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Zytokin-Gen-Assoziationen mit Selbstberichtsbewertungen der morgendlichen und abendlichen Müdigkeit bei Onkologiepatienten und ihren pflegenden AngehörigenⅠ

Jun 07, 2022

Abstrakt
Der Zweck dieser Studie war es, Unterschiede in den Variationen von Pro- und auszuwertenAnti-entzündlichZytokin-Gene zwischen Teilnehmern, die als niedrig und hoch eingestuft wurdenGrad der morgendlichen und abendlichen Müdigkeit und um Unterschiede in den phänotypischen Merkmalen zu bewertenzwischen diesen beiden Gruppen. In einer Stichprobe von 167 ambulanten Onkologie-Patienten mit Brust-, Prostata-, Lungen-, bzwGehirnkrebs und 85 ihrer Familienbetreuer wurde Wachstumsmischungsmodellierung (GMM) verwendetIdentifizieren Sie latente Klassen von Personen basierend auf Bewertungen von morgens und abendsErmüdungerhaltenvor, während und für 4 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie. Unterschiede im EinzelNukleotidpolymorphismen (SNPs) und Haplotypen in 15 Zytokin-Genen wurden zwischen ausgewertetdie latenten Klassen. Multiple logistische Regression wurde verwendet, um die Wirkung von phänotypischen und zu bewertengenotypische Merkmale morgens und abendsErmüdungKlassenzugehörigkeit. Vereine warengefunden zwischen Morgenmüdigkeit und Anzahl der Komorbiditäten sowie Variationen inTNFArs1800629 und rs3093662. Abendmüdigkeit wurde mit der Betreuung von Kindern zu Hause in Verbindung gebrachtVariationen einIL4rs2243248 undTNFArs2229094. Jüngeres Alter und geringerer Leistungsstatus warmit Morgen und Abend verbundenErmüdung. Darauf deuten diese Befunde hinentzündlich Mediatoren werden mit der Entstehung von Morgen- und Abendmüdigkeit in Verbindung gebracht. Allerdings, weilUnterschiedliche phänotypische Merkmale und genomische Marker sind mit täglichen Schwankungen verbundenMüdigkeit, Morgen- und Abendmüdigkeit können unterschiedliche, aber verwandte Symptome sein.
Schlüsselwörter

Zytokine; Genetik; MorgenErmüdung; AbendErmüdung; Brustkrebs; Tumornekrosefaktor-alpha;Interleukin 4;Cistanche-Extrakt-Pulver

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Für mehr Information:wallence.suen@wecistanche.com



Ermüdungist ein häufiges und beeinträchtigendes Symptomdas tritt bei ungefähr 80 Prozent der Patienten auf, die eine Strahlentherapie erhaltenund in 24–30 Prozent derpflegende Angehörige von Krebspatienten (Swore Fletcher, Dodd, Schumacher &Miaskowski, 2008). Obwohl Autoren über die hohe Prävalenz und negativ berichtet habenAuswirkungen dieses Symptoms seit über 30 Jahren, ist wenig über die zugrunde liegenden Mechanismen bekanntErmüdung.Während die Ätiologie der Müdigkeit zweifellos multifaktoriell ist, gibt es immer mehr Beweisedeutet darauf hin, dass Entzündungswege bei der Entwicklung dieses Symptoms wichtig sind(Barsevick, Frost, Zwinderman, Hall & Halyard, 2010; Jager, Sleijfer & van der Rijt, 2008;Reyes-Gibby et al., 2008; Schubert, Hong, Natarajan, Mills & Dimsdale, 2007).

In der Tat,Mehrere Studien haben Zusammenhänge zwischen Zytokinspiegeln im Serum und Müdigkeit untersuchtAuftreten oder Schweregrad. Die Ergebnisse eines quantitativen Reviews (Schubert et al., 2007)deutete auf eine positive Korrelation zwischen Müdigkeit und zirkulierenden Entzündungswerten hinMarkierungen. Allerdings wurde von den 19 zirkulierenden Entzündungsmarkern nur Interleukin ausgewertet(IL)-6, IL1--Rezeptor alpha (IL-1r ) und Neopterin blieb in den Endanalysen signifikant.Diese nicht schlüssigen Ergebnisse können auf die Herausforderungen zurückzuführen sein, die der Messung von innewohnenzirkulierenden Zytokinen und der zirkadianen Variabilität der Zytokinspiegel (Gilbertson-White,Aouizerat & Miaskowski, 2011).

