Crosstalk zwischen verschiedenen DNA-Reparaturwegen trägt zu neurodegenerativen Erkrankungen bei Teil 1

Einfache Zusammenfassung:

Ständige Einwirkung endogener und umweltbedingter Faktoren führt zu oxidativem Stress und DNA-Schäden. Seltene Hirnstörungen, die durch Defekte in der DNA-Reparatur und der DNA-Schadensantwort (DDR)-Signalisierung verursacht werden, belegen, dass die Nichtverarbeitung von DNA-Schäden zu Neurodegeneration führen kann.

Der Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und Gedächtnis ist ein Thema, das bei Forschern große Aufmerksamkeit erregt hat. Da die Lebensspanne des Menschen zunimmt und sich die Lebensumgebung verändert, nehmen die Auswirkungen von DNA-Schäden zu. Wir können jedoch die Bildung und Aufrechterhaltung des menschlichen Gedächtnisses besser verstehen, indem wir den Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und Gedächtnis erforschen und so unsere Lebensqualität verbessern.

Untersuchungen zufolge hängt das Auftreten von DNA-Schäden mit Faktoren wie Alterung, ultravioletter Strahlung und der Einwirkung von Chemikalien zusammen. Diese Faktoren können zu Veränderungen der Basen in der DNA führen und dadurch die Genexpression und Proteinsynthese und damit die normale Funktion des Körpers beeinträchtigen. In diesem Forschungsbereich haben Wissenschaftler herausgefunden, dass DNA-Schäden das menschliche Gedächtnis beeinträchtigen können. Die ersten experimentellen Untersuchungen haben den Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und dem menschlichen Gedächtnis bestätigt. Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass unser Körper sich selbst reparieren kann, nämlich die DNA-Reparatur. Wenn die DNA beschädigt ist, passt der Körper die Genexpression automatisch an, um sie zu reparieren und Gedächtnisverlust zu verhindern. Diese Erkenntnis zeigt, dass die Selbstreparaturfähigkeit des Körpers auch einen erheblichen Einfluss auf unser Gedächtnis hat.

Darüber hinaus können Faktoren wie eine gesunde Ernährung, moderate Bewegung und Entspannung dazu beitragen, das Auftreten von DNA-Schäden zu reduzieren. Daher können wir die Auswirkungen von DNA-Schäden auf das Gedächtnis reduzieren, indem wir einige Anpassungen des Lebensstils vornehmen. Die Aufrechterhaltung guter Lebensgewohnheiten kann die Selbstreparaturfähigkeit des Körpers unterstützen und Gedächtnisverlust verhindern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es tatsächlich einen Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und dem menschlichen Gedächtnis gibt, aber im modernen Leben können wir DNA-Schäden möglicherweise nicht vollständig vermeiden. Daher müssen wir eine positive Einstellung bewahren und einige Maßnahmen ergreifen, um die Auswirkungen von DNA-Schäden zu verringern. Nur so können wir unser Gedächtnis besser schützen und ein glücklicheres und gesünderes Leben führen. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw., die die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern können.

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In diesem Aufsatz stellen wir Mechanismen vor, die DDR mit Neurodegeneration bei diesen Erkrankungen verbinden, und diskutieren ihre Relevanz für häufige altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen (NDDs).

Darüber hinaus beleuchten wir aktuelle Erkenntnisse zum Crosstalk zwischen der DDR und anderen zellulären Prozessen, von denen bekannt ist, dass sie während NDDs gestört werden.

Abstrakt:

Die genomische Integrität wird durch die DNA-Reparatur und die DNA-Schadensreaktion (DDR) aufrechterhalten. Defekte in bestimmten DNA-Reparaturgenen führen zu vielen seltenen fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen (NDDs), wie z. B. Augenmotorataxie, Huntington-Krankheit (HD) und spinozerebellären Ataxien ( SCA).

Es wird auch vermutet, dass eine Dysregulation oder Dysfunktion der DDR zu häufigeren NDDs beiträgt, etwa der Parkinson-Krankheit (PD), der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS).

Hier stellen wir Mechanismen vor, die DDR mit Neurodegeneration bei seltenen NDDs verbinden, die durch Defekte im DDR verursacht werden, und diskutieren die Relevanz für häufigere altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen.

