Gompertz-Sonnette verlangsamt Einschränkung verlangsamt sie (Golubev, 2009) Zahlreiche epidemiologische Studien an menschlichen Populationen belegen eindeutig die Vorteile einer angemessen ausgewogenen Ernährung und körperlichen Aktivität zur Prävention altersbedingter Krankheiten und Sterblichkeit (Nieman und Wentz, 2019; Furrer und Handschin, 2020) Es wird zunehmend anerkannt (da Silveira et al., 2020; Heffernan et al., 2020; Jakobsson et al., 2020; Neto et al., 2020), dass Lebensstilinterventionen, einschließlich der Förderung körperlicher Aktivität, am vernünftigsten, robustesten und sinnvollsten sind kosteneffiziente Maßnahmen zur Verringerung der Belastung durch COVID-19 für die öffentliche Gesundheit.

Die Aussichten für die baldige Entwicklung spezifischer Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 und/oder wirksamer Therapien für COVID-19 sind derzeit ungewiss. Die Zeit, bevor sie allgemein verfügbar werden, kann sich als vereinbar erweisen mit der Zeit, die ausreicht, um eine Zunahme der Alterslast zu erleben, die das Todesrisiko durch COVID exponentiell erhöht-19. Das Beste, was man unter solchen Umständen tun kann, ist, Interventionen anzuwenden, von denen bekannt ist, dass sie die altersbedingten Abnahmen der Fitness am stärksten reduzieren.Cistanche Dschingis KhanDie bequemste dieser Interventionen sind nicht die immer noch unterentwickelten Behandlungsschemata der Anti-Aging-Medikamente gemäß der „Geroscience“-Agenda (Nir Barzilai et al, 2020; Promislow, 2020), sondern der sofort verfügbare Beginn angemessener körperlicher und geistiger Aktivitäten (Thune und Furberg, 2001; Gleeson et al., 201l; Lee et al., 2017; Celis-Morales et al., 2019; Kenyon, 2020; Neto et al., 2020) und Beteiligung an sozialen Interaktionen (Yang et al., 2016 ; Kikusui, 2018; Banerjee et al., 2020; Santini et al., 2020). Körperliche Übungen sind eindeutig vorteilhaft für die Endothelfunktionen, einschließlich derjenigen, die von Stickstoffmonoxid (siehe oben) und RASs (Evangelista, 2020) abhängen, sowie für die Immunität (Damiot et al, 2020). Spezifische Übungspläne, die den Besonderheiten der aktuellen epidemiologischen Situation Rechnung tragen, werden entwickelt und getestet (Dominski und Brandt, 2020; Ravalli und Musumeci, 2020; Zhu, 2020). „Stoffwechselgesundheit und Lifestyle-Medizin sollten ein Eckpfeiler der zukünftigen Pandemievorsorge sein „(Wood und J6hannsson, 2020).

Leider umfassen die aktuellen Anti-Epidemie-Maßnahmen soziale Distanzierung im Zusammenhang mit dem Wohnen in Innenräumen, sitzender Lebensweise und dem Vertrauen auf die digitale Nachahmung des wirklichen Lebens. Dies ist als verzweifelter Versuch, die Überlastung der Gesundheitseinrichtungen zu Beginn der Pandemie zu reduzieren, gerechtfertigt, steht jedoch offenkundig im Widerspruch zu einer langfristigen Stärkung der Widerstandsfähigkeit gegen COVID-19 sowie gegen gewohnheitsbedingte altersbedingte Krankheiten.

Die Versuche, die derzeitige Ausbreitung von Stars-Cov-2 und das Risiko von COVID-19 zu verringern, werden auf Kosten der Erhöhung der zukünftigen Risiken dieser und der am weitesten verbreiteten alterungsbedingten kardiovaskulären, neurologischen und onkologischen Risiken unternommen Bedingungen. Um eine angemessene Balance zu finden, müssen Gerontologen in den Dialog zwischen Virologen, (Pfad-)Physiologen, Therapeuten, Epidemiologen und politischen Entscheidungsträgern eingebunden werden.

Dieser Artikel ist aus Frontiers in Physiology|extrahiert www.frontiersin.org 11. Dezember 2020|Band 11|Artikel 584248