Zusätzlich zu den Studien zu Serumzytokinen haben mehrere Studien Assoziationen dokumentiertzwischen Variationen in Zytokin-Genen und Müdigkeit (Aouizerat et al., 2009; Bower, Ganz,Irwin, Arevalo und Cole, 2011; Collado-Hidalgo, Bower, Ganz, Irwin & Cole, 2008; Hong etal., 1995; Miaskowski et al., 2010; Reinertsen et al., 2011). In einer Studie mit 33 müden und 14nicht müde Brustkrebsüberlebende, Collado-Hidalgo et al. (2008) fanden das, währendIL6warnicht verbunden mit Müdigkeit,IL1Bzeigte eine Assoziation. In einer Studie unseresForschungsteam (Miaskowski et al., 2010), onkologische Patienten (n= 288) und pflegende Angehörige(n= 103), die für das gemeinsame Allel in homozygot warenIL6rs4719714 meldete höhere WerteMorgen- und Abendmüdigkeit und Schlafstörungen.

Darüber hinaus in diesem gleichenProbe, Personen, die für das gemeinsame Allel im Tumornekrosefaktor-alpha homozygot waren (TNFA)rs1800629 berichtete von stärkerer Morgenmüdigkeit und Schlafstörungen(Aouizerat et al., 2009). Derselbe Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) inTNFAwarverbunden mit Erschöpfungssymptomen und höheren C-reaktiven Proteinspiegeln bei Patienten mitChronisches Erschöpfungssyndrom (Jeanmonod, von Kanel, Maly & Fischer, 2004). In einer anderen Studiein denen Forscher ermüdete (n= 11) und nicht ermüdet (n= 10) BrustkrebsÜberlebende, Kernfaktor Kappa Beta(NFKB)Es wurde gezeigt, dass Transkripte unter erhöht wurdenermüdete Überlebende (Bower et al., 2011). In einer großen Studie mit Brustkrebsüberlebenden wurde jedochnur einer von sieben SNPs in fünf Zytokin-Genen (dh C-reaktives Protein[CRP]rs3091244)wurde mit Müdigkeit assoziiert (Reinertsen et al., 2011).

Eine der Einschränkungen der bisher durchgeführten Forschungsstudien besteht darin, dass tageszeitliche Schwankungen inDer Schweregrad der Ermüdung und die damit verbundenen phänotypischen und genotypischen Merkmale wurden nicht bewertetim Detail. In einer kürzlich erschienenen Arbeit unseres Forschungsteams wurde Wachstumsmischungsmodellierung verwendet(GMM), um latente Klassen von Personen mit ausgeprägter Morgen- und Abendmüdigkeit zu identifizierenLebensläufe von Onkologiepatienten und ihren pflegenden Angehörigen (Dhruva et al., 2013), wirphänotypische Merkmale gefunden, die zwischen Morgen- und Abendmüdigkeit unterschiedenKlassen. Zum Beispiel waren die Teilnehmer des High Morning Fatigue-Kurses wahrscheinlicherjünger und haben einen niedrigeren funktionellen Status als die Teilnehmer der Low Morning FatigueKlasse. Im Gegensatz dazu waren die Teilnehmer der High Evening Fatigue-Klasse wahrscheinlicherjünger, weiblich, Kinderbetreuung zu Hause und pflegende Angehörige als Teilnehmerinnen derNiedrige Abendmüdigkeitsklasse. Außerdem wurden nur 10,3 Prozent der Stichprobe als „in“ eingestuftsowohl die niedrigsten Morgen- als auch Abendmüdigkeitsklassen und nur 41,3 Prozent der Stichprobesowohl in die höchste Morgen- als auch in die Abendmüdigkeitsklasse eingestuft. Basierend auf diesen Erkenntnissen
Wir schlugen vor, dass morgendliche und abendliche Müdigkeit unterschiedliche, aber verwandte Symptome sein könnten.

