Schutzeigenschaften von GLP-1 und assoziierten Peptidhormonen bei neurodegenerativen Erkrankungen Teil 4

20|DUAL GLP-1/GIP-REZEPTORAGONISTEN SIND BEI TIERMODELLEN DER PARKINSON-KRANKHEIT SCHÜTZEND

In einem direkten Vergleich zwischen GLP-1-Analoga, GIP-Analoga, Oxyntomodulin und DA1-JC stellten wir fest, dass DA1-JC SH-SY5Y-Zellen am besten vor Rotenonstress schützt (Jalewa et al., 2016).

Oxyntomodulin ist eine wichtige endokrine Substanz, die die Sekretion von Magensäure und die Magen-Darm-Motilität beeinflussen und uns bei der Verdauung von Nahrungsmitteln helfen kann. Neueste Forschungen haben jedoch ergeben, dass Oxyntomodulin auch eine positive Wirkung auf unser Gedächtnis haben kann.

Erstens kann Oxyntomodulin die Verbindung zwischen Neuronen fördern und das Lernen und das Gedächtnis verbessern. Studien haben ergeben, dass Oxyntomodulin die Freisetzung eines wichtigen Neurotransmitters namens Acetylcholin steigern kann, der eine wichtige Rolle im Gehirn spielt. Acetylcholin kann die Verbindung zwischen Neuronen fördern und die Erregbarkeit von Neuronen steigern, wodurch Lernen und Gedächtnis verbessert werden.

Zweitens kann Oxyntomodulin auch das Wachstum und die Reparatur von Neuronen fördern. Studien haben ergeben, dass Oxyntomodulin den Spiegel eines wichtigen Wachstumsfaktors namens BDNF erhöhen kann, der auch im Gehirn eine wichtige Rolle spielt. BDNF kann das Wachstum und die Reparatur von Neuronen fördern und die Verbindung zwischen Neuronen verbessern, wodurch Lernen und Gedächtnis verbessert werden.

Schließlich kann Oxyntomodulin auch den Schlaf fördern und die Wirkung der Gedächtniskonsolidierung verbessern. Studien haben ergeben, dass Schlaf für die Gedächtniskonsolidierung sehr wichtig ist und Oxyntomodulin den Schlaf beeinflussen kann. Oxyntomodulin kann den Spiegel eines Neurotransmitters namens Histamin im Gehirn senken, der Menschen erregen und den Schlaf beeinträchtigen kann. Durch die Senkung des Histaminspiegels kann Oxyntomodulin den Schlaf fördern und die Wirkung der Gedächtniskonsolidierung verbessern.

Daher hat Oxyntomodulin einen positiven Einfluss auf unser Gedächtnis. Durch die Förderung der Verbindung und des Wachstums zwischen Neuronen und die Verbesserung der Schlafqualität kann Oxyntomodulin uns dabei helfen, unsere Lern- und Gedächtnisfähigkeiten zu verbessern. Gleichzeitig müssen wir auf eine gesunde Ernährung und einen gesunden Lebensstil achten, um das Risiko einer übermäßigen Magensäuresekretion zu minimieren und so einen gesunden Körper und ein gesundes Gehirn zu erhalten. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann unser Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw., die die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern können.

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Das Ergebnis bestätigt frühere Studien, die gezeigt haben, dass GIP synergistisch zu den schützenden Wirkungen der GLP-1-Rezeptoraktivierung beitragen kann. DA1-JC zeigte schützende Wirkung im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit. Die motorischen Beeinträchtigungen wurden reduziert und die Synapsen vor Stress geschützt. Auch Dopamin-Neuronen waren vor der MPTP-Toxizität geschützt.

Die durch MPTP- und BDNF-Spiegel im Gehirn verursachte chronische Entzündung im Gehirn wurde verbessert (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Allerdings zeigte DA1-JC im direkten Vergleich mit einzelnen GIP- und GLP-1-Rezeptoragonisten keine verbesserte Wirkung (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Anschließend haben wir DA1-JC im 6-OHDA-Rattenmodell der Parkinson-Krankheit getestet.

DA1-JC verbesserte zwar die motorische Aktivität, die Dopamin-Neuronen im SN waren jedoch bis zu einem gewissen Grad vor Toxizität geschützt. Es wurde festgestellt, dass sich die Dopaminspiegel in den Basalganglien nach der 6-OHDA-Behandlung verbesserten, jedoch nicht die Werte erreichten, die bei Ratten ohne Läsionen beobachtet wurden.

