Diabetische Nephropathie-Behandlung: Basierend auf den Hotspots des Basispunkts und dem Durchbrechen des Fokus des Ziels

Chronische Krankheiten sind zu einem Problem der öffentlichen Gesundheit geworden, das die Gesundheit der chinesischen Einwohner bedroht. Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist aufgrund ihrer hohen Morbidität, hohen Sterblichkeit und hohen medizinischen Kosten zu einer der wichtigsten chronischen Krankheiten in China geworden. Die diabetische Nierenerkrankung (DKD) ist eine der häufigsten mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes und hat sich zur Hauptursache für CNE in China entwickelt.

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Noch schwerwiegender ist, dass die Prävalenz von Diabetes in China 10,9 Prozent, die Prävalenz von Prädiabetes 35,7 Prozent und die Zahl der Patienten 388 Millionen beträgt. Daher ist es dringend erforderlich, die Prävention und Bekämpfung von DKD zu stärken. Auch die „Opinions of the State Council on the Implementation of the Healthy China Action“ betrachtet die Vorbeugung und Behandlung von Diabetes und seinen Komplikationen als eine der vier wichtigsten chronischen Krankheiten, auf deren Vorbeugung und Bekämpfung sich das Land konzentriert.

Aufgrund der komplexen Pathogenese der DKD und des Fehlens spezifischer Interventionsziele ist der Behandlungseffekt jedoch nicht optimal und die Inzidenz der DKD im Endstadium nimmt weiter zu [1]. Dies erfordert, dass wir der Behandlungsstrategie der DKD mehr Aufmerksamkeit schenken und den Fortschritt und die zukünftige Richtung der DKD-Behandlung verstehen.

In der klinischen Behandlung der DKD ist es notwendig, sich nicht nur auf die traditionellen klassischen Basismedikamente [Renin-Angiotensin-System (RAS)-Blocker] zu stützen, sondern auch aufkommende Hotspot-Strategien [Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmer] zu fördern, sondern auch weiterhin neue Interventionsziele erkunden; gleichzeitig den Engpass der DKD-Behandlung durch die biologische Therapie öffnen, um das Fortschreiten der DKD zu verzögern und die Prognose der Patienten zu verbessern.

1. Die klassische Basis: RAS-Blocker

RAS-Blocker sind sowohl traditionelle Basis- als auch klassische Medikamente in der Behandlung von DKD. Die Behandlung von DKD kann die Rolle spielen, „drei Fliegen mit einer Klappe zu schlagen“: den Blutdruck zu kontrollieren, das Urinprotein zu reduzieren und das Fortschreiten der Nierenerkrankung zu verzögern. Mehrere große klinische Studien haben auch die Wirksamkeit von RAS-Blockern bei DKD bestätigt.

Die IDNT-Studie (Irbesartan-DKD-Studie) umfasste 1.715 Patienten mit Typ-2-DKD und Bluthochdruck. Die Studie zeigte, dass das Risiko einer Verdopplung des Serum-Kreatininspiegels in der Irbesartan-Gruppe um 33 Prozent geringer war als in der Placebo-Gruppe und um 37 Prozent geringer als in der Amlodipin-Gruppe. Prozent war das Risiko einer Progression zu einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) im Vergleich zu den beiden Gruppen um 23 Prozent reduziert.

Die RENAAL-Studie (Angiotensin-Ⅱ-Antagonist Losartan reduziert NIDDM-Endpunktstudie) zeigte ebenfalls ähnliche Ergebnisse. Diese Studie umfasste 1.513 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankungen in 29 Ländern. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war das Risiko einer Verdoppelung des Kreatininspiegels im Blut in der Losartan-Gruppe um 25 Prozent reduziert, das Risiko, ESRD zu entwickeln, um 28 Prozent reduziert und der Proteinurie-Wert um 35 Prozent reduziert.