In diesem Papier erweitern wir diese Ergebnisse und bewerten Unterschiede in einer Reihe von Vor- und Nachteilenentzündungshemmende Zytokin-Gene unter den Teilnehmern, die als solche eingestuft wurdengeringe und hohe Morgen- und Abendmüdigkeit.

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Methoden

Teilnehmer und Einstellungen

Details dieser Studie sind an anderer Stelle veröffentlicht (Aouizerat et al., 2009; Carney et al., 2011;Dhruva et al., 2012; Dunn et al., 2012; Miaskowski et al., 2010; Miaskowski et al., 2011). ImKurz gesagt, wurden Patienten und ihre pflegenden Angehörigen (FCs) aus zwei Strahlentherapien rekrutiertAbteilungen in einem umfassenden Krebszentrum und einer gemeindenahen OnkologieProgramm zum Zeitpunkt des Simulationsbesuchs der Patienten.Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie älter als oder gleich 18 Jahre alt waren; geplant waren zu erhaltenprimäre oder adjuvante Strahlentherapie für eine von vier Krebsdiagnosen (d. h. Brust-, Prostata-,Lunge oder Gehirn); konnten Englisch lesen, schreiben und verstehen; schriftlich informiertZustimmung; und hatte einen Karnofsky Performance Status (KPS)-Score von größer oder gleich 60. Die Patienten warenausgeschlossen, wenn sie eine metastasierte Erkrankung, mehr als eine Krebsdiagnose oder eine Diagnose hattenSchlafstörung. FCs waren teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 18 Jahre alt waren; konntenEnglisch lesen, schreiben und verstehen; schriftliche Einverständniserklärung abgegeben; hatte einen KPS-Wert von größer als oder gleich60; mit dem Patienten zusammenlebten und keine diagnostizierte Schlafstörung hatten.

Instrumente

Wir verwendeten einen demografischen Fragebogen, um Informationen zu Alter, Geschlecht, Familienstand,Bildung, ethnische Zugehörigkeit, Beschäftigungsstatus und das Vorhandensein einer Reihe von KomorbiditätenBedingungen. Wir überprüften auch Krankenakten auf Krankheits- und Behandlungsinformationen.Die Lee Fatigue Scale (LFS), die wir in der vorliegenden Studie verwendet haben, besteht aus 13 Itemsentwickelt, um körperliche Ermüdung zu beurteilen (KA Lee, Hicks, & Nino-Murcia, 1991). Eine totale MüdigkeitDie Punktzahl wird als Mittelwert der 13 Items berechnet, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere Ermüdung anzeigenSchwere. Die Teilnehmer werden gebeten, jeden Punkt basierend darauf zu bewerten, wie sie sich "gerade jetzt" innerlich fühlen30 min nach dem Aufwachen (Morgenmüdigkeit) und vor dem Schlafengehen (Abendmüdigkeit). Das LFShat eine gut etablierte Gültigkeit und Zuverlässigkeit. In der vorliegenden Studie sind Cronbachs Alphas fürAbend- und Morgenmüdigkeit bei der Aufnahme waren {{0}},96 und 0,95 für Patienten und 0,95 und 0,96für FCs bzw.


Studienverfahren

Die Studie wurde vom Ausschuss für Humanforschung an der Universität von genehmigtKalifornien, San Francisco und das Institutional Review Board am zweiten Standort. Wir luden einPatienten, etwa 1 Woche vor Beginn der Bestrahlung an der Studie teilzunehmenTherapie (dh Simulationsbesuch, wenn die Messungen für die Strahlentherapie durchgeführt werden). Wenn dieFC war anwesend, eine Forschungsschwester erklärte sowohl dem Patienten als auch FC das Studienprotokoll,Feststellung der Förderfähigkeit und Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung. FCs, die nicht anwesend warenwurden telefonisch kontaktiert, um ihr Interesse an einer Teilnahme zu ermitteln. Diese FCs abgeschlossendie Immatrikulationsverfahren zu Hause. Die Teilnehmer absolvierten die LFS bei der Einschreibung, 4 Wochennach Beginn der Strahlentherapie, nach Abschluss der Strahlentherapie und bei 4, 8, 12,und 16 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie (d. h. sieben Untersuchungen über 6Monate).


