Aktuelle pharmakologische Intervention und medizinisches Management für diabetische Nierentransplantationsempfänger
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com
Theerawut Klangjareonchai1,2, Natsuki Eguchi1, Ekamol Tantisattamo3, Antoney J. Ferrey 3, Uttam Reddy 3, Donald C. Dafoe 1und Hirohito Ichii1,*
Abstrakt:Hyperglykämie danachNiereTransplantation ist sowohl bei Diabetikern als auch bei Nichtdiabetikern üblich. Sowohl vor als auch nach der Transplantation ist Diabetes mellitus mit einem Anstieg verbundenNiereTransplantatversagen und Mortalität. Das Glukosemanagement kann eine Herausforderung darstellen fürNiereTransplantationEmpfänger. Die Pathophysiologie und das Muster der Hyperglykämie bei folgenden PatientenNiereTransplantation unterscheiden sich von denen bei Diabetes mellitus Typ 2. Bei Patienten mit vorbestehendem und posttransplantiertem Diabetes mellitus liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung einer Hyperglykämie danach vorNiereTransplantation. Der folgende Artikel behandelt die Nomenklatur und Diagnose von Diabetes mellitus vor und nach der Transplantation, die Auswirkung einer transplantationsbedingten Hyperglykämie auf die Ergebnisse von Patienten und Nieren-Allotransplantaten, Risikofaktoren und potenzielle pathogene Mechanismen einer Hyperglykämie nach Nierentransplantation, Glukosemanagement vor und nach Transplantation und Modalitäten zur Prävention von Diabetes mellitus nach der Transplantation.
Schlüsselwörter:Diabetes Mellitus;NiereTransplantation; Posttransplantations-Diabetes mellitus (PTDM); neu aufgetretener Diabetes nach Transplantation (NODAT); Cyclosporin; Tacrolimus; Dipeptidylpeptidase-4 (DDP-4)-Inhibitoren
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1. Einleitung
NiereTransplantation(KT) ist derzeit die vielversprechendste Form der Nierenersatztherapie [1]. Im Vergleich zur Dialyse verbessert die KT das Überleben der Patienten, die Lebensqualität [2] und die Kosteneffizienz [3]. Basierend auf Daten des Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) ist KT mit Stand vom 23. Februar 2021 zur Standardpraxis geworden, wobei sich in den Vereinigten Staaten zwischen 1988 und 2021 fast eine halbe Million Menschen diesem Verfahren unterzogen haben. Die Verwendung zahlreicher Immunsuppressiva hat das Transplantat- und Patientenüberleben verbessert, was zu einer Langzeitversorgung des Empfängers führt [4]. Immunsuppressiva wie Kortikosteroide, Cyclosporin und Tacrolimus beeinflussen den Glukosestoffwechsel und erhöhen das Risiko für Diabetes mellitus (DM).
Eine Datenanalyse des United States Renal Data System (USRDS) berichtet, dass Prätransplantationsdiabetes bei 24 Prozent der Patienten auftritt und das Gesamtvorkommen von Posttransplantationsdiabetes (PTDM) 16 Prozent und 24 Prozent der Fälle 1 und 3 Jahre nach KT beträgt. bzw. [5]. DM vor der Transplantation wurde mit Transplantatversagen und Tod nach KT in Verbindung gebracht, wobei kardiovaskuläre Ereignisse bei über 60 Prozent dieser Patienten die Todesursache waren. Der todzensierte Transplantatverlust und die akute Transplantatabstoßung sind jedoch zwischen Patienten mit und ohne DM vor der Transplantation vergleichbar [6]. Andererseits wurde PTDM im Gegensatz zu Empfängern ohne DM mit einer erhöhten Rate an Transplantatabstoßung, Transplantatversagen und Tod in Verbindung gebracht [7]. In dieser Übersicht werden zunächst die Terminologie und die Diagnose von DM vor und nach der Transplantation erörtert. Zweitens wird die Wirkung von transplantationsbedingter Hyperglykämie auf kardiovaskuläre Erkrankungen, Mortalität und transplantationsbedingte Komplikationen erläutert. Drittens werden Veränderungen im Glukosestoffwechsel und Faktoren, die nach KT zur Hyperglykämie beitragen, diskutiert. Insbesondere wird die Wirkung diabetogener Immunsuppressiva und chronischer viraler Infektionen auf die Hyperglykämie nach der Transplantation diskutiert. Viertens werden wir das Glukosemanagement vor und nach der Transplantation erörtern und Antidiabetika überprüfen, die auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei KT-Empfängern untersucht wurden. Abschließend diskutieren wir Strategien zur Prävention von PTDM.
2. Einfluss von Diabetes mellitus auf die Nierentransplantation
2.1. Terminologie und Diagnose
Patienten mit vorbestehender oder Prätransplantations-DM sind definiert als Patienten mit einer klinischen Diagnose von DM vor KT. DM vor der Transplantation erhöht das Risiko eines KT-Transplantatversagens und der Mortalität [6]. Patienten mit Hyperglykämie nach der Transplantation werden entweder als neu aufgetretener Diabetes nach Transplantation (NODAT) oder PTDM klassifiziert. NODAT ist ein Begriff für Patienten, die nach KT einen neuen Ausbruch von DM entwickeln, und schließt Patienten mit nicht diagnostiziertem, vorbestehendem Diabetes sowie vorübergehender Hyperglykämie nach der Transplantation aus, die normalerweise durch hochdosierte Steroidinduktion verursacht wird. NODAT wird als Komplikation der Transplantation solider Organe angesehen. Eine Querschnittsstudie zeigt, dass 8 Prozent der KT-Kandidaten an DM undiagnostiziert und 37 Prozent von ihnen an prädiabetischen Erkrankungen leiden [8]. Aufgrund der Prävalenz von nicht diagnostiziertem Prätransplantations-DM wird NODAT durch PTDM ersetzt. PTDM wird als neu diagnostizierter DM charakterisiert, der vor KT vorhanden, aber unentdeckt ist. Die Unterklassifizierung von Diabetes nach der Transplantation in NODAT und PTDM ist wichtig wegen der Prävalenz von nicht diagnostiziertem DM vor der Transplantation. Dies kann mehrere Gründe haben. Erstens wird DM vor der Transplantation aufgrund des Einflusses chronischer Erkrankungen oft nicht diagnostiziertNiereErkrankungüber den Metabolismus und die Clearance von Insulin. Zweitens wird der orale Glukosetoleranztest, die bevorzugte und genauere Methode zur Diagnose von DM, bei KT-Kandidaten nicht routinemäßig evaluiert. Drittens, da die Wartezeit für KT von verstorbenen Spendern länger geworden ist, können einige KT-Kandidaten während dieser Zeit eine nicht diagnostizierte DM entwickeln.