Auch die Werte des glialen neurotrophen Faktors (GDNF), einem schützenden Wachstumsfaktor für Dopamin-Neuronen (Airaksinen & Saarma, 2002), wurden durch DA1-JC verbessert. Darüber hinaus wurde die Signalübertragung von Aktand CREB-Second-Messenger-Zellen, die mit der Aktivität des Wachstumsfaktors verbunden ist, verbessert. Autophagie wurde auch durch den DA1-JC normalisiert (Jalewa et al., 2017).

Im direkten Vergleich war DA3-CH im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit wirksamer als Liraglutid. DA3-CH war in motorischen Tests und beim Schutz von Dopamin-Neuronen überlegen (Yuan et al., 2017). In einem Folgeexperiment wurden Liraglutid, DA1-JC, DA4-JC und DA5-CH in gleichen Dosen im MPTP-Modell verglichen.

Wichtig ist, dass die dualen Agonisten DA4-JC und DA5-CH, die eine verstärkte Kreuzung des BBB zeigen, die beste Neuroprotektion boten. Bei Rotarod-Motortests und Griffstärketests war DA5-CH am besten bei der Verbesserung motorischer Beeinträchtigungen.

Dopamin-Neuronen im SN wurden durch DA5-CH und DA4-JC besser geschützt als durch die anderen Peptidmedikamente. Die Werte proinflammatorischer Zytokine waren bei den mit DA5-CH behandelten Tieren am niedrigsten, und die GDNF-Werte im Gehirn wurden durch DA4-JC am stärksten erhöht. Der Synapsenschutz war bei der Behandlung mit DA4-JC und DA5-CH am höchsten, wohingegen DA1-JC und Liraglutid nicht sehr wirksam waren (Abbildung 2) (Feng et al., 2018).

In einer Folgestudie war DA5 im direkten Vergleich zwischen DA5-CH und Exendin-4 im MPTP-Mausmodell wirksamer. Beim Testen verschiedener Dosen war DA5-CH im Vergleich zu Exendin-4 bereits bei viel geringeren Dosen wirksam beim Schutz des Gehirns (Zhang et al., 2020).

Beim Vergleich von DA5-CH mit Liraglutid in gleichen Dosen im gleichen Parkinson-Tiermodell war DA5-CH wirksamer bei der Reduzierung der Lipidperoxidation, der Reduzierung der Anzahl apoptotischer Neuronen im SN und der Normalisierung der Autophagie im SN und Striatum. Wichtig ist, dass Mitochondrien durch die Reduzierung des Bax/Bcl-2-Verhältnisses vor Mitophagie geschützt wurden (Zhang et al., 2020).

In einer Folgestudie, in der DA5-CH im indirekten Vergleich mit Exendin-4 im 6-OHDA-Rattenmodell der Parkinson-Krankheit getestet wurde, war Da5-CH wirksamer bei der Normalisierung der motorischen Aktivität , Erhöhung des Dopaminspiegels im Striatum, Verringerung des Verlusts von Dopaminneuronen im SN Pars Compacta, Verringerung der chronischen Entzündungsreaktion und der Spiegel entzündungsfördernder Zytokine im Gehirn, Verbesserung der Mitogenese und Autophagie, Normalisierung der Insulinsignalisierung und Verringerung der Menge an -Synuclein (Zhang et al., 2021).

Da Exendin-4 bereits gute neuroprotektive Wirkungen bei stationären Patienten mit Parkinson-Krankheit gezeigt hat (Cheong et al., 2020), sind die Ergebnisse äußerst ermutigend und legen nahe, dass DA5-CH in der Klinik möglicherweise wirksamer ist.