Darüber hinaus heben wir aktuelle Erkenntnisse zum Crosstalk zwischen DDR und anderen zellulären Prozessen hervor, von denen bekannt ist, dass sie während NDDs gestört werden.

Wir vergleichen die Stärken und Grenzen etablierter Modellsysteme zur Modellierung menschlicher NDDs, von C. elegans- und Mausmodellen bis hin zu fortschrittlichen stammzellbasierten 3D-Modellen.

Schlüsselwörter: Neurodegeneration; DNA-Schadensreaktion; oxidativer Stress; PARP; ALS; Alzheimer;Parkinson; cGAS-STING; Neuroinflammation.

1. Einführung

Die Grundeinheit unseres Körpers, die Zelle, ist ständig Stress in unterschiedlichen Formen ausgesetzt. Obwohl das Gehirn im Allgemeinen vor vielen Umwelteinflüssen geschützt ist, schädigen einige äußere und endogene Stressbedingungen das genetische Material (DNA).

Endogene DNA-schädigende Wirkstoffe sind Nebenprodukte des normalen Zellstoffwechsels. Aufgrund des hohen Sauerstoffverbrauchs und der hohen Stoffwechselaktivität sind Gehirnzellen einer hohen Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) ausgesetzt, die die DNA angreifen, indem sie ihre Basen und ihr Rückgrat oxidieren.

Da die DNA-Base Guanin das niedrigste Oxidationspotential aufweist, ist sie sehr anfällig für Oxidation [1]. Daher ist das wichtigste und am besten untersuchte DNA-Oxidationsprodukt 8-oxo-7,8-dihydro20-desoxyguanosin (8-oxoG) eines der häufigsten verwendeten Biomarker für oxidativen Stress [2].

Die hydrolytische Desaminierung ist eine weitere Quelle für DNA-Schäden unter physiologischen Bedingungen und führt zum Verlust von DNA-Basen und Basenmodifikationen [3,4]. Darüber hinaus sind viele Umwelteinflüsse mit Neurotoxizität und der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (NDDs) verbunden [5], wie z Schwermetalle (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn und Fe) und Pestizide (1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin ( MPTP), Paraquat, Dieldrin, Rotenon) induzieren DNA-Schäden durch ROS-Bildung. Rotenon und MPTP entkoppeln beispielsweise die mitochondriale Elektronentransferkette durch Hemmung des Mitochondrienkomplexes I [6].

Es gibt zwei Hauptstrategien zum Schutz der DNA: antioxidative Abwehr und DNA-Reparatur. Es gibt zahlreiche Beweise dafür, dass Ersteres für die neuronale Gesundheit von entscheidender Bedeutung ist, und mehrere klinische Studien zielen darauf ab, die antioxidative Kapazität zu steigern oder zu stimulieren.

Altern ist einer der Hauptrisikofaktoren für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Parkinson-Krankheit (PD) [7,8]. Zu den Merkmalen des Alterns gehören genomische Instabilität, Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, deregulierte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und veränderte interzelluläre Kommunikation [9].

Die meisten dieser biologischen Prozesse können direkt oder indirekt zu NDDs beitragen. Beispielsweise ist eine fortschreitende Schädigung sowohl der Kern-DNA als auch der mitochondrialen DNA (mtDNA) mit dem Altern verbunden. Beschädigte Kern-DNA kann auch zur Aktivierung der Signalübertragung zwischen dem Zellkern und den Mitochondrien (NM) führen. Die NM-Signalübertragung ist auch mit oxidativem Stress verbunden (durch die Erzeugung und Akkumulation von ROS), was letztendlich zu NDD beitragen kann [10].

Obwohl angenommen wird, dass oxidative DNA-Schäden den Alterungsprozess fördern und zur Pathogenese mehrerer NDDs beitragen [11], ist die neuroprotektive Funktion der DNA-Reparatur weniger klar. Der Beweis dafür, dass die DNA-Reparatur für die Gesundheit des Gehirns wichtig ist, wird durch die Existenz mehrerer seltener NDDs erbracht, die durch Defekte in der DNA-Reparatur oder DNA-Schadensantwort (DDR)-Signalisierung verursacht werden, z. B. okularmotorische Apraxie, Huntington-Krankheit (HD) und bestimmte zerebelläre und spinozerebelläre Ataxien( SCA) [12].