Diagnoserichtlinien für PTDM sind Nüchtern-Plasmaglukose größer oder gleich 126 mg/dl bei mehr als einer Gelegenheit, zufällige Plasmaglukose größer als oder gleich 200 mg/dl mit Symptomen oder 2 h Plasmaglukose größer als oder gleich 200 mg/dL nach einem oralen 75-g-Glukosetoleranztest (OGTT), der bevorzugten Bewertungsmethode. Hämoglobin A1C (HbA1C) größer oder gleich 6,5 Prozent kann aufgrund möglicher Störfaktoren in der frühen Zeit nach der Transplantation nur 45 Tage nach KT zum Screening auf PTDM verwendet werden [9]. Frühe Anämie nach der Transplantation, die dynamische Funktion vonNiereAllotransplantat und die Verwendung von Eisen und Erythropoetin-stimulierenden Mitteln haben unabhängig von glykämischen Veränderungen eine Wirkung auf den HbA1C gezeigt [9]. Darüber hinaus ist Stress-Hyperglykämie während der frühen Post-KT-Phase sehr häufig (tritt bei etwa 90 Prozent der Empfänger auf) [10]. Daher sollte die Diagnose von PTDM erst gestellt werden, wenn der Patient ohne Infektion oder Abstoßung mit immunsuppressiven Erhaltungsmitteln stabilisiert wurde. Zu beachten ist, dass die PTDM-Diagnose kein „Enddatum“ hat. Wenn bei einem KT-Empfänger DM 1, 5 oder 10 Jahre später diagnostiziert wird, ist er immer noch berechtigt, als PTDM bezeichnet zu werden.
Da PTDM und NODAT die Patientenpopulation im prädiabetischen Stadium nicht berücksichtigen, wurde eine neue Terminologie geschaffen, um die gesamte Risikopopulation vollständig zu erfassen: Prätransplantationsdiabetes, NODAT und PTDM. Die Diagnose einer transplantationsassoziierten Hyperglykämie (TAH) umfasst laut der American Diabetes Association (ADA) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die Allgemeinbevölkerung PTDM, beeinträchtigte Nüchternglukose (IFG) und beeinträchtigte Glukosetoleranz (IGT) (Tabelle 1).
2.2. Auswirkungen der Transplantations-assoziierten Hyperglykämie auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Sterblichkeit
Es wurde gezeigt, dass sowohl Prätransplantations-DM als auch PTDM das Überleben der Patienten negativ beeinflussen [11]. Mehrere Studien haben PTDM mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre (CV) Erkrankungen in Verbindung gebracht [12–14]. Von USRDS gesammelte Registerdaten zeigten, dass nach der Diagnose von PTDM das Risiko eines Myokardinfarkts nach der Transplantation um 60 Prozent anstieg [14]. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Normoglykämie war signifikant größer bei Patienten mit IFG und PTDM. Darüber hinaus korrelierte ein Anstieg der Plasmaglukose über 100 mg/dL mit einem steigenden CV-Risiko zu jedem Zeitpunkt nach dem ersten Monat nach KT [12]. Untermauert werden diese Ergebnisse durch Daten des Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS), die zeigen, dass DM vor der Transplantation mit einem erhöhten Risiko für Todesfälle jeglicher Ursache und CV verbunden ist. Ein Teil der hohen Sterblichkeitsrate bei Empfängern mit PTDM kann auf infektiöse Komplikationen zurückgeführt werden [5]. Andererseits wies NODAT im ersten Jahr einen statistisch nicht signifikanten Trend zu einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität auf [15].
2.3. Assoziation von Transplantations-assoziierter Hyperglykämie und Nieren-Allotransplantat-bedingten Komplikationen
Neben einer erhöhten Sterblichkeit ist PTDM auch mit Transplantatverlust und todeszensiertem Transplantatverlust assoziiert [5]. Es gibt mehrere mögliche Mechanismen, bei denen PTDM zum Transplantatverlust beiträgt. Erstens kann PTDM eine diabetische Nephropathie verursachenNiereAllotransplantat. Zweitens kann DM mit metabolischem Syndrom zu einer Beeinträchtigung der Gefäßgesundheit und Bluthochdruck führen. Andererseits kann eine akute Transplantatabstoßung oder -dysfunktion zu einer Hyperglykämie führen, da die Patienten möglicherweise höhere Dosen von diabetogenen Immunsuppressiva (z. B. Kortikosteroid, Tacrolimus und Cyclosporin) benötigen [16].
2.4. Glukosestoffwechsel nach Nierentransplantation
Hyperglykämie ist sowohl bei DM- als auch bei Nicht-DM-Patienten in der frühen Phase nach der Transplantation üblich. Das ausgeprägte Tagesmuster der Hyperglykämie ist vorhersagbar, mit einer deutlichen Tendenz zu höheren Glukosewerten am Nachmittag (14–15 Uhr) und am Abend (19–20 Uhr). Patienten mit vorbestehender DM weisen in den ersten 5 Tagen nach KT eine höhere glykämische Variabilität auf als Patienten ohne DM. Dies kann die Wirkung der Induktionstherapie mit hochdosierten Glukokortikoiden widerspiegeln. Die glykämische Variabilität und Kontrolle verbesserte sich nach KT über 3–6 Monate [17]. DasNierespielt eine wichtige Rolle im Metabolismus und der Clearance von Insulin. Insulin wird von den Glomeruli filtriert und im proximalen Tubulus reabsorbiert. Die Insulin-Clearance-Rate ist bei Personen mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 40 ml/min pro 1,73 m2 reduziert und die Insulinhalbwertszeit verlängert sich, wenn die GFR unter 20 ml/min pro 1,73 m2 fällt.
Interessanterweise zeigten Patienten mit PTDM sowohl eine schlechtere glykämische Kontrolle als auch eine schlechtere Variabilität als nicht transplantierte Patienten mit Typ-2-DM (T2DM) [18]. Die Pathophysiologie von PTDM unterscheidet sich von der von T2DM. Im Gegensatz zu T2DM bei nicht transplantierten Probanden wird NODAT in erster Linie als Ergebnis einer beeinträchtigten Insulinsekretion aus der Betazelle der Bauchspeicheldrüse und nicht als Verringerung der peripheren Insulinsensitivität angesehen [19]. Darüber hinaus werden bei PTDM auch eine gestörte Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe, eine erhöhte Glukoseproduktion, unzureichende Inkretinsignale zwischen Darm und Bauchspeicheldrüse und eine verminderte Unterdrückung von Glukagon beobachtet [20,21]. Obwohl PTDM keine Neurotransmitter-Dysfunktion im Gehirn meldet, die den Appetit reguliert, kann die Verwendung von Kortikosteroiden bei Empfängern von KT den Appetit und die Nahrungsaufnahme stimulieren, was langfristig zu einer Gewichtszunahme führt [22]. Erhöhte renale Glukoneogenese und Glukosereabsorption an den proximalen Tubuli treten bei T2DM auf, sind aber bei PTDM noch nicht etabliert [16,23].