ABBILDUNG 2 Ein direkter Vergleich zwischen drei dualen Agonisten und Liraglutid im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit (PD). (a) Motorleistung im Rotarod-Test.
Am wirksamsten waren die dualen Agonisten DA4-JC und DA5-CH, die am besten in die BHS eindringen können. *P < 0,05 im Vergleich zu Kontrollen; #P < 0,05 im Vergleich zur MPTP-Gruppe; $P < 0,05 im Vergleich zur Liraglutid + MPTP-Gruppe. %P < 0,05 im Vergleich zur DA-JC1+ MPTP-Gruppe, %P < 0,05 im Vergleich zur DA1-JC + MPTP-Gruppe. (b): Der Griffstärketest zeigte das gleiche Ergebnis. *P < 0,05 im Vergleich zu den Kontrollen; #P < 0,05 im Vergleich zur MPTP-Gruppe; $P < 0,05 im Vergleich zur Liraglutid + MPTP-Gruppe. %P < .05 im Vergleich zu DA1-JC + MPTPgroup. (c) Schutz von Dopamin-Neuronen in der Substantria nigra (SN). Die Quantifizierung TH-positiver Neuronen im SN zeigt, dass die Dualagonisten DA4-JC und DA5-CH wiederum am wirksamsten waren. *P < 0,05 im Vergleich zur Kontrollgruppe; #P < 0,05 im Vergleich zur MPTP-Gruppe; $P < 0,05 im Vergleich zur Liraglutid-Gruppe; $P < 0,05 im Vergleich zur Liraglutid-Gruppe; %P < 0,05 im Vergleich zur DA-JC1-Gruppe; %P < 0,05 im Vergleich zur DA-JC1-Gruppe.

Dargestellt sind repräsentative Bilder, Maßstabsleiste=200 μm. (d) Western-Blot-Quantifizierung entzündungsfördernder Zytokine und des Wachstumsfaktors Glia Cell-Derived Neurotrophic Factor (GDNF) im Gehirn. (a,b) Alle getesteten Peptide reduzierten die proinflammatorischen Zytokine.(c) DA4-JC war am besten bei der Normalisierung der GDNF-Expression im Gehirn. Angepasst von (Feng et al., 2018).

21|DUAL-GLP-1/GIP-REZEPTORAGONISTEN SIND SCHUTZTIERMODELLE FÜR DIE INALZHEIMER-KRANKHEIT

In präklinischen Studien zeigte DA3-CH neuroprotektive Wirkungen im APP/PS1-Mausmodell der Alzheimer-Krankheit. DA3-CH verbesserte das Lernen und Gedächtnis von Wasserlabyrinth-Aufgaben und reduzierte die Amyloidplaque-Belastung im Gehirn. Auch der Stress des endoplasmatischen Retikulums und die Autophagie-Biomarkerwerte wurden durch DA3-CH verbessert (Panagakiet al., 2018).

In einem direkten Vergleich zwischen Liraglutid und DA4-JC war der duale Agonist bei der Verbesserung der Gedächtnisbildung und der langfristigen Potenzierung der synaptischen Plastizität im Hippocampus von APP/PS1-Mäusen überlegen. Darüber hinaus war DA4-JC wirksamer bei der Reduzierung der Amyloid-Plaque-Werte. Chronische Entzündungen, die sich in der Mikrogliaaktivierung und den Spiegeln entzündungsfördernder Zytokine zeigen, wurden durch DA4-JC stärker reduziert (Abbildung 3) (Maskery et al., 2020).

DA5-CH zeigte auch im APP/PS1-Mausmodell gute Schutzwirkungen. DA5-CH verbesserte das Arbeits- und räumliche Gedächtnis und senkte die Amyloid-Plaque- und phosphorylierten Tau-Proteinspiegel im Gehirn. In elektrophysiologischen Aufzeichnungen konnte DA5-CH die Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität (LTP) im Gehirn umkehren Hippocampus.

Darüber hinaus normalisierte DA5-CH die Insulinsignalisierung sowie die PI3K- und AKT-Secondmessenger-Signalisierung (Cao et al., 2018). Das icv-Streptozotocin (STZ)-Rattenmodell der Insulin-Desensibilisierung im Gehirn gilt als Modell der sporadischen Alzheimer-Krankheit (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al ., 2012).

Die Erhöhung des GLP-1-Spiegels war in diesem Modell wirksam bei der Umkehrung der Insulin-Desensibilisierung (Knezovic et al., 2018). Beim Testen von DA4-JC im Streptozotocin-Modell verbesserte die medikamentöse Behandlung die Gedächtnisbildung und verringerte den Spiegel an phosphoryliertem Tau im Gehirn. DA4-JC reduzierte auch die chronische Entzündungsreaktion.