Im Allgemeinen wird die DDR-Signalübertragung als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert. Zu den zentralen Enzymen, die die Downstream-DDR-Signalübertragung koordinieren, gehören Ataxia Telangiectasia mutated (ATM), Ataxia Telangiectasia mutated and Rad3-lated (ATR) und DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK).

Die DDR ist hochkomplex und vernetzt, und die genauen aktivierten Signalwege hängen von der Art der DNA-Schädigung, dem Zelltyp und dem Stadium des Zellzyklus ab. Im Allgemeinen besteht der Zweck des DDR aus drei Gründen: (i) DNA-Schäden zu erkennen und zu reparieren, (ii) die Reaktionen der Zellen auf DNA-Schäden durch Aktivierung einer komplexen Zellkaskade zu koordinieren und (iii) einen Zellzyklusstopp oder Apoptose auszulösen, wenn erforderlich (wir verweisen auf aktuelle Übersichten [13]).

Diese Orchestrierung wird durch einen DNA-Schadenssensor erreicht, der nach der Aktivierung eine Signaltransduktionskaskade mit direkten Zielen induziert, die mehrere Komponenten der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden fördern, z. B. ATM phosphoryliert Histon der H2A.X-Variante (gH2AX), das für die Neuverdrahtung der Transkription wichtig ist die Rekrutierung von Reparaturproteinen Tochromatin.

Von den vielen ATM-Zielen ist p53 ein Hauptregulator des Zellzyklus, der bei Phosphorylierung zum G1-Arrest [14] und zur Transkriptionsaktivierung proapoptotischer Proteine ​​führt [15].

Hier geben wir einen Überblick über das Repertoire der DNA-Reparaturwege, die an NDDs beteiligt sind. Wir werden auch die Wechselwirkung zwischen verschiedenen DNA-Reparaturwegen und ihre Rolle in anderen zellulären Prozessen diskutieren, von denen bekannt ist, dass sie das Fortschreiten einiger häufiger NDDs beeinflussen.

Abschließend diskutieren wir Modellsysteme, die uns helfen können, die mechanistische Rolle und das mögliche therapeutische Potenzial der DNA-Reparatur bei altersbedingten NDDs besser zu verstehen.

2. DNA-Schadensreaktions- und Reparaturmechanismen

Säugetierzellen sind mit einem hochentwickelten DDR-Programm ausgestattet, das die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden koordiniert [16]. Sechs wichtige DNA-Reparaturmechanismen sind integraler Bestandteil des DDR (Abbildung 1).

Davon entfernen Direct Reversal (DR), Nucleotide Excision Repair (NER), Base Excision Repair (BER) und Mismatch Repair (MMR) beschädigte und nicht übereinstimmende Basen. Zu den Doppelstrangbruch-Reparaturwegen (DSBR) gehören die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) und die homologe Rekombination (HR) [17].

NER ist einer der vielseitigsten DNA-Reparaturwege und kann eine Vielzahl von Läsionen bewältigen, wie z. B. sperrige DNA-Addukte, die durch die Einwirkung genotoxischer Umweltstoffe entstehen [18]. BER korrigiert in erster Linie beschädigte DNA-Basen, die keine größeren strukturellen Verzerrungen in der DNA verursachen [19]. BER-Proteine ​​sind auch wichtig für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen (SSBs).

MMR korrigiert kleine Insertions-/Deletionsschleifen oder fehlgepaarte Nukleotide [20]. BER gilt als der primäre Mechanismus, um mitochondrialen DNA-Schäden entgegenzuwirken [21].

Die kanonischen NER-, MMR- und DSBR-Signalwege funktionieren nicht in den Mitochondrien, da viele Schlüsselenzyme nicht in den Mitochondrien lokalisiert sind. Allerdings kommen einzelne Proteine ​​in Mitochondrien vor, wie zum Beispiel die NER-Proteine ​​Cockayne Syndrome Gruppe B (CSB) und Xeroderma Pigmentosum Gruppe D Protein (XPD) [22,23].