Daher empfehlen die Leitlinien der American Diabetes Association (ADA) von 2020 Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, ACEI) oder Angiotensin-Rezeptorblocker (Angiotensin-Rezeptorblocker, ARB) zur Behandlung von Diabetes mit Urin-Albumin-Patienten mit erhöhter Ausscheidung (größer als oder gleich 30 mg/g), besonders dringend empfohlen für Albumin-Ausscheidungsrate im Urin größer als oder gleich 300 mg/g und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Bei einfachen Diabetikern wurde die Verwendung von RAS-Blockern zur Verhinderung des Auftretens einer Proteinurie jedoch nicht durch evidenzbasierte Medizin gestützt. Eine Studie mit 285 Patienten mit Typ-1-Diabetes mit normalem Blutdruck und Proteinurie ergab, dass Losartan oder Enalapril das Auftreten von Albuminurie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht verringerten [2]. Die Ergebnisse der ROADMAP-Studie (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) zeigten, dass Olmesartan zwar den Beginn der Mikroalbuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verzögern kann, die Inzidenz tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse jedoch relativ hoch und seine Sicherheit besorgniserregend ist [3]. Daher ist bei Diabetikern mit normalem Blutdruck ein normales Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Da ACEI und ARB eindeutig nierenprotektive Wirkungen haben, können ACEI und ARB kombiniert in Form einer Zweikanalblockade bessere proteinuriesenkende und nierenprotektive Wirkungen entfalten? Mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) wie ONTARGET (eine globale Studie zur Wirksamkeit von Telmisartan allein und in Kombination mit Ramipril) und VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Diabetic Nephropathy Study) zeigten, dass ARB in Kombination mit einer ACEI-Therapie den Nutzen nicht erhöht von DKD-Patienten, erhöht jedoch signifikant das Risiko einer Hyperkaliämie und einer akuten Nierenschädigung. Daher wird die kombinierte Anwendung von ACEI und ARB bei der Behandlung von DKD nicht empfohlen.

2. Neue Hot Spots: SGLT2-Hemmer

SGLT2-Inhibitoren, vertreten durch Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin usw., können die Reabsorption von Glucose und Na plus hemmen. Reduzieren Sie Proteinurie und Renoprotektion. Eine Studie mit 12 900 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankungen in 34 Ländern ergab, dass die UACR der Canagliflozin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe um durchschnittlich 31 Prozent reduziert und das relative Risiko für ESRD verdoppelt wurde Serumkreatininspiegel oder Todesfälle wurden um 34 Prozent reduziert [4].

Die DECLARE-Studie (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) bestätigte, dass Dapagliflozin neu auftretende DKD reduzieren, das Fortschreiten von Nierenerkrankungen verhindern, rückgängig machen und verzögern und renale Ereignisse mit hartem Endpunkt um 47 Prozent reduzieren kann, einschließlich eines kontinuierlichen Rückgangs der eGFR Größer oder gleich 40 Prozent [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), um das Risiko einer CKD-Progression und/oder kardiovaskulärer Ereignisse zu verringern, werden SGLT2-Hemmer empfohlen.

Der Autor glaubt, dass SGLT2-Hemmer als aufstrebendes Medikament Hoffnung und Morgengrauen in die Behandlung von DKD gebracht haben. Die Nierenschutzwirkung ist genau und effektiv und verdient klinische Förderung und Anwendung. Die potenziellen Risiken und Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren können jedoch nicht ignoriert werden. Einerseits verengt diese Klasse von Medikamenten die zuführende Arteriole, reduziert die Nierenperfusion und birgt das Risiko, die glomeruläre Filtrationsrate zu reduzieren, was entsprechende Anforderungen an die Ausgangsnierenfunktion stellt; Andererseits können SGLT2-Hemmer das Harnsystem und das Risiko einer Infektion des Fortpflanzungssystems erhöhen, insbesondere bei DKD-Patienten, eine unzureichende Blutzuckerkontrolle verschlimmert die Infektion; Darüber hinaus ist Ketose auch ein Problem, das nicht ignoriert werden kann. Daher sollten bei der klinischen Werbung für SGLT2-Hemmer die Vorteile berücksichtigt, die Nachteile vermieden und rechtzeitig Anpassungen vorgenommen werden.

