Die Exposition gegenüber Dieselabgasen verändert die Expression von Netzwerken, die an der Neurodegeneration im Gehirn von Zebrafischen beteiligt sind, Teil 3
Mar 04, 2024
Die Ergebnisse des Proteomikvergleichs zeigten die Hochregulierung (Überrepräsentation) von ACTG2 (Aktin, Gamma 2), CAT (Katalase), GSR (Glutathion-Disulfidreduktase), GST (Glutathion-S-Transferase), HMOX1 (Hämoxygenase 1) und PRDX1 (Peroxiredoxin). 1) sowie die Herunterregulierung des Ubiquitin-konjugierenden Enzyms ubcM2, RAP1A (RAP1A, Mitglied der RASoncogen-Familie), UBE2E3 (Ubiquitin-konjugierendes Enzym E2 E3) und ACTA1 (Aktin, Alpha 1).
Proteomik ist eine groß angelegte wissenschaftliche Technologie, die die Arten, Strukturen, Mengen und Funktionen von Proteinen in Organismen untersucht. In den letzten Jahren haben immer mehr Studien gezeigt, dass Proteomik eng mit dem Gedächtnis zusammenhängt.
Forscher haben herausgefunden, dass Proteine im Gehirn die Signalübertragung zwischen Neuronen beeinflussen und dadurch kognitive Aktivitäten wie Lernen und Gedächtnis beeinträchtigen können. Beispielsweise werden die meisten Proteinmoleküle, die für Gedächtniskodierungs- und Speicherprozesse erforderlich sind, an Synapsen synthetisiert. Diese Proteinmoleküle sind nicht nur direkt an der Leitung und Übertragung von Nervensignalen beteiligt, sondern können auch die synaptischen Verbindungen und deren Stabilität zwischen Neuronen beeinflussen und dadurch die Bildung und Festigung des Gedächtnisses beeinflussen.
Untersuchungen haben auch herausgefunden, dass bestimmte Proteine eine entscheidende Rolle im Gedächtnisprozess spielen. Beispielsweise reguliert die CaMKII-Proteinkinase in Neuronen die Stärke und Stabilität synaptischer Verbindungen und spielt eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis. Ein weiteres wichtiges Protein ist BDNF, das das Wachstum von Neuronen, die synaptische Stärkung und das neuronale Überleben fördern und dadurch die Konsolidierung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses verbessern kann.
Darüber hinaus haben einige Studien ergeben, dass auch körperliche Gesundheit und Ernährung erhebliche Auswirkungen auf Proteomik und Gedächtnis haben. Ausreichender Schlaf, angemessene Bewegung und eine fettarme, proteinreiche Ernährung können die Proteinsynthese und -reparatur fördern, was sich positiv auf die Verbesserung des Gedächtnisses und der kognitiven Fähigkeiten auswirkt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Proteomik und Gedächtnis eng miteinander verbunden sind. Wissenschaftler in den Biowissenschaften entdecken zunehmend, wie man das Proteom modulieren kann, um das Gedächtnis zu verbessern und Behandlungen für kognitive Störungen wie die Alzheimer-Krankheit zu verhindern. Deshalb sollten wir auf die Ergebnisse wissenschaftlicher Forschung achten und gute Ess-, Lebens- und Bewegungsgewohnheiten beibehalten, um ein gesundes, starkes Gehirn und ein besseres Gedächtnis zu erhalten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.
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Unter anderem kann die Herunterregulierung von ubcM2, einem Inhibitor von Nrf2, zu einer höheren Aktivität dieses Signalwegs führen. Da sich verschiedene Komponenten des Zytoskeletts (ACTG2 und ACTA1) unterschiedlich verhalten und in Anbetracht des Fehlens einer signifikanten unterschiedlichen Expression in Nrf2 oder Keap1 kann gefolgert werden, dass die Exposition gegenüber DEPe möglicherweise die Neuordnung des Zytoskeletts (zugunsten der Nrf2-Translokation in den Zellkern) und die Aktivierung des Zytoskeletts induziert Nrf2-Weg indirekt über oxidative Stressreize (Abb. 4).
Diese Ergebnisse werden durch unsere transkriptomische Analyse gut gestützt, die die Hochregulierung von PRDX, GSR und GST (Downstream-Gene) zeigt. Die Transkriptomanalyse führte jedoch weiter aus, dass c-Fos und FRA1 (zwei Inhibitoren von nuklearem Nrf2) deutlich herunterreguliert sind und daher eine höhere Nrf2-Aktivität während der DEPe-Behandlung ermöglichen.