Analysemethoden für phänotypische Daten
Die Datenanalyse erfolgte mit SPSS, Version 19 (SPSS, 2010) und Mplus, Version 6.11 (LKMuthen & Muthen, 1998-2010). Deskriptive Statistiken und Häufigkeitsverteilungen wurdenanhand von Stichprobenmerkmalen und Ermüdungsschwerewerten generiert. Unabhängige Stichproben-t-Tests,Varianzanalysen (ANOVA) und Chi-Quadrat-Analysen wurden zur Auswertung durchgeführtUnterschiede in demografischen und klinischen Merkmalen zwischen den Ermüdungsklassen.GMM mit robuster Maximum-Likelihood-Schätzung wurde verwendet, um latente Klassen zu identifizieren (d. h.Untergruppen von Teilnehmern) mit ausgeprägten Morgen- und Abendmüdigkeitskurven über den 6Monate der Studie (BO Muthen & Kaplan, 2004). Denn 65 Prozent der Teilnehmer waren esBei Patienten-Betreuer-Dyaden wurden Modelle mit "Dyade" als Clustering-Variable geschätztsicherzustellen, dass eine Abhängigkeit zwischen den morgendlichen und abendlichen Müdigkeitswerten für Patienten undFCs in derselben Dyade wurden in der GMM-Analyse kontrolliert. Es sollte beachtet werden, dass nachUnter Berücksichtigung von Abhängigkeiten innerhalb von Dyaden wurden keine signifikanten Unterschiede festgestelltzwischen Patienten und FCs in den Parameterschätzungen für die verschiedenen Morgen- und Abendstunden
Ermüdungs-GMM-Trajektorien, die in der anfänglichen Analyse identifiziert wurden.

Wie bereits berichtet (Dhruva et al., 2013), wurden drei unterschiedliche latente Klassen identifiziertMorgen- und Abendmüdigkeit. Für die in dieser Arbeit berichteten Analysen von KandidatengenenDie Drei-Morgen-Müdigkeitsklassen wurden in zwei Gruppen eingeteilt (d. h. sehr gering [32,5 Prozent]gegenüber Niedrig und Hoch [67,5 Prozent ]), ebenso wie die drei Abendmüdigkeitsklassen (d. h. Niedrig [11,1 Prozent ]versus Moderat und Hoch [88,9 Prozent ]). Die Begründung für diese Kategorisierung ist so geringIm Allgemeinen ist mit einer Morgenmüdigkeit und einer geringen Abendmüdigkeit zu rechnenPopulation. Dieser extreme Phänotyp-Ansatz ist eine effektive Strategie, um Potenziale zu identifizierenKandidatengene, die mit Symptomen oder klinischen Zuständen assoziiert sind (Li, Lewinger, Gauderman,Murcray & Conti, 2011).

Anpassungen für fehlende Daten wurden nicht vorgenommen. Daher war die Kohorte für jede Analyseabhängig von der größten Menge verfügbarer Daten über Gruppen hinweg. EINp-Wert von < 0,05 warals statistisch signifikant angesehen.


Analysemethoden für Genomdaten

Genauswahl—Entzündungsfördernde Zytokine fördern systemische Entzündungen undgehören Interferon-Gamma (IFN ), IFN Rezeptor 1 (IFN R1), IL-1R1, IL-2, IL-8, IL-17A,NFKB1, NFKB2 und TNF- . Entzündungshemmende Zytokine unterdrücken die Aktivität von Pro-entzündliche Zytokine und umfassen IL-1R2, IL-4, IL-10 und IL-13. Bemerkenswert, IFN 1, Il-1 , und IL-6 besitzen entzündungsfördernde und entzündungshemmende Eigenschaften (Seruga, Zhang, Bernstein &Tanock, 2008).