Es muss noch gezeigt werden, ob andere DNA-Reparaturwege als BER in Mitochondrien funktionieren oder ob andere Strategien verwendet werden, um die Aufrechterhaltung der mitochondrialen DNA sicherzustellen [24]. HR repariert Doppelstrangbrüche (DSBs) und Interstrang-DNA-Vernetzungen. Da HR ein Schwesterchromatid als Vorlage für die Reparatur benötigt, ist es auf die S- und G2-Phasen des Zellzyklus beschränkt und wird daher als „treuer DNA-Reparaturweg“ angesehen.

Im Gegensatz dazu erfordert NHEJ keine Homologie und kann Brüche mit stumpfen Enden direkt versiegeln. Somit ist NHEJ während des gesamten Zellzyklus aktiv [25,26]. Da NHEJ keine Vorlage für die Reparatur verwendet und möglicherweise ein Beschneiden der Enden zur Vorbereitung der Enden auf den Abstieg erfordert [27], besteht das Risiko, dass Mutationen eingeführt werden. NHEJ wird daher als „fehleranfällig“ bezeichnet [28].

Ähnlich wie Kern-DNA ist auch mitochondriale DNA endogenen und exogenen Wirkstoffen ausgesetzt. Zusätzlich zur DNA-Reparatur beinhaltet DDR die Aktivierung von Signalwegen, die die zellulären Reaktionen auf DNA-Schäden koordinieren (siehe [29] oder [30] für eine aktuelle Übersicht). . ATM, ATR und DNA-PK orchestrieren die nachgeschalteten DDR-Signalwege, indem sie Hunderte von Enzymen phosphorylieren [13].

Sowohl die katalytischen ATM- als auch die DNA-PK-Untereinheiten (DNA-PKcs) werden als Reaktion auf DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) [13] durch verschiedene DNA-Schadenssensorkomplexe aktiviert.

Nach der Aktivierung durch den MRE11-RAD50-NBS1 (MRN)-Komplex phosphoryliert ATM mehrere nachgeschaltete DDR-Proteine, wie oben beschrieben [31–35]. ATM aktiviert jedoch auch mehrere Proteine, die in anderen zellulären Signalwegen funktionieren. Beispielsweise ist ATM auch ein Regulator der Mitophagie, oxidativer Stressreaktionen und der Insulinsignalisierung [36,37]. DNA-PKcs wird durch den Ku70/Ku80-DNA-Komplex aktiviert und ist für NHEJ erforderlich [13,38].

Durch seine Beteiligung an NHEJ spielen DNA-PKcs eine Rolle bei der Differenzierung von Lymphozyten und Neuronen und wirken auch bei der postintegrativen DNA-Reparatur im Fall einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus -1 (HIV-1) [38–40]. .

Während der Lymphozytenentwicklung werden DSBs in Immunglobulin- und T-Zellrezeptor-Loci erzeugt, um durch V(D)J und Klassenwechsel-Rekombination eine Immunrezeptor-Diversität zu erzeugen. DNA-PK-vermitteltes NHEJ ist erforderlich, um diese DSBs für die Verbindung von V(D)J-Rekombinationszwischenprodukten zu reparieren [39].

NHEJ-Faktoren (einschließlich DNA-PK) spielen auch eine wichtige Rolle bei der Reparatur von DSBs, die während der Differenzierung neuronaler Vorläuferzellen entstanden sind. Spezifische Mutationen in DNA-PKcs beeinflussen die NHEJ-Reparatur und könnten daher zu tiefgreifenden neurologischen Defekten führen [40,41].

ATR steht in engem Zusammenhang mit ATM und DNA-PKcs [13]. ATR wird durch lange Abschnitte einzelsträngiger DNA, die mit Replikationsprotein A (RPA) beschichtet sind, und viele Arten von genomischem Stress, einschließlich blockierter Replikationsgabel und Transkription, aktiviert.

Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Aktivierung von DNA-Schadenskontrollpunkten fungiert ATR daher auch bei der ungestörten DNA-Replikation [42].