2.5. Faktoren, die den Glukosestoffwechsel bei Empfängern von Nieren-Allotransplantaten beeinflussen
Die USRDS-Datenanalyse identifizierte mehrere modifizierbare Risikofaktoren für PTDM, wie Fettleibigkeit, Hepatitis-C-Infektion und die Art der anfänglich verwendeten immunsuppressiven Erhaltungssubstanzen. Bei den mit Tacrolimus behandelten Empfängern ist das Risiko für PTDM um 53 Prozent höher, während die Anwendung von Azathioprin und Mycophenolatmofetil mit einem um 16 Prozent bzw. 22 Prozent reduzierten Risiko für PTDM verbunden ist. Andere Risikofaktoren für die Entwicklung von PTDM sind höheres Alter, afroamerikanische Rasse, hispanischer ethnischer Hintergrund, männlicher Spender, Fehlpaarungen des humanen Leukozytenantigens (HLA) und weniger als eine College-Ausbildung [5]. Darüber hinaus familiärer Hintergrund von DM, männliches Empfängergeschlecht, verstorbener SpenderNiere, akute Abstoßungsanamnese, bestimmte HLA (HLA A30, B27 und B42), Hypomagnesiämie, Proteinurie nach Transplantation, Zytomegalovirus-Infektion und Komponenten des metabolischen Syndroms (Adipositas, IFG/IGT vor der Transplantation, Hyperlipidämie und Hypertonie) wurden mit einem höheren Risiko in Verbindung gebracht für die Entwicklung von PTDM [24–26]. Vorgeschlagene Risikofaktoren, die den Glukosestoffwechsel nach KT beeinflussen, können als nicht modifizierbar und potenziell modifizierbar kategorisiert werden, wie in Tabelle 2 gezeigt.
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3. Mögliche Mechanismen von diabetogenen Immunsuppressiva und chronischVirusinfektion
3.1. Kortikosteroide
Mehrere Mechanismen wurden mit Kortikosteroid-induzierter Hyperglykämie in Verbindung gebracht. Erstens können Kortikosteroide zur Hyperglykämie beitragen, indem sie die periphere Empfindlichkeit gegenüber Insulin verringern, die Glukoneogenese der Leber erhöhen, die Lipolyse erhöhen und die Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe verringern. Zweitens kann es die Sekretion und Produktion von Insulin aus Betazellen der Bauchspeicheldrüse hemmen und die Apoptose von Betazellen induzieren. Drittens können Kortikosteroide die Wirkung von Glukagon verstärken, das von Pankreas-Alphazellen ausgeschieden wird, was die endogene Synthese von Glukose erhöht. Viertens kann es die Wirkung von Inkretin verringern, indem es das vom Darm ausgeschiedene Glucagon-ähnliche Peptid-1-Hormon (GLP-1) verringert, wodurch langfristig mehr Appetit und eine begleitende Gewichtszunahme induziert werden.
3.2. Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) (Cyclosporin und Tacrolimus)
Es ist bekannt, dass CNI dosisabhängig eine Hyperglykämie induzieren [27]. Dies kann auf eine verringerte Insulinsekretion zurückzuführen sein, da gezeigt wurde, dass CNIs die Expression des Insulingens verringern und Adenosintriphosphat (ATP)-empfindliche Kaliumkanäle schließen. Tacrolimus neigt im Vergleich zu Ciclosporin dazu, die Inselzellen häufiger und schwerer zu schädigen. Die CNI-Toxizität für Inselzellen wird als reversibel angesehen. Darüber hinaus trat PTDM bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion häufiger bei mit Tacrolimus behandelten Patienten auf als bei mit Ciclosporin A behandelten Patienten. Dies war bei nicht infizierten Personen nicht der Fall [28].
3.3. Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren (Sirolimus und Everolimus)
Es wurde gezeigt, dass Sirolimus eine dosisabhängige Hyperglykämie verursacht und kurzfristig die Insulinsensitivität verringert. Darüber hinaus verringert Sirolimus die Beta-Zell-Insulinsekretion und die Beta-Zell-Proliferation der Bauchspeicheldrüse [29]. Everolimus ist ein neuerer mTOR-Hemmer, daher gibt es nur wenige Studien, die seine diabetogenen Wirkungen untersuchen. Es wird jedoch vermutet, dass Everolimus, ähnlich wie Sirolimus, die Insulinsensitivität reduziert [22].
3.4. Andere Immunsuppressiva
Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Antimetaboliten Azathioprin und Mycophenolatmofetil (MMF) den Glukosestoffwechsel beeinflussen. Darüber hinaus zeigt die USRDS-Datenanalyse, dass Azathioprin und MMF mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung von PTDM assoziiert sind [14]. Belatacept ist ein humanisiertes Fusionsprotein, das den costimulatorischen Weg hemmt, indem es die T-Zell-Aktivierung blockiert. Belatacept-basierte Therapien scheinen NODAT nach KT im Vergleich zu Ciclosporin-basierten Therapien nicht zu erhöhen [30].
3.5. Hepatitis-C-Virus-Infektion
Chronische Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus beeinflussen hauptsächlich die periphere Insulinsensitivität durch Verringerung der hepatischen Glukoseabsorption und Glykogenese [31]. Eine Studie zeigte, dass eine Hepatitis-C-Virusinfektion unabhängig mit einem Anstieg der Insulinresistenz um 62 Prozent verbunden war, während kein Unterschied in der Beta-Zellfunktion zwischen dem Vorhandensein und Fehlen einer Hepatitis-C-Virusinfektion festgestellt wurde [32].
3.6. Cytomegalovirus (CMV)-Infektion
Asymptomatische und symptomatische CMV-Infektion ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von PTDM. Eine CMV-Infektion erhöht die Inzidenz von NODAT in den ersten drei Monaten nach KT um das 4--fache [33]. Ein vorgeschlagener Mechanismus von CMV-induziertem DM ist die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen, die Apoptose induzieren oder Funktionsstörungen von pankreatischen Betazellen verursachen können [27]. Pathogenese und Risikofaktoren des Glukosestoffwechsels nach KT sowie Wirkorte von Antidiabetika sind in Abbildung 1 dargestellt.
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4. Glukosemanagement bei KT
Das richtige Glukosemanagement bei KT-Empfängern ist entscheidend, um unerwünschte Ereignisse nach der Transplantation zu minimieren. Während der Prätransplantations-, Peritransplantations- und Nachtransplantationsperioden sollten unterschiedliche Richtlinien befolgt werden (Abbildung 2).
4.1. Zeitraum vor der Transplantation
Die Beurteilung vor der Transplantation bei Patienten mit vorbestehender DM sollte eine Überprüfung der Anamnese diabetischer Komplikationen, einschließlich mikrovaskulärer (diabetische Retinopathie und diabetische Neuropathie) und makrovaskulärer Komplikationen (kardio- und zerebrovaskuläre Komorbiditäten), Dokumentation der Glukosespiegel, Anamnese von Hyperglykämie umfassen und hypoglykämische Ereignisse und die Verwendung von Antidiabetika. Es wird vorgeschlagen, dass der HbA1c vor der Transplantation bei Patienten mit vorbestehender DM mit Hämodialysebehandlung bei weniger als 8 Prozent gehalten wird, da eine schlechte glykämische Kontrolle vor der Transplantation die Gesamtmortalität, einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse, erhöht. Darüber hinaus ist eine schlechte glykämische Kontrolle mit höheren Infektionsraten, chronischen Entzündungen und makrovaskulären Komplikationen verbunden, wodurch das Überleben der Patienten verkürzt wird. Entgegen der Intuition ist der HbA1c-Spiegel vor der Transplantation jedoch kein Prädiktor für Komplikationen im Zusammenhang mit KT [34].