Phagosomenreifung
Die Phagosomenreifung erleichtert den Transport internalisierter Partikel zu einer Reihe zunehmend saurer, membrangebundener subzellulärer Strukturen, was zum Partikelabbau führt. Nach der Versiegelung oder Abspaltung von der Oberflächenmembran fusioniert das Phagosomen mit frühen Endosomen, späten Endosomen und Lysosomen, begleitet von erheblichen ansäuernden Veränderungen in seiner Zusammensetzung, wodurch es in ein oxidatives und abbauendes Milieu umgewandelt wird.
Die Phagosomenbewegung erfolgt auf der Grundlage der Proteinbindung des Zytoskeletts (Mikrotubuli) und führt auf dynamische Weise nacheinander zur Fusion von Endosomen und Lysosomen (Gotthardt et al. 2002). Während der Reifung treibt die GTPase Rab5 die Fusion früher Endosomen durch Interaktion mit mehreren Molekülen voran. einschließlich des frühen Endosomen-Antigens 1 (EEA1), des VPSS34-Komplexes und der SNARE-Proteine.
Darüber hinaus erfolgt die Ansäuerung gleichzeitig über vATPase (eine vakuoläre Protonenpumpe), die H+ durch die Membran transportiert und das Lumen weiter ansäuert (Desjardins et al. 1994).
Obwohl auf transkriptomischer Ebene keine signifikante Beteiligung dieses Signalwegs festgestellt wurde, zeigt unsere proteomische Analyse eine Herunterregulierung von ATP6V1A (ATPase H+transportierende V1-Untereinheit A), ATP6V1E1, ATP1B2B, ATP1B3A, ATP6V1F, DYNLRB1 (Dynein-Leichtketten-Straßenblock Typ 1), TUBA1C (Tubulin Alpha 1c), TUBB2A, TUBB4A und VAMP2 (Vesikel-assoziiertes Membranprotein 2), was darauf hindeutet, dass die Behandlung mit DEPe zu einer geringeren Phagosomenreifungsaktivität oder einem veränderten lysosomalen pH-Wert führen kann (Abb. 4). Dies steht im Einklang mit unserem jüngsten Bericht, dass die DEPe-Exposition zu einem geringeren neuronalautophagischen Fux führt und auf einen Mechanismus hindeutet, der der neuronalen Toxizität der Luftverschmutzung zugrunde liegt (Barnhill et al.2020).
Amyloidverarbeitung
Amyloidplaques sind Kennzeichen neuropathologischer Hirnläsionen bei AD und PD mit Demenz. Diese Strukturen bestehen aus A-Beta-Peptid, das für die Pathophysiologie der AD von zentraler Bedeutung ist (SadighEteghad et al. 2015).
Amyloid Beta wird durch den Gamma-Sekretase-Komplex (Presenilin1/2) und Beta-Sekretase (BACE1) aus dem Typ-1-Transmembranprotein-Amyloid-Protein (APP) verarbeitet. Es ist bekannt, dass ein abnormaler Ca2+-Infus zu einer fehlerhaften Aktivierung von Calpain führt, das eine Rolle bei der Phosphorylierung des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau über den CDK5-Weg spielt.
Darüber hinaus trägt oxidativer Stress im Zusammenhang mit der Akkumulation von A-Beta zur Aktivierung mehrerer Kinasen, einschließlich MAP-Kinasen, bei, was zur Phosphorylierung von Tau führt. Die pathologische Hyperphosphorylierung von Tau spielt eine wesentliche Rolle bei der Destabilisierung von Mikrotubuli (Sadigh-Eteghad et al. 2015). ). Diese Veränderungen sind besonders relevant für die Pathogenese von AD und Parkinson und könnten ein Faktor sein, der dazu beiträgt, dass Luftverschmutzung das Risiko erhöht.
Unsere Expressionsanalysen deuten auf eine destabilisierende Wirkung von DEPe auf die Regulatoren der Amyloidverarbeitung hin, da drei Regulatoren, darunter CAPNS1 (kleine Calpain-Untereinheit 1), MARK1 (Mikrotubuli-Affinitätsregulierende Kinase 1) und PRKAR1B (Protein-KinasecAMP-abhängige Typ-I-regulatorische Untereinheit Beta), herunterreguliert wurden Proteingehalt (Abb. 4).
Mitochondriale Dysfunktion
Als Hauptverbraucher von Sauerstoff in einer Zelle enthalten Mitochondrien eine Vielzahl von Redoxträgern zur Übertragung von Elektronen auf Sauerstoff, was zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt.