3. NDDs im Zusammenhang mit defekten DNA-Reparaturmechanismen

Defekte in DNA-Reparaturproteinen verursachen mehrere seltene Krankheiten mit Neurodegeneration als Teil des klinischen Phänotyps. Diese seltenen Erkrankungen begründen die allgemeine Vorstellung, dass eine Neurodegeneration auf Defekte in der DNA-Reparatur zurückzuführen sein kann. Beispielsweise sind Mutationen in APTX, PNKP oder XRCC1 (alles Single-Strand Break Repair (SSBR)-Gene) mit okularmotorischer Apraxie verbunden [12], wohingegen Defekte in TDP1 (einem SSBR-Gen) zu plötzlichem Herzstillstand mit Axonalneuropathie führen können [44].

Ebenso können Mutationen in den DSBR-Genen MRE11 und den wichtigsten DNA-Schadenssensorproteinen, ATM und ATR, zu Kleinhirnataxie führen [13,45]. Darüber hinaus ist die DNA-Reparatur an der Regulierung der Länge von CAG-Wiederholungen bei einigen Trinukleotid-Wiederholungsstörungen beteiligt, wie z HD und bestimmte SCAs [46].

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) an 4000 Huntington-Patienten haben mehrere Varianten in DDR-Genen gezeigt, insbesondere in MMR-Genen [47]. Über die beteiligten Mechanismen muss noch viel geklärt werden, aber es wurde vermutet, dass MMR- und BER-Proteine ​​das geknickte DNA-Zwischenprodukt erzeugen, das als Matrize für die Expansion dient [48,49].

Dies wird dadurch unterstützt, dass die CAGrepeat-Erweiterung in MMR-defekten (z. B. Msh2, Msh3, Mlh1 oder Mlh3knockout) oder BER-defekten (z. B. Ogg1 oder Neil1 Knockout) Mausmodellen von HD aufgehoben wird.

Die Abschwächung der somatischen oder Keimbahn-Wiederholungsexpansion ging in einigen Fällen mit einer Verbesserung der HD-ähnlichen Phänotypen einher [50], was eine direkte Rolle von DNA-Reparaturenzymen bei der Regulierung der CAG-Wiederholungsstabilität weiter unterstützt. Umgekehrt wurde vorgeschlagen, dass CAG- Wiederholungsproteine, bei denen die Wiederholungsexpansion neurologische Störungen verursacht, haben eine Funktion bei der DNA-Reparatur: Beispiele hierfür sind das Huntingtin-Protein (HTT), das Produkt des Huntingtin-Gens, das bei der Huntington-Krankheit mutiert ist und von AT an Stellen mit DNA-Schäden rekrutiert wird. [51] Ebenso ATXN3, das die spinozerebelläre Ataxie 3 (SCA3) verursacht, interagiert mit RAD2‡A/B, die wichtige Akteure bei NER sind [51].

Es wurde auch festgestellt, dass die ATXN3-Mutante PNKP außerhalb des Zellkerns bindet und dadurch seine Fähigkeit, an der DNA-Reparatur teilzunehmen, beeinträchtigt [52]. Kürzlich wurde ein weiterer indirekter Zusammenhang zwischen DNA-Reparatur und NDDs bei der Spinalmotorischen Atrophie (SMA) nachgewiesen, die durch eine Deletion oder Mutation im Überleben des Motoneuron1-Gens ($MN1) verursacht wird [53].

Die Krankheit tritt in der frühen Kindheit auf und verursacht eine Degeneration der Motoneuronen, die zu Muskelschwund, asymmetrischer Lähmung der Gliedmaßen und zum Tod führt. [53] Bei SMA-Patienten mit primären Fibroblasten und sich nicht teilenden SMA-Neuronen führt ein niedriger Spiegel zu einem DNA-PKes-Mangel, der die NHE beeinträchtigt ] und verursacht die Anhäufung von R-Loops, DNA-Schäden und Neurodegeneration [54].

Umgekehrt reduzieren eine erhöhte Genexpression des Überlebens von Motoneuron2 (SMN2, eine zweite Kopie von SMN1) [54,55] und die ektopische Expression von SMN1 R-Loops, stellen die DNA-PKcs-Spiegel wieder her und verbessern die NHE]-vermittelte DNA-Reparatur mit reduzierter neuronaler Degeneration [ 54,55].

Diese und ähnliche Berichte belegen, dass DNA-Reparaturwege direkt oder indirekt zu NDDs beitragen können.