Zusätzlich zu einer Überprüfung der Krankengeschichte in der Vorgeschichte sollten eine körperliche Untersuchung und Labortests verwendet werden, um Risikofaktoren für das metabolische Syndrom und kardiovaskuläre Erkrankungen zu ermitteln: 75 g oGTT sollten für das DM-Screening durchgeführt werden, bevor Patienten auf die KT-Warteliste gesetzt werden. In manchen Transplantationszentren kann 75 g oGTT jedoch aufgrund der Kosten unpraktisch sein. Patienten mit abnormalem oGTT sollten vor der Transplantation über Änderungen des Lebensstils, einschließlich Ernährungsumstellung, regelmäßiger körperlicher Aktivität und Gewichtsabnahme, aufgeklärt werden. Darüber hinaus sollte eine Behandlung der HCV-Infektion vor der Transplantation in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer DM nach der Transplantation zu minimieren. Schließlich sollten immunsuppressive Therapien ausgewählt werden, um das Risiko der Entwicklung einer Hyperglykämie sowie das Risiko einer Abstoßung des Transplantats zu berücksichtigen.
4.2. Periode nach der Transplantation
Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse sind während der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation mehreren hyperglykämischen Stressoren ausgesetzt, die durch die KT-Operation selbst verursacht werden, die Schmerzen, Blutverlust, schnelle hämodynamische Veränderungen und die Verabreichung hochdosierter Kortikosteroide und die Zugabe von verursacht Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Tacrolimus. Es gab keine spezifischen glykämischen Ziele für diesen Zeitraum. Eine strenge glykämische Kontrolle (Blutzuckerzielwert 70–110 mg/dl) in den ersten 72 h nach KT war mit vermehrten hypoglykämischen Ereignissen verbunden und kann das Risiko von Abstoßungsepisoden im Vergleich zu einer konventionellen glykämischen Kontrolle (Blutzuckerzielwert 70–110 mg/dl) erhöhen. 180 mg/dl) [35]. Daher erscheint es für KT-Empfänger angemessen, die aktuellen Richtlinien für die Kontrolle des stationären Glukosespiegels zu befolgen.
Eine Insulinbehandlung sollte eingeleitet werden, wenn der Glukosespiegel bei anhaltender Hyperglykämie über 180 mg/dl bleibt. Für Patienten auf Intensiv- und Nicht-Intensivstationen wird ein Blutzuckerzielwert von 140–180 mg/dL empfohlen, sobald mit der Insulingabe begonnen wird [36]. Das Insulinregime nach der Transplantation sollte basierend auf dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten und der Nahrungsaufnahme individualisiert werden. Krankenhauspatienten, die schwer krank sind, sollten eine kontinuierliche intravenöse Insulininfusion und häufige Blutzuckerkontrollen alle 30 Minuten bis alle 2 Stunden anwenden. Bei Patienten auf Nicht-Intensivstationen sollte nach der Operation eine Insulintherapie basierend auf der Nahrungsaufnahme begonnen werden. Nicht kritisch kranke Krankenhauspatienten mit schlechter oraler Zufuhr sollten mit Basalinsulin oder einem Basal- plus Bolusinsulin-Korrekturschema behandelt werden, während Patienten mit guter oraler Zufuhr mit Basal-, Prandial- und Korrekturkomponenten behandelt werden sollten [36]. Der Blutzuckerspiegel sollte bei Patienten mit guter oraler Zufuhr vor jeder Mahlzeit oder bei Patienten, die nichts essen, alle 4–6 h kontrolliert werden. Sobald die Patienten eine stabile orale Nahrungsaufnahme haben, können sie auf eine subkutane Insulintherapie umstellen. Bei der Umstellung auf eine subkutane Insulintherapie sollte die tägliche subkutane Insulindosis etwa 60–80 % der täglichen Insulininfusionsdosis betragen. Subkutanes Basalinsulin sollte 2–4 h vor Absetzen des intravenösen Insulins verabreicht werden. Die allgemeine Strategie für stationäre DM vermeidet auch die Verwendung von oralen Antidiabetika aus Angst vor Nebenwirkungen und mangelnder Wirksamkeit in diesem Setting [36].
4.3. Späte Periode nach der Transplantation
Die späte Posttransplantation wird als mehr als 3 Wochen nach KT beschrieben. Das Glukosemanagement in der späten Zeit nach der Transplantation ist wichtig, um das mit PTDM verbundene Mortalitätsrisiko zu reduzieren. Eine Studie, die 10 Wochen nach der Transplantation einen OGTT bei KT-Empfängern durchführte, ergab, dass jeder Anstieg der Plasmaglukose um 1 mmol/l (18 mg/dl) innerhalb von 2 Stunden mit einem um 5 Prozent erhöhten Risiko für Tod jeglicher Ursache und einem um 6 Prozent erhöhten Risiko verbunden war Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass 2-Stunden-Plasmaglukose der Nüchtern-Plasmaglukose nach einer Nierentransplantation bei der Vorhersage der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität bei Empfängern überlegen istNiereTransplantation [37].
Obwohl sich die PTDM-Pathogenese von der T2DM unterscheidet, folgt die PTDM-Behandlung in diesem Zeitraum dem standardmäßigen glykämischen Management für T2DM. Laut ADA beträgt das Ziel-HbA1c-Ziel für die allgemeine DM-Bevölkerung weniger als 7 Prozent, das weniger strenge Ziel weniger als 8 Prozent und das strengere Ziel weniger als 6,5 Prozent für bestimmte Personen, abhängig von der Dauer von DM. Lebenserwartung, Komorbiditäten, hypoglykämische Ereignisse, Patientenpräferenz und medizinisches Unterstützungsnetzwerk [38]. Für Empfänger von KT empfehlen die American Society of Transplantation und die American Society of Transplant Surgeons einen HbA1c-Zielwert von etwa 7–7,5 Prozent . Außerdem sollte ein HbA1c von weniger als 6 Prozent vermieden werden, insbesondere wenn hypoglykämische Ereignisse bei dem Patienten häufig sind [39]. Eine multizentrische retrospektive Kohortenstudie in Korea unterstützt diese Empfehlungen zur Glukosekontrolle nach KT, obwohl der genaue HbA1c-Bereich nicht übereinstimmt. Diese Studie zeigte, dass sowohl eine strenge Kontrolle der Glukose als auch eine schlechte Kontrolle der Glukose damit verbunden warenNiereAllotransplantat-Versagen, das als eine Kombination aus Transplantat-Dysfunktion definiert wurde, die nach einer Transplantation oder dem Tod des Patienten eine neue Nierenersatztherapie erforderte. Der mit dem besten Transplantatergebnis assoziierte HbA1c-Bereich lag bei 7,6–8,6 Prozent [40]. Der Ziel-HbA1c für die Post-KT-Periode sollte basierend auf individualisiert werdenNiereTransplantatfunktion, Hypoglykämierisiken und Arzneimittelwechselwirkungen.
Ausschleichen von Insulin und Überbrückung zu oralen Antidiabetika können in Erwägung gezogen werden, wenn der Insulinspiegel nach den ersten 1–3 Monaten nach KT weniger als 15–20 Einheiten pro Tag beträgt. Zur Kontrolle von DM sollte eine Änderung des Lebensstils empfohlen werden, einschließlich einer gesunden diabetischen Ernährung, regelmäßiger Bewegung, Gewichtsreduktion und Schlaf- und Stressmanagement. Darüber hinaus sollte eine Modifikation der Immunsuppression in Betracht gezogen werden, wenn die glykämische Kontrolle die therapeutischen Ziele nicht erreicht. In diesen Fällen sollten ein schnelles Ausschleichen der Steroide, Steroid-sparende Protokolle, die Umstellung von Tacrolimus auf eine Ciclosporin-Therapie und die Vermeidung einer Kombinationstherapie mit CNIs und mTOR-Inhibitoren in Betracht gezogen werden. Vor der Manipulation ihrer immunsuppressiven Therapie müssen Kliniker die Immunanamnese des Patienten berücksichtigen, wie z. B. Panel-reaktiver Antikörperstatus, Rasse und vorherige Transplantation [25].