Blutentnahme und Genotypisierung—Genomische Desoxyribonukleinsäure (DNA) warextrahiert aus archivierten Buffy Coats mit dem PUREGene DNA Isolation System(Invitrogen, Karlsbad, CA). Von den 287 rekrutierten Teilnehmern wurde bei 253 DNA gewonnenTeilnehmer (dh 168 Patienten und 85 FCs). Die Proben wurden mit dem GoldenGate genotypisiertGenotypisierungsplattform (Illumina, San Diego, CA) und mit GenomeStudio verarbeitet(Illumina, San Diego, Kalifornien).


Auswahl des Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP)—Wir haben uns für eine Kombination entschiedenTagging von SNPs und SNPs, die von der Literatur für Analysen vorgeschlagen werden. Tagging SNPs warenEs muss in der Öffentlichkeit häufig vorkommen (d. h. definiert als mit einer seltenen Allelhäufigkeit größer oder gleich 0.05).Datenbanken. Um robuste genetische Assoziationsanalysen zu gewährleisten, haben wir Qualität durchgeführtSteuerfilterung der SNPs. SNPs mit Aufrufraten von < 95="" prozent="" oder="">p-Werte von< .001="" were="">Wie in der ergänzenden Tabelle 1 gezeigtpossible>bestanden insgesamt 92 SNPs unter den 15 Kandidatengenen alle Qualitätskontrollfilterund wurden in die genetischen Assoziationsanalysen eingeschlossen (IFNG1:5 SNPs;IFNGR1:1 SNP;IL1B:12 SNPs;IL1R1:5 SNPs;IL1R2:3 SNPs;IL2:5 SNPs;IL4:8 SNPs;IL6:9 SNPs;IL8:3 SNPs;IL10:8 SNPs;IL13:4 SNPs;IL17A:5 SNPs;NFKB1:11 SNPs;NFKB2: 4SNPs;TNFA:9 SNPs). Mögliche funktionelle Rollen von SNPs im Zusammenhang mit spezifischenSymptome wurden mit PUPASuite 2 untersucht.0 (Conde et al., 2006).


Statistische Analysen-Allel- und Genotyphäufigkeiten wurden nach Gen bestimmtZählen. Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht wurde durch das Chi-Quadrat oder exakt nach Fisher bestimmtPrüfungen. Maße des Kopplungsungleichgewichts (LD; d. h. D' undr2) wurden aus den berechnetGenotypen der Teilnehmer mit Haploview


4.2. LD-basierte Haplotyp-Blockdefinition basierteauf D' Konfidenzintervall (Gabriel et al., 2002)

Haplotypen wurden unter Verwendung des Programms PHASE, Version 2.1 (Stephens, Smith, &Donnelly, 2001). Nur Haplotypen, die mit Wahrscheinlichkeitsschätzungen von größer oder gleich 0,85 abgeleitet wurdenüber fünf Iterationen wurden für nachgelagerte Analysen aufbewahrt. Haplotypen wurden bewertetAnnahme eines Dosierungsmodells.
Ancestry Informative Markers (AIMS) wurden verwendet, um Verwechslungen aufgrund von zu minimierenBevölkerungsschichtung (Halder, Shriver, Thomas, Fernandez, & Frudakis, 2008; Hoggart etal., 2003; Tian, ​​Gregersen & Seldin, 2008). Homogenität der Abstammung unter den Teilnehmernwurde durch Hauptkomponentenanalyse (Price et al., 2006) unter Verwendung von Helix Tree (GoldenHelix, Bozeman, MT). In die Analyse eingeschlossen waren 106 AIMs. Die ersten drei PCs warenausgewählt, um mögliches Confounding aufgrund der Substruktur der Population (d. h. Rasse/Ethnizität) durch Einbeziehung der drei Kovariaten in alle Regressionsmodelle.
Für Assoziationstests wurden drei genetische Modelle für jedes SNP bewertet: additiv, dominant,und rezessiv. Abgesehen von trivialen Verbesserungen (dh Delta < 10="" prozent)="" ist="" das="" genetische="" modell="" das="">Passen Sie die Daten an, indem Sie die Signifikanz der maximierenp-Wert, wurde für jeden SNP ausgewählt.Logistische Regressionsanalyse, die sowohl für signifikante Kovariaten als auch für Rasse/ethnische Zugehörigkeit, wurde verwendet, um die Assoziation zwischen Genotyp und Müdigkeitsgruppe zu bewertenMitgliedschaft. Ein schrittweiser Rückwärtsansatz wurde verwendet, um ein sparsames Modell zu erstellen.
Mit Ausnahme von selbst angegebener Rasse/ethnischer Zugehörigkeit und AIMS, nur Prädiktoren mit ap-Wert von < 0,05wurden im endgültigen Modell beibehalten. Genetische Modellanpassung und sowohl unadjustiert als auch kovariatenadjustiertOdds Ratios wurden mit STATA Version 9 geschätzt.Wie in unseren früheren Studien (Illi et al., 2012; McCann et al., 2012; C Miaskowski etal., 2012), basierend auf Empfehlungen in der Literatur (Hattersley & McCarthy, 2005;Rothman, 1990), die Durchführung strenger Qualitätskontrollen für genomische Daten, die Nicht-Unabhängigkeitvon SNPs/Haplotypen in LD und der explorative Charakter der Analysen,