3. Das Ziel der Exploration: Präzisionsbehandlung

Unabhängig davon, ob es sich um traditionelle RAS-Blocker oder SGLT2-Hemmer sowie Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten oder Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-Hemmer handelt, diese Medikamente sind bei DKD wirksam Die therapeutische Wirkung des Medikaments kann von der Verringerung des Innendrucks des Glomerulus, der Verbesserung der Hochfiltration oder der Nierenschutzwirkung von Hypoglykämie und anders als Hypoglykämie stammen, nicht von einem spezifischen, präzisen Ziel. Daher hat die Erforschung neuer Interventionsziele für DKD immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen.

Eine Studie untersuchte die Wirkung des selektiven Endothelinrezeptorantagonisten Atrasentan auf die Proteinurie und die Nierenprognose bei Typ-2-Diabetes mellitus. Die Nachbeobachtungszeit betrug 2,2 (1,4, 2,9) Jahre, und das Endpunktereignis wurde als Verdopplung des Serumkreatinins (kontinuierlich größer oder gleich 30 Tage) oder ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Andererseits erhöht die durch Atrasentan verursachte Wasser- und Natriumretention das Risiko einer Herzinsuffizienz und einer Rehospitalisierung, was seine klinische Anwendung unbefriedigend macht.

Darüber hinaus haben andere Studien herausgefunden, dass Inhibitoren der Apoptose-Signal-regulierten Kinase 1 (ASK-1) und des vaskulären Adhäsionsproteins 1 (VAP-1) die Albuminurie bei DKD reduzieren können. Unsere Forschungsgruppe hat mehr als 30 Jahre Forschung zu DKD durchgeführt, insbesondere die eingehende und systematische Erforschung der Interventionsziele von DKD in den letzten 10 Jahren, und bestätigt, dass die Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK-3 ) kann Podozyten-DKD lindern Es wurde festgestellt, dass die Gabe von Vitamin-D-Rezeptor-Agonisten Podozyten schützen und Proteinurie reduzieren kann [9, 10].

Auf dieser Grundlage führt unsere Forschungsgruppe klinische Beobachtungsforschung zu GSK-3-Inhibitoren und Vitamin-D-Rezeptoragonisten bei der Behandlung von DKD durch, um den neuen Anwendungswert traditioneller Medikamente zu entdecken und die neue Verwendung alter Medikamente zu realisieren; es arbeitet auch an der Synthese von Inhibitoren. Die niedermolekulare Verbindung von GSK-3 soll präzise therapeutische Ziele und therapeutische Wirkstoffe für die Behandlung von DKD liefern.

4. Künftiger Schwerpunkt: Biologische Therapie

Im hohen Glukosezustand von Diabetes ist die parakrine Funktion von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) beeinträchtigt, was zu einer verringerten Expression von angiogenen Faktoren in EPCs, einer verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit und einem Anstieg des pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Faktor transformierenden Wachstumsfaktors führt Sekretion von 1 (TGF- 1). Darüber hinaus reduziert Diabetes die Bildung von EPCs im Knochenmark, was zu einer Verringerung der zirkulierenden EPCs führt. Dysfunktionale EPCs und verringerte zirkulierende EPCs sind mit dem Fortschreiten der DKD assoziiert.

Der Schutz der Anzahl und Funktion von EPCs könnte ein neues Ziel für die Behandlung von DKD werden. Im Modell der akuten Glomerulonephritis (AGN) kann die Injektion von aus dem Knochenmark stammenden EPCs die glomeruläre Endothelschädigung und die mesangiale Aktivierung verbessern, was darauf hindeutet, dass EPCs eine glomeruläre Endothelschädigung reparieren können. Darüber hinaus haben Studien ergeben, dass die Verabreichung von EPCs-Mobilisatoren zur Förderung der Mobilisierung von EPCs im Knochenmark das Potenzial hat, glomeruläre Endothelschäden zu reparieren.