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5. Antidiabetika
Obwohl viele Medikamentenklassen für T2DM verwendet wurden, wurden nur wenige Antidiabetika für die Behandlung von Hyperglykämie bei KT-Empfängern validiert. Die Wahl der Antidiabetika sollte den allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, die Funktionen des Patienten berücksichtigenNiereAllotransplantat, damit verbundene medizinische Störungen, unerwünschte Arzneimittelereignisse, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Kosten. Dieser individualisierte Ansatz bezieht sich auf das ABCDE der Diabetesbehandlung bei KT-Empfängern:
A=Allotransplantatfunktion und unerwünschte Arzneimittelwirkungen
B=Körpergewicht
C=Komorbiditäten
D=Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln
E=Ausgaben
Die potenziellen Vor- und Nachteile von Antidiabetika für KT-Empfänger sind in Tabelle 3 dargestellt.
5.1. Insulin
Fast alle KT-Patienten können aufgrund der Kortikosteroid-Dosierung oder anderer immunsuppressiver Mittel eine Hyperglykämie erleiden. Hyperglykämie verschlimmert Ischämie oder Reperfusionsschäden, Entzündungen und oxidativen Stress. Die glykämische Regulierung nach KT ist eine Herausforderung. Bei Krankenhauspatienten wird eine Insulintherapie gegenüber oralen Antidiabetika bevorzugt. Eine randomisierte kontrollierte Studie bei 3--Tagen nach KT-Patienten mit DM oder eingeschränkter Glukosetoleranz zeigte, dass eine herkömmliche Insulinbehandlung (subkutanes Isophan oder Glargin und ein Teil der Verwendung von Insulin und ein Blutzuckerzielwert von 70 – 180 mg/dl) die Inzidenz senkte vonNiereAllotransplantat-Abstoßungsepisoden und schwere hypoglykämische Ereignisse im Vergleich zu einer intensiven Insulintherapie (intravenöse Anwendung von Normalinsulin und Blutzuckerzielwert von 70–110 mg/dl). Allerdings zeigten die beiden Behandlungsgruppen keinen statistischen Unterschied in der Prävalenz von verzögerter Transplantatfunktion und schwerer Hyperglykämie [35]. Daher liegen die Blutzuckerwerte nach den aktuellen allgemeinmedizinischen Empfehlungen für das stationäre Blutzuckermanagement bei stationären Patienten unter Insulintherapie zwischen 140 und 180 mg/dL [36].
5.2. Metformin
Die Vorteile von Metformin sind Gewichtsneutralität, geringes Hypoglykämierisiko, niedrige Kosten, Herzschutz und wenige Arzneimittelwechselwirkungen. Metformin unterliegt keiner signifikanten hepatischen Metabolisierung und wird daher größtenteils unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Darüber hinaus ist Metformin ein Substrat für mehrere Membrantransporter in der Leber,Niere, und Darm und ist daher selten an Arzneimittelwechselwirkungen beteiligt [41]. Metformin kann jedoch eine Laktatazidose verursachen, insbesondere in der frühen Phase nach der Transplantation. Daten aus dem Scientific Registry of Transplant Recipients zeigen, dass fast 5 Prozent der Patienten mit vorbestehender DM im ersten Jahr nach KT Metformin erhielten. Die Anwendung von Metformin steht in keinem Zusammenhang mit negativen Folgen für den Patienten oder das Transplantat. Tatsächlich ist die Verwendung von Metformin im Vergleich zur Verwendung von Insulin ohne Metformin mit einer um etwa 60 Prozent niedrigeren Gesamtmortalität, bösartigen und infektionsbedingten Sterblichkeit verbunden. Darüber hinaus hat Metformin allein keine signifikanten Trends in Richtung eines verringerten Risikos einer akuten Abstoßung, eines Transplantatversagens und eines kardiovaskulären Todes im Vergleich zur Insulinanwendung ohne Metformin. Obwohl die Empfehlung lautet, die Anwendung von Metformin zu vermeiden, wenn die GFR weniger als 30 ml/min pro 1,73 m2 beträgt, ergab eine Studie, dass 1,5 Prozent der diabetischen KT-Empfänger mit einer GFR < 30="" ml/min="" pro="" 1,73="" m2="" metformin="" ausgesetzt="" sind="" das="" erste="" jahr.="" diese="" studie="" kam="" zu="" dem="" schluss,="" dass="" die="" anwendung="" von="" metformin="" bei="" ausgewählten="" kt-empfängern="" sicher="" sein="" kann="" [42].="" eine="" kleine="" randomisierte="" kontrollierte="" studie="" zeigte,="" dass="" es="" bei="" kt-empfängern,="" die="" eine="" geschätzte="" gfr=""> 30 ml/min pro 1,73 m2 haben, zu keinen schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Laktatazidose-Episoden kommt. Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen und metallischer Geschmack werden von Empfängern nach der Anwendung von Metformin berichtet, die nach Absetzen verschwinden [43].
5.3. Sulfonylharnstoffe und Glinide
Sulfonylharnstoffe und Glinide stimulieren die Insulinsekretion aus Betazellen der Bauchspeicheldrüse, indem sie ATP-empfindliche Kaliumkanäle in der Plasmamembran der Betazellen schließen. Sulfonylharnstoffe werden durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) und CYP2C19 metabolisiert, und die resultierenden Metaboliten werden durch die weiter abgebautNieren. Daher können Sulfonylharnstoffe im Fall einer Nierenfunktionsstörung und eines erhöhten Risikos einer anhaltenden Hypoglykämie akkumulieren. Trimethoprim, Metronidazol und Fluconazol sind CYP2C9-Inhibitoren, die erhöhte Sulfonylharnstoffspiegel und ein erhöhtes Hypoglykämierisiko verursachen können.
Repaglinid wird extensiv durch CYP-Enzyme, einschließlich CYP3A4 und CYP2C8, mit minimaler renaler Elimination metabolisiert. Das CYP3A4 metabolisiert auch Cyclosporin, Tacrolimus und Sirolimus [41]. Cyclosporin erhöht die Repaglinidspiegel bei gesunden Probanden durch Hemmung von CYP3A4 [44]. Eine Studie berichtete, dass Repaglinid eine wirksame Behandlungsoption für KT-Empfänger mit PTDM sein könnte, da es den Blutzucker ähnlich wie die Behandlung mit Rosiglitazon erfolgreich senkte. Eine leichte Hypoglykämie wurde bei 23 Prozent der Patienten berichtet, und der Leberenzymspiegel änderte sich während der Anwendung von Repaglinid bei chronischer Virushepatitis nicht signifikant. Darüber hinaus gab es in dieser Studie keine signifikante Veränderung der Cyclosporin-, Tacrolimus- und Sirolimusspiegel nach der Anwendung von Repaglinid [45]. Einige Bedenken bei der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Gliniden sind Gewichtszunahme, Hypoglykämie, kardiovaskuläre Sicherheit und Erschöpfung der Betazellen. Sulfonylharnstoffe können nach den ersten 18 Behandlungsmonaten ein fortschreitendes Betazellversagen verursachen und verhindern oder verzögern daher den Verlust von Pankreas-Betazellen bei DM nicht [46].