Apoptose und Mitophagie wurden durch DA4-JC reduziert und die Insulinsignalisierung wurde resensibilisiert, wie durch verringerte Phosphor-IRS1Ser1101-Spiegel und erhöhte Phospho-AktSer473-Spiegel im Gehirn gezeigt wurde (Shi et al., 2017). In einer separaten Studie zeigte DA5-CH gute neuroprotektive Wirkungen im Streptozotocin-Rattenmodell. Die Tau-Phosphorylierung im Gehirn wurde reduziert, die Insulinsignalisierung wurde normalisiert und Entzündungsmarker wurden reduziert.

In EEG-Aufzeichnungen reduzierte die Injektion von Streptozotocin icv den Theta-Rhythmus und die Behandlung mit DA5-CH kehrte diese Beeinträchtigung um (Li et al., 2020). Da Liraglutid bereits in einer klinischen Phase-II-Studie bei Alzheimer-Patienten schützende Wirkung gezeigt hat, sind die Ergebnisse Die hier berichteten Ergebnisse deuten darauf hin, dass DA4-JC und DA5-CH überlegene Wirkungen bei der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs haben könnten.

ABBILDUNG 3 Vergleich der Wirkungen des dualen Agonisten DA4-JC mit denen von Liraglutid nebeneinander im APP/PS1-Modell der Alzheimer-Krankheit (AD). (a) Aufnahmezeiten für das Wasserlabyrinth-Training. Der duale Agonist verbesserte die Lernzeiten besser als Liraglutid. (b) Sondentest-Prozentsatz der Schwimmzeiten im Zielquadranten. In diesem Erinnerungstest war DA4-JC hinsichtlich der Gedächtniskonsolidierung und Erinnerung besser als Liraglutid.

Beispiele für Schwimmstrecken finden Sie unten. (c) Quantifizierung der Beta-Amyloid-Plaque-Lasten im Neocortex. DA4-JC reduzierte die Amyloidbelastung wirksamer als Liraglutid. Probenmikroskopische Aufnahmen sind dargestellt: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 Lira; D=APP/PS1 DA4-JC.Maßstabsbalken=50 μm. (d) Quantifizierung entzündungsfördernder Zytokine im Gehirn. DA4-JC reduzierte die chronische Entzündungsreaktion wirksamer. *P < .05; Beispielbänder werden angezeigt. Angepasst von (Maskery et al., 2020).

22|DUAL GLP-1/GIP-REZEPTORAGONISTEN SIND SCHÜTZEND BEI SCHLAG- UND EPILEPSIE-TIERMODELLEN

Wir haben den dualen Agonisten DA1-JC im MCAO-Ratreperfusionsmodell getestet und ihn mit dem GLP-1-Analogon Val(8)-GLP-1(glu-PAL) verglichen. Mit Medikamenten behandelte Gruppen zeigten verringerte Werte für neurologische Dysfunktionen, die Größe des Hirninfarkts und den Prozentsatz apoptotischer Neuronen im Gehirn.

Darüber hinaus waren die Spiegel des Mitophagymarkers Bax und des Entzündungsmarkers iNOS reduziert, während die Spiegel des Mitogenesemarkers Bcl-2 deutlich erhöht waren. DA1-JC war beim Schutz vor Neurodegeneration wirksamer als Val(8)-GLP-1(glu-PAL), da die Messungen der neurologischen Dysfunktion, der Größe des Hirninfarkts und der Expression von Bcl-2 verbessert wurden , wohingegen der Prozentsatz apoptotischer Neuronen und die Werte von Bax und iNOS in der DA1-JC-Gruppe niedriger waren (Han et al., 2016).

Im Pilocarpin-induzierten Epileptogenese-Rattenmodell reduzierte DA3-CH die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten und die damit verbundene Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine im Gehirn.

Darüber hinaus reduzierte DA3-CH die Spiegel des mitochondrialen pro-apoptotischen Proteins Bax und erhöhte gleichzeitig die Spiegel des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2. DA3-CH schützte Neuronen vor Neurotoxizität im Hippocampus-Bereich CA1, wie durch Quantifizierung der Neuronenzahlen bewertet wurde.

Diese Ergebnisse in zwei verschiedenen Modellen neurodegenerativer Erkrankungen zeigen, dass die dualen GLP-1/GIP-Agonisten generische neuroprotektive Eigenschaften haben, die darauf hindeuten, dass diese Medikamente bei der Behandlung dieser Erkrankungen schützend wirken könnten.