Eine mögliche ursächliche Rolle von DNA-Schäden und DNA-Reparatur bei der Pathogenese häufigerer, spät auftretender NDDs ist weniger gut belegt, obwohl sich Defekte als mögliche Auslöser von Krankheiten wie AD, PD und amyotropher Lateralsklerose (ALS) herausstellen (Abbildung). 2).

Abbildung 2. Gemeinsame DNA-Schadensreaktionsproteine ​​(DDR) sind an verschiedenen NDDs beteiligt. Das Venndiagramm stellt DDR-Proteine ​​dar, die mit verschiedenen NDDs verknüpft sind. An Alzheimer beteiligte ProteineAbbildung 2.

Gemeinsame DNA-Schadensreaktionsproteine ​​(DDR) sind an verschiedenen NDDs beteiligt. Das Venndiagramm stellt DDR-Proteine ​​dar, die mit verschiedenen NDDs verknüpft sind. Proteine, die an der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt sind, sind im blauen Kreis dargestellt, die Parkinson-Krankheit (PD) in Orange, die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) in Grün, die Huntington-Krankheit (HD) in Rosa und die Ataxia Teleangiectasia (AT) in Lila.

APE1, OGG1 und POL sind sowohl an AD als auch an Parkinson beteiligt. Pathologien im Zusammenhang mit dem ALS-assoziierten Protein TDP-43 treten sowohl bei AD als auch bei Parkinson auf. BRCA1 ist an ALS und AD beteiligt. Ataxia Telangiectasiamutated (ATM) ist bei AD, PD, HD und AT fehlreguliert.

Poly [ADP-Ribose] Polymerase 1 (PARP1) tritt häufig bei AD, PD, ALS, Huntington-Krankheit und AT auf. Die Figur wurde mit Metachart-Software erstellt.

3.1. Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste altersbedingte neurodegenerative Erkrankung und für 60–70 % der Demenzfälle weltweit verantwortlich [56]. AD ist durch eine fortschreitende Beeinträchtigung der kognitiven Funktion, eine beeinträchtigte Entscheidungsfähigkeit, Verhaltensstörungen und einen allmählichen Gedächtnisverlust gekennzeichnet, der zu Demenz führt [57].

Die Krankheit weist zwei wesentliche neuropathologische Merkmale auf: extrazelluläres A, das sich als neuritische oder amyloide Plaques ablagert, und neurofibrilläre Knäuel (NFT), die hoch aggregiertes hyperphosphoryliertes TAU umfassen [57].

AD gilt als eine multifaktorielle Erkrankung, die komplexe Wechselwirkungen zwischen intrinsischen (Alter, Genetik) und extrinsischen (Lebensstil, Ernährung, Umwelt) Faktoren beinhaltet [58–60]. AD kann entweder familiär auftreten, mit Mutationen in den Genen APP, APOE, PSEN1 und PSEN2 [61–63], oder sporadisch auftreten, was mehr als 90 % der Fälle ausmacht. SporadicAD ist eine polygene Erkrankung [64] mit einem starken Beitrag zur APOE [65,66].

In ADbrains werden verschiedene Arten von DNA-Schäden nachgewiesen, z. B. DSB, SSB und 8-oxoG [67–71]. Die verringerte Expression und Aktivität vieler DDR-Proteine ​​(ATM, BRCA1 und DNA-PK) wurde mit der AD-Pathologie in Verbindung gebracht [72–74].

Ebenso ist die Expression von BER-Genen wie OGG1 und NEIL1 bei AD reduziert [75–77]. Es wird vermutet, dass ein weiteres BER-Gen, DNAPolymerase (POL), dessen Expression während der Seneszenz und des Alterns verringert ist [78,79], ebenfalls eine gewisse Rolle bei AD spielt, und zwar in Form einer Verringerung der Aktivität zum Füllen von DNA-Lücken bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und AD Gehirne gingen mit einer verringerten POL-Expression einher [76].

Transgene AD-Mäuse mit genetischer Herunterregulierung von Pol (Pol +/−) zeigten konsistent eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses und der synaptischen Plastizität, einen erhöhten neuronalen Tod und eine Anhäufung von DNA-Schäden [80]. Alle diese Studien weisen darauf hin, dass es einen Zusammenhang zwischen AD und ineffizienter DNA-Reparatur gibt; Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um einen direkten Kausalzusammenhang zwischen beiden herzustellen.

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