5.4. Thiazolidindione oder Glitazone
Thiazolidindione wirken auf den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-Gamma und erhöhen die Insulinsensitivität in peripheren Geweben, einschließlich Muskel, Fett und Leber. Aufgrund von Bedenken hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit wurde Rosiglitazon vom Markt genommen. Somit ist Pioglitazon derzeit das einzige Thiazolidindion auf dem Markt [47]. Pioglitazon ist ein Substrat von CYP2C8 und in geringerem Maße von CYP3A4, hat aber keine Wirkung auf das CYP-Enzym [48]. Daher sollte Pioglitazon bei KT-Empfängern nicht zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Immunsuppressiva führen. In einer randomisierten kontrollierten Studie reduzierte die Zugabe von Pioglitazon zu Insulin bei diabetischen KT-Empfängern nicht nur den HbA1c-Wert und den täglichen Insulinbedarf, sondern reduzierte auch kardiovaskuläre Entzündungsmarker, einschließlich der Sedimentationsrate der Erythrozyten, des C-reaktiven Proteins und des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins . Darüber hinaus veränderte die Verabreichung von Pioglitazon nicht den Spiegel von Interleukin -18, dem damit assoziierten entzündungsfördernden ZytokinNiereAbstoßung und metabolisches Syndrom im Vergleich zur Placebogruppe. Obwohl 10 Prozent der Patienten in den Pioglitazon-Gruppen über leichte bis mittelschwere Ödeme der unteren Extremitäten berichteten, gab es keinen signifikanten Unterschied im Körpergewicht zwischen den beiden Gruppen [49]. Einige berichtete Nebenwirkungen von Pioglitazon sind Gewichtszunahme, insbesondere in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin, Flüssigkeitsretention, die zu Beinödemen und Herzinsuffizienz führt, vermehrtes Auftreten von Knochenbrüchen und Blasenkrebs.
5.5. Dipeptidylpeptidase-4 (DDP-4)-Inhibitoren oder Gliptine
Zu den DDP-4-Inhibitoren gehören Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Alogliptin und Gemigliptin. Gliptine hemmen den Abbau von Inkretinhormonen, einschließlich GLP-1 und glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid, indem sie DDP-4-Enzyme hemmen. Dies führt zu einer erhöhten Insulinsynthese und -sekretion, einer Unterdrückung der Glukagonsekretion, einer Hemmung der Magenentleerung und einer Unterdrückung des Appetits und der Nahrungsaufnahme [50]. DDP-4-Hemmer haben auch positive Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System gezeigt und wurden kürzlich mit der Blutdruckkontrolle in Verbindung gebracht [51]. Darüber hinaus wurde theoretisch gezeigt, dass DDP-4-Inhibitoren die Betazellen der Bauchspeicheldrüse schützen, indem sie GLP-1 aktivieren [52]. Einige günstige Eigenschaften von Gliptinen sind Gewichtsneutralität, geringes Hypoglykämierisiko und geringes Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen.
Eine randomisierte kontrollierte Studie berichtete, dass Vildagliptin die 2 h postprandialen Glukosewerte und den HbA1c-Wert 3 Monate nach der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangs- und Placebogruppen sicher und wirksam verbesserte. Es gab keinen Unterschied in der Insulinsensitivität zwischen den beiden Gruppen im nüchternen und postprandialen Zustand, was darauf hindeutet, dass die therapeutische Wirkung von Vildagliptin höchstwahrscheinlich das Ergebnis einer verbesserten Beta-Zell-Funktion war. Keine schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelereignisse,Niereund Leberfunktionsveränderungen wurden berichtet, und es gab keinen Unterschied in den Tacrolimus- und Ciclosporinspiegeln zwischen der Vildagliptin- und der Placebo-Gruppe [53].
In einer randomisierten kontrollierten Crossover-Studie bei KT-Empfängern mit PTDM erhöhte die Sitagliptin-Therapie die Insulinsekretion der ersten und zweiten Phase und die Insulinsensitivität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Außerdem waren Nüchtern-Plasmaglukose und postprandiale Glukose nach der Behandlung mit Sitagliptin reduziert. Die Behandlung mit Sitagliptin führte im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht zu signifikanten Unterschieden bei Körpergewicht, Blutdruck, C-reaktivem Protein, Leberfunktion und Talkonzentrationen von Cyclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Mycophenolat [54]. In einer anderen Studie führte die Behandlung mit Sitagliptin jedoch bei Zugabe zu Metformin zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 0,4 kg, während die Behandlung mit Insulin glargin zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 0,8 kg bei KT führte Empfänger mit PTDM. Diese Wirkung von Sitagliptin auf die Gewichtsabnahme war statistisch signifikant. Darüber hinaus waren die Senkung von HbA1c und Nüchtern-Plasmaglukose sowie das Auftreten von Hypoglykämien zwischen Sitagliptin und Insulin Glargin bei Zugabe zu Metformin vergleichbar. Daher deutet diese Studie darauf hin, dass angesichts der Tatsache, dass die Behandlung mit Metformin allein keinen HbA1c-Wert von weniger als 7 Prozent bei KT-Empfängern mit PTDM mit stabiler Transplantatfunktion für mehr als 6 Monate nach KT erreichen kann, Sitagliptin eine bevorzugte Zweitlinientherapie zur Verhinderung einer Gewichtszunahme sein könnte während einer PTDM-Behandlung [55]. Eine Studie an einer kleinen Kohorte von KT-Empfängern mit PTDM hat diese Ergebnisse gestützt und gezeigt, dass Sitagliptin sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Antidiabetika wirksam ist. Darüber hinaus wurde Sitagliptin auch gut vertragen und veränderte die Nierenfunktion und die immunsuppressiven Spiegel für 12 Monate nach Beginn der Sitagliptin-Behandlung nicht [56].
Eine retrospektive Studie in realen Umgebungen berichtete, dass Linagliptin für die glykämische Kontrolle bei DM-Patienten nach KT wirksam ist. Nach 24-wöchiger Linagliptin-Therapie wurden nur minimale Nebenwirkungen und keine signifikante Veränderung des Tacrolimus-Spiegels, der Nierenfunktion oder des Körpergewichts beobachtet [57]. In der unmittelbaren Post-KT-Phase führte die Kombination aus Linagliptin plus Basal-Bolus-Insulin-Therapie zu einer besseren glykämischen Kontrolle mit geringerem Insulinbedarf und weniger schwerwiegender Hypoglykämie als die Basal-Bolus-Insulin-Therapie allein [58]. Daher kann Linagliptin helfen, die Glukoseschwankung als Risikofaktor für Hypoglykämie bei stationären KT-Patienten, die mit einem Basal-Bolus-Insulin-Schema behandelt werden, zu verringern. In einer retrospektiven Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von DDP-4-Inhibitoren (Sitagliptin, Vildagliptin und Linagliptin) bei KT-Empfängern mit T2DM senkte die Linagliptin-Gruppe den HbA1c signifikant im Vergleich zu den Vildagliptin- und Sitagliptin-Gruppen [59].