Anpassungen für multiples Testen wurden nicht vorgenommen. Darüber hinaus wurden signifikante SNPs in identifiziertdie bivariaten analysen wurden mit regressionsanalysen weiter ausgewertet, die für kontrolliertenUnterschiede in den phänotypischen Merkmalen, potenzielle Verwirrung aufgrund der PopulationStratifizierung und Variation in anderen SNPs/Haplotypen innerhalb desselben Gens. Nur dieSNPs, die weiterhin signifikant waren, wurden in die endgültige Präsentation der Ergebnisse aufgenommen.Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gemeldeten bedeutenden unabhängigen Vereinigungen ausschließlich darauf zurückzuführen sindChance. Unbereinigte Assoziationen werden für alle SNPs gemeldet, die die Qualitätskontrollkriterien erfüllenergänzende Tabelle 1, um spätere Vergleiche und Metaanalysen zu ermöglichen.


Ergebnisse

Teilnehmereigenschaften

Die Gesamtstichprobe, die zu 46,2 Prozent männlich und zu 53,8 Prozent weiblich war, bestand aus 167 Onkologenambulant und 85 FCs. Die Mehrheit der Teilnehmer war gebildet und kaukasischmit einem Durchschnittsalter von 61,5 Jahren. Der durchschnittliche KPS-Score betrug 92 und der durchschnittliche Teilnehmer hattemehr als vier Komorbiditäten. Etwa 49 Prozent der Patienten hatten Prostatakrebs,38 Prozent hatten Brustkrebs, 7 Prozent hatten einen Hirntumor und 6 Prozent hatten Lungenkrebs. Wir fanden NrSignifikante Unterschiede zwischen Patienten- und FCs-Bewertungen der Morgenmüdigkeit (2,3 ± 2,0gegenüber 2,3 ± 1,9) und Abendmüdigkeit (4,2 ± 2,0 gegenüber 4,5 ± 2,0)bei der Immatrikulation.

Phänotypische Unterschiede zwischen den Morgenmüdigkeitsklassen

Im Vergleich zu denen in der Klasse „Sehr geringe Morgenmüdigkeit“ (n= 82 [32,5 Prozent ]), Teilnehmer andie Low- und High-Klassen (kombiniertn= 170 [67,5 Prozent ]) waren deutlich jünger und hatten einehöhere Anzahl an Komorbiditäten und ein signifikant niedrigerer KPS-Score (Tabelle 1). Innerhalb derSehr geringe Morgenmüdigkeitsklasse, wir fanden keine Unterschiede zwischen den Patienten ({{0}},7 ± 1,0) undFCs' ({{0}},9 ± 0,9) Bewertungen der Morgenmüdigkeit bei der Einschreibung. Innerhalb des niedrigen und hohen MorgensErmüdungsklassen fanden wir keine Unterschiede zwischen Patienten (3,1 ± 1,8) und FCs (3,0 ± 2,0)Bewertungen der Morgenmüdigkeit bei der Einschreibung.