23|ABSCHLUSS

Es gibt gute präklinische Beweise dafür, dass GLP-1- und GIP-Rezeptoragonisten bei einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen neuroprotektiv wirken.

Die Beobachtung, dass sie die chronische Entzündungsreaktion reduzieren, die Signalübertragung von Insulin und anderen Wachstumsfaktoren normalisieren, die Energienutzung verbessern und die Mitochondrien schützen, kann erklären, warum diese Medikamente eine schützende Wirkung bei einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen haben, die alle diese pathologischen Merkmale aufweisen.

Duale GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten können wirksamer sein als Einzelrezeptoragonisten und die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, ist ein Schlüsselparameter, der ihre Wirksamkeit bestimmt.

Erste Ergebnisse aus klinischen Studien mit Patienten mit Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit, bei denen GLP-1-Rezeptor-Agonisten getestet wurden, zeigen klare Schutzwirkungen und sind ein Beweis dafür, dass diese Forschungsstrategie realisierbar ist.

Verbesserte Medikamente, die zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen entwickelt wurden und die Blut-Hirn-Schranke schneller passieren können als GLP-1-Rezeptoragonisten, die zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus so entwickelt wurden, dass sie länger im Blutkreislauf verbleiben, versprechen, bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wirksamer zu sein oder Parkinson-Krankheit.

Duale Rezeptoragonisten, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden sollen, sind derzeit die besten verfügbaren Kandidaten für neuartige Behandlungen für solche neurodegenerativen Erkrankungen.

23,1|Nomenklatur von Zielen und Liganden

Wichtige Proteinziele und Liganden in diesem Artikel sind mit den entsprechenden Einträgen im IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY http://www.guidetopharmacology.org verlinkt und dauerhaft im Concise Guide to PHARMACOLOGY 2019/20 archiviert (Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, et al., 2019; Alexander, Mathie, et al., 2019).

INTERESSENKONFLIKT

Der Autor ist ein namentlich genannter Erfinder von Patenten und Patentanmeldungen, die die Verwendung von GLP-1, GIP und dualen GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen abdecken. Die Patente sind Eigentum der Ulster University und der Lancaster University, Großbritannien. Er ist CSO des Unternehmens Kariya Pharmaceuticals.

ERKLÄRUNG ZUR DATENVERFÜGBARKEIT

Dies ist eine Rezension und alle in diesem Papier enthaltenen Daten wurden an anderer Stelle veröffentlicht.

REFERENZEN

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A. & Khalifa, MMA (2018). Lixisenatid, ein neuartiges GLP-1-Analogon, schützt vor zerebraler Ischämie/Reperfusionsschädigung bei diabetischen Ratten. Naunyn-Schmiedeberg'sArchives of Pharmacology, 391(7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Die GDNF-Familie: Signalübertragung, biologische Funktionen und therapeutischer Wert. Nature Reviews Neuroscience,3(5), 383–394.

3. Aisen, PS (2002). Das Potenzial entzündungshemmender Medikamente zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Lancet Neurology, 1(5), 279–284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S. & Kobayashi, D. (2020) . Antidiabetische Medikamente gegen das Alzheimer-Risiko bei Patienten mit Typ-2-DM unter Verwendung von FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T. (2000 ). Entzündung und Alzheimer-Krankheit. Neurobiologie des Alterns,21(3), 383–421.

6. Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U. & Erbas, O. (2017). Neuroprotektive Wirkungen von Exenatid in einem Rotenon-induzierten Rattenmodell der Parkinson-Krankheit. Das American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA und CGTP-Mitarbeiter. (2019). DER KURZE LEITFADEN ZUR PHARMAKOLOGIE 2019/20: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. British Journal of Pharmacology, 176 (Ergänzung 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA und CGTP-Mitarbeiter (2019). DER KURZE LEITFADEN ZUR PHARMAKOLOGIE 2019/20: Katalytische Rezeptoren. British Journal of Pharmacology, 176 (Ergänzung 1), S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA und CGTP-Mitarbeiter. (2019). DER KONZISE LEITFADEN ZUR PHARMAKOLOGIE 2019/20: Ionenkanäle. British Journal of Pharmacology, 176 (Ergänzung 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU und Patel, NK (2013). GDNF, NGF und BDNF als therapeutische Optionen für Neurodegeneration. Pharmacology & Therapeutics, 138(2), 155–175.

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