Schließlich werden im Hinblick auf den Metabolismus von DDP-4-Inhibitoren Saxagliptin und Gemigliptin durch CYP3A4 metabolisiert und können daher mit Immunsuppressiva verwendet werden. Alle Gliptine werden überwiegend über die ausgeschiedenNiereals unveränderte Muttersubstanz, ausgenommen Linagliptin und Gemigliptin, die hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden und daher keine renale Dosisanpassung erfordern [60,61].
5.6. Natrium-Glucose-Cotransporter Typ 2 (SGLT2) Inhibitoren oder Gliflozine
Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin sind SGLT2-Hemmer. Gliflozine erhöhen die Ausscheidung von Glucose im Urin, indem sie die Reabsorption von Glucose in den proximalen Tubuli reduzieren. SGLT2-Hemmer sind ein insulinunabhängiger Mechanismus, der eine therapeutische Wirkung hervorruft, indem er die Ausscheidung von Glucose im Urin erhöht, ohne eine Hypoglykämie zu verursachen. Der SGLT2-Hemmer hat einige Vorteile bei der Reduzierung des Körpergewichts und des Blutdrucks. SGLT2-Inhibitoren sind jedoch mit unerwünschten Ereignissen wie Infektionen des Urogenitaltrakts, Amputation der unteren Gliedmaßen, Knochenbrüchen, euglykämischer diabetischer Ketoazidose, akuter Nierenschädigung durch Diuretika, Kontrastmitteln, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und Volumenmangel verbunden [62 ]. Sie sollten daher bei Personen mit wiederkehrenden Harnwegsinfektionen in der Vorgeschichte und bei Personen, die zuvor eine Neigung zu Volumenmangel gezeigt haben, vermieden werden. Die Arzneimittelelimination von SGLT2-Inhibitoren erfolgt hauptsächlich durch hepatischen Metabolismus über Glucuronidierung zu inaktiven Metaboliten und in geringerem Maße durch renale Elimination als Muttersubstanz. CYP-Enzyme spielen eine relativ begrenzte Rolle im Metabolismus von Gliflozin.
Gliflozine sind ein Substrat der Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-GP) [41]. Bei gesunden Probanden hemmt Ciclosporin P-GP und erhöht daher den Canagliflozin-Spiegel. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne von SGLT2-Inhibitoren ist es jedoch unwahrscheinlich, dass dies zu einer Hypoglykämie führt [63]. Eine Pilotstudie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Canagliflozin bei Empfängern mit T2DM oder PTDM untersuchte, zeigte, dass eine 6-monatige Canagliflozin-Zusatztherapie zu einer Senkung des HbA1c, des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert führte.NiereFunktion und Tacrolimusspiegel wurden nicht signifikant beeinflusst, Hypoglykämien wurden in keinem Fall gefunden und Harnwegs- und Genitalinfektionen waren nicht erhöht [64]. Ähnlich wie Canagliflozin berichtete eine randomisierte kontrollierte Studie, dass Empagliflozin die Glukosekontrolle bei KT-Empfängern mit PTDM im Vergleich zu Placebo sicher verbesserte. Die Studie zeigte eine signifikante Abnahme des HbA1c und des Körpergewichts in der 24--wöchigen Empagliflozin-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo, ohne signifikante Unterschiede bei Nebenwirkungen, Nierenfunktionen und Tacrolimus-, Cyclosporin- und Everolimusspiegeln zwischen den Gruppen. Es gab jedoch auch keinen signifikanten Unterschied in der Insulinsekretion und -sensitivität zwischen den beiden Gruppen [65].
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6. Prävention von PTDM
6.1. Änderung des Lebensstils
Trotz Erhalt von Broschüren zur Änderung des Lebensstils verschlechtert sich der Glukosestoffwechsel bei KT-Empfängern. Eine intensive Änderung des Lebensstils, einschließlich der Überweisung durch einen Ernährungsberater, Trainingsprogramme und Ratschläge zur Gewichtsabnahme, kann die Glukoseintoleranz im Vergleich zu einem passiven Ansatz umkehren [66]. Eine prospektive Kohortenstudie zeigte, dass eine mediterrane Ernährung dazu beitragen kann, das NODAT-Risiko und die Gesamtmortalität bei KT-Empfängern zu verringern. Die Ernährung im mediterranen Stil ist reich an Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten, Obst, Gemüse, Olivenöl und Fisch und beschränkt auf die Aufnahme von Milchprodukten und Fleisch. Die hohen Antioxidantien, Ballaststoffe, Magnesium und ungesättigten Fettsäuren in der mediterranen Ernährung sollen die Insulinsensitivität und die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse verbessern und Entzündungen und endotheliale Dysfunktionen verringern [67]. Daher ist eine gesunde Ernährung als Sekundärprävention für Patienten, die sich einer KT unterziehen, wichtig. Die aktuelle Ernährungsrichtlinie für KT-Empfänger sieht vor, dass 45–60 Prozent der Gesamtenergieaufnahme auf Kohlenhydrate, 10–30 Prozent auf Protein und 20–30 Prozent auf Fette entfallen, wobei weniger als 10 Prozent auf gesättigte Fette entfallen. Drei wichtige Mikronährstoffe, Phosphor (1250 mg/Tag), Magnesium (360 mg/Tag für Frauen und 410 mg/Tag für Männer) und Vitamin D (600 IE/Tag), tragen zur Verbesserung der Insulinsensitivität bei und haben renoprotektive Wirkungen [68]. .
6.2. Basale Insulininjektion zur oralen Therapie
Die TIP-Studie (Treat-to-Target Trial of Basal Insulin to Oral Therapy in Post-Transplant Hyperglycemia) ergab, dass KT-Empfänger in den ersten 3 Wochen nach KT mit Basalinsulin (Isophan-Insulin für Abendblutzucker > 140 mg/dl) behandelt wurden wiesen nach 3 Monaten und nach 3 Monaten über eine 1--Jahres-Follow-up-Beobachtung einen signifikant niedrigeren HbA1C-Spiegel im Vergleich zu denjenigen auf, die mit der Standard-of-Care-Kontrolle (antihyperglykämische Mittel für Blutglukose > 180–250 mg/dL) behandelt wurden. Darüber hinaus wies die mit Basalinsulin behandelte Gruppe eine verbesserte Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse auf und reduzierte das Risiko, DM nach 1- Jahren nach der Transplantation zu entwickeln, um 73 % [69].
6.3. Pharmakologische Intervention bei KT-Empfängern
Eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie zeigte, dass Metformin bei der Prävention von PTDM bei KT-Empfängern keine Wirksamkeit zeigte. Dennoch zeigte diese Studie, dass die Anwendung von Metformin bei KT-Empfängern mit einer eGFR von mehr als 30 ml/min pro 1,73 m2 sicher ist und eine gute Verträglichkeit ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufweist [43].
Eine randomisierte kontrollierte Studie zeigte, dass sowohl die Vildagliptin- als auch die Pioglitazon-Behandlung den 2-Stunden-Plasmaglukosespiegel 3 Monate nach Beginn der Behandlung signifikant senkte und den HbA1C-Wert im Vergleich zu einer Placebo-Gruppe bei KT-Empfängern mit eingeschränkter Glukosetoleranz senkte. Daher kann sich neben einer Änderung des Lebensstils eine pharmakologische Intervention mit Vildagliptin oder Pioglitazon bei KT-Empfängern mit neu diagnostiziertem PTDM als vorteilhaft erweisen [70].