Diese Organellen enthalten ein antioxidatives Abwehrsystem zur Entgiftung von ROS und zur Vermeidung oxidativer Schäden an anderen Zellbestandteilen. Die DEPe-Exposition führte zu Veränderungen in der Expression von Schlüsselproteinen, die wahrscheinlich zu einer mitochondrialen Dysfunktion führten. Wie in Abb. 4 gezeigt, gibt es einen signifikanten Rückgang des Proteinspiegels von ATP-Synthase (ATP5F1D, ATP5mea), Cytochrom-C-Oxidase (COX7A2), NADH-Dehydrogenase (NDUFA10, NDUFS8), 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase (OGDH). und Cytochrom-b-c1-Komplex-Untereinheit 2 (UQCRC2), die eine zentrale Rolle beim Elektronentransport spielen.
Dies könnte die ATP-Produktion verändern und auch direkt zu einer erhöhten ROS-Produktion und Toxizität führen. Es wurde vermutet, dass eine mitochondriale Dysfunktion zur Pathogenese von AD und Parkinson beiträgt, und wie bei einigen der oben genannten Wege könnte die Luftverschmutzung das Risiko verändern, indem sie die Funktion dieses wichtigen Organells stört.
Signalisierung der axonalen Führung
Die Bildung neuronaler Verbindungen erfordert die Verlängerung von Axonen, die zu ihren synaptischen Zielen wandern. An der Vorderkante des Axons enthält der Axonwachstumskegel Rezeptoren mit der Fähigkeit, attraktive und abstoßende Leitsignale wahrzunehmen, die für die Navigation des Axons erforderlich sind.
Zusätzlich zu BMP, Shh und Wnt (die kürzlich in die axonale Führung einbezogen wurden) gibt es mindestens vier Hauptgruppen von Orientierungshinweisen: (i) Netrine und DCC/UNC-5-Rezeptoren; (ii) Plexin-, Semaphorin- und Neuropilin-Rezeptoren; (iii) Schlitze und Robo-Rezeptoren; und(iv) Ephrine und Eph-Rezeptoren. Diese Proteine können entweder sezerniert und mit der extrazellulären Matrix assoziiert werden (Slits, Netrine und einige Semaphorine) oder an der Zelloberfläche verankert werden (Ephrine und einige andere Semaphorine) (Stoeckli 2018). Die Behandlung mit DEPe beeinflusst mehrere Aspekte der axonalen Führung.
Auf Proteinebene wurden durch die Behandlung mehrere wichtige Faktoren und Regulatoren verändert. Die Überrepräsentation von PLXNB2 (Plexin B2) und die Unterrepräsentation mehrerer Proteine, darunter ARHGEF11 (Rho-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor 11), CHMP1A (geladenes multivesikuläres Körperprotein 1A), COPS5 (COP9-Signalosomenuntereinheit 5), GNAT1 (G-Protein-Untereinheit Alpha-Transducin 1), GNAT2 (G-Protein-Untereinheit Alpha-Transducin 2), GNB5 (G-Protein-Untereinheit Beta 5), MYL1 (Myosin-Leichtkette 1), MYL2 (Myosin-Leichtkette2), NCK1 (Adaptorprotein 1), PLXNA1 (Plexin A1), PRKAR1B (Proteinkinase cAMP-abhängige Typ-I-regulatorische Untereinheit Beta), RAC3 (Rac-Familie smallGTPase 3), RAP1A (ein Mitglied der RAS-Onkogenfamilie), SHANK2 (SH3 und mehrere Ankyrin-Repeatdomänen 2), TUBA1C (Tubulin Alpha 1c), TUBB2A (Tubulin Beta 2A Klasse IIa). ) und TUBB4A (Tubulinbeta 4A Klasse Iva) deuten auf eine signifikante Beeinträchtigung der Axonführung im sich entwickelnden Embryo hin (Ergänzungstabelle 5).
Interessanterweise wurde der axonale Leitweg auf transkriptomischer Ebene nicht wesentlich beeinflusst, was darauf hindeutet, dass die Beteiligung dieses Weges ein nachgelagertes Ergebnis sein könnte, durch das einige der Effektor-/Regulatorproteine abgebaut wurden.
Die hier beschriebenen Veränderungen der axonalen Leitwege könnten neurotoxische Wege widerspiegeln, die für AD und Parkinson relevant sind, oder einfach eine Störung der neuronalen Entwicklung in sich entwickelnden Embryonen widerspiegeln. Eine Analyse der Expressionsprofile bei DEPe-exponierten Erwachsenen würde helfen, diese Frage zu klären.