Statine, wie Atorvastatin, fördern die Mobilisierung von EPCs im Knochenmark und erhöhen zirkulierende EPCs im Blut im diabetischen Zustand unabhängig von cholesterinsenkenden Wirkungen; Rekombinantes humanes Erythropoietin (rhEPO) oder ein gleichwertiges Medikament kann sowohl in vivo als auch in vitro am Reparaturprozess des kardiovaskulären Systems beteiligt sein. Die subkutane Injektion von Darbepol alfa über 4 Wochen kann die Anzahl der EPC-Untergruppen erhöhen, die Endothelfunktion und Gefäßreaktivität verbessern und die Endothelzellproliferation steigern [11, 12]; Der Chemokinrezeptor-Antagonist AMD3100 (Plerixafor) kann die Wundheilung bei diabetischen Ratten fördern, indem er EPCs mobilisiert [13].

Die direkte Zelltherapie hat Nebenwirkungen wie Immunabstoßung und Tumorrisiko, was die Verbreitung und Anwendung der Zelltherapie bis zu einem gewissen Grad einschränkt. Aus Stammzellen gewonnene Exosomen können nicht nur das enorme therapeutische Potenzial von Stammzellen nutzen, sondern auch die durch die Zelltherapie verursachten Risiken ausgleichen und starke Reparatur- und Schutzfähigkeiten gegen Nierenschäden und andere Krankheiten zeigen.

Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen der menschlichen Nabelschnur (hucMSC-Exo) können die Proliferation von Nierenepithelzellen fördern und den durch Cisplatin induzierten oxidativen Stress und die Apoptose der Niere wirksam reduzieren [14]. Aus Stammzellen gewonnene exosomale miR-let7c-MSC können Nierenfibrose wirksam hemmen und Nierenschäden in Mausmodellen reduzieren [15]. Darüber hinaus haben einige Forscher herausgefunden, dass aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks (BMSC) stammende Exosomen die Proliferation von renalen tubulären Epithelzellen fördern können, indem sie die Apoptose reduzieren und die Phosphatidylinositol-3--Kinase/Proteinkinase B (PI3K/Akt) aktivieren. Weg, Um eine schützende Rolle zu spielen [16].

Das Forschungsteam fand heraus, dass die exosomale miRNA von BMSC die DKD-Podozytenverletzung verbessert, indem sie die Methylierung reguliert (noch nicht veröffentlicht). Daher wird erwartet, dass aus Stammzellen gewonnene Exosomen eine aufkommende „zellfreie“ Behandlungsmethode für die Behandlung von DKD werden und breite Anwendungsaussichten haben werden.

Kurz gesagt, die Häufigkeit von Diabetes in China nimmt zu, die Zahl der DKD-Patienten nimmt zu, der Anteil von DKD im Endstadium bei Dialysepatienten nimmt zu und die wirtschaftliche und soziale Belastung durch DKD wird größer. Prävention und Kontrolle sind zur Hauptrichtung und zum Hauptschlachtfeld der CKD-Prävention und -Behandlung geworden.

Einerseits sollten wir auf die nationale Strategie reagieren und die naturwissenschaftliche Bildung und Primärprävention der DKD stärken; Auf der anderen Seite sollten wir die Grundlagenforschung intensivieren, um den Mechanismus der DKD aufzudecken, und uns auf vier Punkte für die DKD-Behandlung konzentrieren: den grundlegenden Punkt erfassen, den Hot Spot verschieben und den Zielpunkt brechen, auf den Fokus zielen, um die Prognose zu verbessern von DKD-Patienten und reduzieren das Auftreten von ESRD.

für weitere Informationen:Ali.ma@wecistanche.com