7. Neue therapeutische Ansätze
Wie bereits erwähnt, unterscheidet sich die Pathophysiologie von NODAT und PTDM von der von T2DM darin, dass die Hyperglykämie nach der Transplantation als Ergebnis einer beeinträchtigten Insulinsekretion durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse statt einer reduzierten Insulinsensitivität angesehen wird. Daher können sich neue therapeutische Ansätze, die sich auf die Erhaltung von Betazellen konzentrieren, als vorteilhaft erweisen, um das Risiko der Entwicklung von NODAT und PTDM zu verringern. Es ist seit langem bekannt, dass einige Antidiabetika, insbesondere solche aus der Klasse der Thiazolidindione, Betazellen schützen, indem sie die Betazell-Dedifferenzierung und Apoptose durch PPAR-Gamma-Aktivierung reduzieren [71,72]. In jüngerer Zeit zeigte jedoch die Verwendung von Aktivatoren des Kernfaktors Erythroid 2--verwandter Faktor 2 (Nrf2) für die Beta-Zellkonservierung vielversprechende Ergebnisse. Der Nrf2-Weg spielt eine bedeutende Rolle beim Schutz von Betazellen vor verschiedenen Stressoren, einschließlich endogenen und exogenen Oxidantien. Eine Studie zur Untersuchung der Wirkung der Nrf2-Aktivierung durch dh404 auf menschliche Pankreasinseln ergab eine Hochregulierung gängiger antioxidativer Enzyme, einschließlich NAD(P)H: Chinonoxidoreduktase, Hämoxygenase 1 (HO-1), Glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6Pd), Sulfiredoxin-1 und Thioredoxinreduktase1 (TXNRD1) [73]. In Anbetracht der Tatsache, dass Hyperglykämie eng mit einem Redox-Ungleichgewicht in Betazellen verbunden ist, können Nrf2-Aktivatoren Betazellen während der unvermeidlichen Hyperglykämie schützen, die unmittelbar nach der Transplantation auftritt. In vitro wurde gezeigt, dass mehrere Aktivatoren des Nrf2-Signalwegs, darunter Dimethylfumarat (DMF), Oltipraz, dh404, Curcumin und Sulforaphan, die Funktion und Masse von Betazellen unter verschiedenen Stressoren in Betazellen von Menschen und/oder Nagetieren erhalten [74– 77]. In einer klinischen Studie reduzierte eine 9-monatige Curcumin-Behandlung erfolgreich die Anzahl der prädiabetischen Patienten, die zu T2DM fortschritten [77]. In-vitro-Studien mit Betazellen der menschlichen Bauchspeicheldrüse zeigten, dass Curcumin Betazellen durch Hochregulierung gängiger Antioxidantien und erhöhte Insulinsekretion schützte [78,79]. Darüber hinaus hemmte Curcumin, obwohl es nur in vitro neben Cyclosporin untersucht wurde, synergistisch periphere Blutlymphozyten von KT-Empfängern, die eine Abstoßung erfuhren [80]. Eine weitere In-vitro-Studie, die diese Ergebnisse unterstützt, zeigte, dass Curcumin und Resveratrol, ein weiterer Nrf2-Aktivator, die Wirkung von T-Zellen und B-Zellen durch Hemmung der Proliferation, Antikörperproduktion und Lymphokinsekretion unterdrückten [81]. Es wurde jedoch gezeigt, dass Curcumin die Aktivität von CYP3A4 signifikant hemmt, was den Metabolismus von immunsuppressiven Medikamenten verändern kann [82]. Tatsächlich gab es einen berichteten Fall von supratherapeutischem Tacrolimus-Spiegel bei einem Empfänger einer Lebertransplantation, der eine hohe Dosis Curcumin durch Einnahme von Kurkuma mit Nahrung zu sich nahm [83]. Allerdings gab der Patient in diesem Fall an, 15 Löffel Kurkuma/Tag eingenommen zu haben, was deutlich über der empfohlenen Menge von 1 Teelöffel/Tag (2,5–5 g/Tag) liegt. Daher müssen weitere Studien durchgeführt werden, um festzustellen, ob Curcumin in niedrigerer Dosis zusammen mit immunsuppressiven Medikamenten verwendet werden könnte oder ob Curcumin verwendet werden könnte, um die Dosis von Tacrolimus zu verringern, die Transplantatempfängern verschrieben wird. Alles in allem birgt die Verwendung von Nrf2-Aktivatoren zur Beta-Zell-Konservierung zur Reduzierung des Risikos der Entwicklung von NODAT und PTDM ein enormes präventives und therapeutisches Potenzial.
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8. Schlussfolgerungen
KT ist eine wirksame Behandlung für Nierenerkrankungen im Endstadium. Nach KT wird der Glukosestoffwechsel von verschiedenen Faktoren beeinflusst. DM vor und nach der Transplantation wurde mit erhöhtem Transplantatversagen und Mortalität in Verbindung gebracht. Alle Kandidaten für eine KT sollten darüber informiert werden, dass die Rate neu diagnostizierter DM während des ersten Jahres hoch ist und dass sich die glykämische Kontrolle bei Patienten mit vorbestehender DM nach einer KT verschlechtert. DM-Screening vor KT kann 75 g OGTT erfordern. Der Ziel-HbA1c sollte weniger als 8 Prozent für Kandidaten mit vorbestehender DM und etwa 7–7,5 Prozent für Post-KT betragen. Eine Änderung des Lebensstils sollte empfohlen werden, einschließlich Überweisung durch einen Ernährungsberater, Trainingsprogramme und Gewichtsreduktion, um DM zu kontrollieren. Darüber hinaus sollten die Behandlung einer HCV-Infektion und die Auswahl immunsuppressiver Behandlungsschemata in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer DM nach der Transplantation zu minimieren. Obwohl derzeit viele Antihyperglykämie-Medikamente erhältlich sind, gibt es derzeit wenig berichtete klinische Daten, die den Arzt hinsichtlich der Vorteile und Risiken von Antidiabetika bei KT-Empfängern anleiten. Großangelegte randomisierte kontrollierte Studien mit diesen Medikamenten zur Behandlung von DM nach KT werden sich als entscheidend erweisen, um optimale Behandlungsrichtlinien für diese Patienten festzulegen.
Autorenbeiträge:TK und HI haben die Studie konzipiert und gestaltet; TK hat das Manuskript verfasst; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD und HI bearbeiteten und überarbeiteten das Manuskript. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.
Finanzierung: Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.
Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.
Einverständniserklärung:Unzutreffend.
Erklärung zur Datenverfügbarkeit:Datenfreigabe nicht zutreffend.
Interessenskonflikte:Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.
1 Division of Transplantation, Department of Surgery, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);
2 Medizinische Fakultät, Medizinische Fakultät, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok 10400, Thailand
3 Abteilung für Nephrologie, Bluthochdruck und Nierentransplantation, Medizinische Fakultät, Universität von Kalifornien, Irvine, Orange, CA 92868, USA; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)
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