Andere Wege
Unsere proteomischen und transkriptomischen Analysen zeigten auch die Beteiligung mehrerer Wege und Stoffwechselwege, darunter Melatoninabbau, zirkadianer Rhythmus, Signalübertragung der Sertoli-Zell-Sertoli-Zell-Verbindung, Signalübertragung der epithelialen Adherens-Verbindung, Schilddrüsenhormonstoffwechsel II (über Konjugation und/oder Abbau), RhoA-Signalisierung und Inosin -5′-Phosphat-Biosynthese II, GP6-Signalweg, RhoGDI-Signalweg, extrinsischer Prothrombin-Aktivierungsweg und das Gerinnungssystem. Viele dieser Änderungen könnten Veränderungen aufgrund der Entwicklungsunterbrechung widerspiegeln.
Beispielsweise ergaben sowohl proteomische als auch transkriptomische Analysen, dass der Phototransduktionsweg bei der DEPe-Behandlung die größten Veränderungen in der Expression aufweist. Wie in der Ergänzungstabelle 5 gezeigt, weisen mehrere Gene, darunter Opsin, GRK, S-Arrestin, Transducin-, Transducin-, PDC und GUCA, aufgrund der Exposition gegenüber DEPe ein abgeschwächtes Transkriptionsniveau auf. Aufgrund des Fehlens von Beweisen für die Induktion eines Elements in diesem Signalweg scheint die DEPe-Behandlung die Entwicklung des visuellen Systems zu beeinträchtigen. Dies steht im Einklang mit unserer Beobachtung, dass sich die Augen nach der Behandlung nie vollständig entwickelt haben und klein sind.
Funktionsbeurteilung
In diesem Bericht war die signifikante Hochregulierung von Cytochrom P450 (Cyp1A) der hervorstechendste Effekt der DEPe-Exposition. Cyp1A metabolisiert viele endogene und exogene Verbindungen und eine erhöhte Expression im Gehirn kann vor Toxizität schützen oder zu dieser beitragen. Um die Rolle von Cyp1A bei der DEPe-Toxizität besser zu verstehen, haben wir CRISPR/Cas9 verwendet, um ein Cyp1A-Knockdown-Modell zu erstellen. Da es sich bei dem Gen-Editing-Verfahren beim Zebrafisch wahrscheinlich um einen Teilprozess handelt, der zu Mosaikembryonen führt, verwenden wir den Begriff „Knockdown“ (KD) anstelle von „Knockout“. Unter Verwendung einer sequenzspezifischen Guide-RNA haben wir die erste CCA-PAM-Stelle in ein TGA-(Stopp-)Codonin im ersten Exon von Cyp1A umgewandelt. Alternativ wurde eine Non-Target-guide-RNA als Scramble Control (SC) verwendet.
Anschließend wurde die Gesamt-RNA aus den Köpfen von bis zu 20 KD- und SC-Embryonen (5 pdf) isoliert und die Knockdown-Effizienz durch qPCR-Analyse validiert. Ähnlich wie in der Hochdurchsatz-RNA-Seq-Studie beobachtet, zeigte dieses Experiment eine starke Induktion (30,{4}fach gegenüber der Grundlinie) von Cyp1A bei DEP-Behandlung in den SC-Embryonen, während den KD-Embryonen ein solcher Anstieg der Expression fehlte ( Abb. 5a).
Das Überleben von sechs Gruppen von Embryonen während eines Tagesverlaufs (n größer oder gleich 40) ist in Abb. 5b dargestellt. Kurz gesagt, bei 7pdf betrug das durchschnittliche Überleben 89,1 %, 74,4 %, 79,4 %, 68,5 %, 48,8 % und 7,6 % für WT/DMSO, WT/DEPe, SC/DMSO, SC/DEPe, KD/DMSO und KD/DEPe bzw. Somit führte die KD von Cyp1A zu einer verringerten Überlebensrate, war jedoch bei den mit DEPe behandelten Fischen im Vergleich zu den Kontrollen dramatisch reduziert.
Darüber hinaus führte KD auch zu einer deutlich höheren Rate morphologischer Missbildungen (Abb. 5c). Die Induktion der Cyp1A-Expression durch DEPe scheint also ein schützender Kompensationsmechanismus zu sein. Eine wesentliche Einschränkung unserer Ergebnisse besteht darin, dass wir die Induktion der Cyp1A-Expression in den Zebrafischgehirnen gemessen haben, KD-Experimente jedoch die Expression im gesamten Embryo reduzierten.