Kandidaten-Genanalysen für die Morgenmüdigkeitskurse

Von den fünf SNPs, die sich signifikant zwischen den beiden Morgenmüdigkeitsklassen unterschieden(Ergänzungstabelle 1) blieben zwei Assoziationen in einem Gen signifikant in dermultivariate Regressionsanalysen (d. h.TNFArs1800629,TNFArs3093662). Für beide SNPs gilt:ein dominantes Modell passt am besten zu den Daten (sowohlp = 0.006).

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Regressionsanalysen von Kandidatengenen für Morgenmüdigkeitsklassen

Um die Größe (d. h. Odds Ratio, OR) und Präzision (95 ProzentKonfidenzintervall, KI) des Genotyps zur Klassenzugehörigkeit zur Morgenmüdigkeit, multiple Variablelogistische Regressionsmodelle waren geeignet, um die beiden Klassen zu vergleichen. Neben dem Genotyp, derPhänotypische Merkmale, die in die Modelle aufgenommen wurden, waren Alter, KPS-Score und Selbstangabenund genomische Schätzungen der Rasse/Ethnizität (Tabelle 2).In der Regressionsanalyse fürTNFArs1800629, heterozygot oder homozygot für dieDas seltene A-Allel (GG versus GA plus AA) war mit einer 52-prozentigen Abnahme der Wahrscheinlichkeit verbundenZugehörigkeit zur höheren Morgenmüdigkeitsgruppe (Abbildung 1A). In der Regressionsanalyse fürTNFArs309662, heterozygot oder homozygot für das seltene G-Allel (AA versus AGplus GG) war mit einer 6,59--fachen Erhöhung der Wahrscheinlichkeit verbunden, zu den höheren zu gehörenMorgenmüdigkeitsgruppe (Abbildung 1B).

Phänotypische Unterschiede zwischen den Abendmüdigkeitsklassen

Verglichen mit der Low Evening Fatigue Klasse, Teilnehmer in den Moderate und High Klassenwaren signifikant jünger, hatten einen signifikant niedrigeren KPS-Score und waren eher dazu bereitKinder haben, die zu Hause leben (Tabelle 2). Innerhalb der Klasse für niedrige Abendmüdigkeit fanden wir keineUnterschiede zwischen Patienten (1,2 ± 1,2) und FCs (1,2 ± 0,8) Bewertungen der Abendmüdigkeit beiEinschreibung. Ebenso fanden wir keine Unterschiede innerhalb des Moderate und High AbendsMüdigkeitsklassen zwischen Patienten (4,5 ± 1,8) und FCs (4,8 ± 1,8) Bewertungen der Abendmüdigkeit beiEinschreibung.

Kandidaten-Genanalysen für die Abendmüdigkeitskurse

Von den acht SNPs, die sich signifikant zwischen den beiden Abendmüdigkeitsklassen unterschieden(Ergänzungstabelle 1), eine Assoziation in jedem von zwei Genen blieb signifikant in dermultivariate Regressionsanalysen (d. h.IL4rs2243248,TNFArs2229094). Für beide SNPs, adominante Modell passen am besten zu den Daten.

Regressionsanalysen von Kandidatengenen für Abendmüdigkeitsklassen

Um die Größe (dh OR) und Präzision (95-Prozent-KI) des Genotyps besser einschätzen zu könnenZugehörigkeit zur Abendmüdigkeitsklasse wurden mehrere variable logistische Regressionsmodelle angepasstVergleichen Sie die beiden Klassen. Neben Genotyp, die phänotypischen Merkmale, die warenIn die Modelle eingeschlossen waren Alter und Selbstangaben sowie genomische Schätzungen der Rasse/Ethnizität(Tisch 3).In der Regressionsanalyse fürIL4rs2243248, heterozygot oder homozygot für die seltenenDas G-Allel (TT versus TG plus GG) war mit einer 70-prozentigen Abnahme der Zugehörigkeitswahrscheinlichkeit verbundenin die höhere Abendmüdigkeitsklasse (Abbildung 2A). In der Regressionsanalyse fürTNFArs2229094, heterozygot oder homozygot für das seltene C-Allel (TT versus TC plus CC) warverbunden mit einer 3,75--fachen Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, zur höheren Abendmüdigkeit zu gehörenKlasse (Abbildung 2B).

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