Bedeutung und Implikationen für neurodegenerativeErkrankungen
Es ist bekannt, dass Luftverschmutzung die Lebensqualität negativ beeinflusst und eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krankheiten bei Mensch und Tier spielt. Mithilfe von Hochdurchsatz-Expressionsanalysen haben wir gezeigt, dass die DEPe-Behandlung mehrere biologische Prozesse und Signalwege in den Köpfen von Zebrafischembryonen veränderte. Veränderungen in der Phagosomenbildung, der Amyloidverarbeitung und der Mitochondrienfunktion sind für die Neurodegeneration besonders relevant.
Überraschenderweise deuteten unsere Ergebnisse nicht auf eine eindeutige Beteiligung einer Entzündung hin, die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Toxizität der Luftverschmutzung spielt. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass wir die Expression nur in den Köpfen von 5-Tage alten Zebrafischen und nicht im gesamten Körper gemessen haben. Mit diesen Studien sollte ermittelt werden, wie sich die Exposition gegenüber DEPe auf das Gehirn auswirkt.
Das Gehirn enthält Mikroglia, die wahrscheinlich durch DEPe aktiviert werden, aber sie machen einen so kleinen Teil der Zellen im Gehirn aus, dass etwaige Veränderungen möglicherweise nicht nachweisbar sind. Darüber hinaus sind Mikroglia erst im Alter von 3–5 Jahren im Gehirn der sich entwickelnden Larven vorhanden und funktionieren nicht. Aus diesem Grund ist eine frühe Exposition möglicherweise nicht die relevanteste für die Untersuchung von Entzündungsreaktionen. Die Induktion des xenobiotischen Stoffwechsels ist wahrscheinlich auch als kompensatorische oder schützende Reaktion auf Luftverschmutzung relevant.
Unser Cyp1AKD-Modell bestätigte die schützende Rolle dieses Signalwegs und stellt ein hervorragendes Beispiel dafür dar, wie Expressionsstudien wichtige Hinweise zur Bestimmung der Mechanismen von Giftstoffen wie der Luftverschmutzung liefern können. Es ist nicht bekannt, ob Polymorphismen im Cyp1A-Gen das Risiko für AD oder PD bei Menschen, die Luftverschmutzung ausgesetzt sind, verändern. Diese Ergebnisse deuten jedoch auf eine mögliche Gen-Umwelt-Interaktion hin und verdienen weitere Untersuchungen.
Eine wichtige Frage, die es zu klären gilt, ist die Relevanz der DEPe-Exposition gegenüber der Luftverschmutzung. DEPe ist die am häufigsten verwendete Mischung in der Luftverschmutzungsforschung für Zellkulturen und andere Modelle, die nicht für Inhalationskammern geeignet sind. Die Dichlormethan-Extrakte von DEP enthalten hydrophobe Einheiten wie PAKs, die am wahrscheinlichsten in den Blutkreislauf gelangen und sich im Gehirn bioakkumulieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie bestimmte die Konzentration mehrerer PAKs in menschlichen Autopsiegehirnen und stellte fest, dass diese Konzentrationen von PAKs enthielten, die denen in den hier vorgestellten Studien sehr ähnlich waren (Pastor-Belda et al. 2019). Daher ist die Exposition gegenüber Zebrafischgehirnen sehr relevant, da diese PAKs und andere Einheiten enthalten, von denen beobachtet wurde, dass sie sich im menschlichen Gehirn bioakkumulieren.
Danksagungen Wir danken den folgenden Agenturen für die Finanzierung dieser Arbeit: The Levine Foundation (JMB), Zuschüsse vom National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHST32ES015457 (LMB, SK) und The Parkinson's Alliance (JMB).
Autorenbeitrag Konzeption und Design der Studie (MSJ, LMB, JMB); Erfassung von Daten (MSJ, HM, LMB, SL): Analyse und Interpretation von Daten (MSJ, LMB, JMB); Verfassen des Artikels oder kritische Überarbeitung im Hinblick auf wichtige intellektuelle Inhalte (MSJ, HM, LMB, JMB).
Finanzierung Diese Studien wurden von der Levine Foundation (JMB), Zuschüssen des National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS T32ES015457 (LMB, SK) und der Parkinson's Alliance (JMB) unterstützt.
Datenverfügbarkeit Alle Daten sind in unseren Zusatzdateien verfügbar.
Erklärungen
Ethische Genehmigung Alle Tierversuche wurden vom UCLA Animal Research Committee genehmigt.
Zustimmung zur Veröffentlichung Alle Autoren stimmen dieser Einreichung zur Veröffentlichung zu.
Konkurrierende Interessen Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.
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