Auswirkungen einer präoperativen hohen oralen Proteinbelastung auf kurz- und langfristige Nierenergebnisse nach einer Herzoperation: Eine Kohortenstudie

Abstrakter Hintergrund:Eine akute Nierenschädigung (AKI) nach einer Herzoperation ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Eine proteinreiche Mahlzeit fördert die Nierendurchblutung undglomeruläre Filtrationsrate(GFR) und könnte die Nieren vor akuten ischämischen Beeinträchtigungen schützen. Daher untersuchten wir die Auswirkung einer präoperativen hohen oralen Proteinbelastung auf die Nierenfunktion nach einer Herzoperation und nutzten experimentelle Modelle, um Mechanismen aufzuklären, durch die Protein nierenproduktive Wirkungen stimulieren könnte.

Methoden:Der potenzielle "Präoperative Vorhersage der NierenfunktionsreserveDas Follow-up der Studie „Risiko einer AKI nach Herzoperation“ wurde für 109 Patienten auf postoperative 12 Monate ausgedehnt. Zur Identifizierung einer Kontrollgruppe (n=214) zur vergleichenden Bewertung der Auswirkungen wurde eine Neigungsscore-Matching-Methode im Verhältnis 1:2 verwendet einer präoperativen Proteinbelastung und Standardversorgung. Die primären Endpunkte waren die AKI-Entwicklung und der postoperative geschätzte GFR-Verlust (eGFR) nach 3 und 12 Monaten. Wir untersuchten auch die Sekretion von Gewebeinhibitoren von Metalloproteasen-2 (TIMP{{9}) }) und Insulin-ähnliches Wachstumsfaktor-bindendes Protein 7 (IGFBP7), Biomarker, die an der Vermittlung beteiligt sindNierenschutzmechanismenInmenschliche NiereRöhrenzellen, die wir unterschiedlichen Proteinkonzentrationen ausgesetzt haben.

Ergebnisse:Die AKI-Rate unterschied sich nicht zwischen der Proteinbeladungs- und der Kontrollgruppe (13,6 vs. 12,3 %; p=0,5). Allerdings war der mittlere eGFR-Verlust bei ersteren nach 3 Monaten geringer (0,1 [95 %-KI − 1,4, −1,7] vs. −3,3 [95 %-KI − 4,4, −2,2] ml/min/min/min. 1,73 m2) und 12 Monate (−2,7 [95 %-KI −4,2, −1,2] vs. −10,2 [95 %-KI −11,3, −9,1] ml/min/1,73 m2; p<0.001 for both). On stratification based on AKI development, the eGFR loss after 12 months was also found to be lower in the former (−8.0 [95% CI−14.1,−1.9] vs.−18.6 [95% CI−23.3,−14.0] ml/min/1.73 m2; p=0.008). A dose–response analysis of the protein treatment of the primary human proximal and distal tubule epithelial cells in culture showed significantly increased IGFBP7 and TIMP-2 expression. 

Schlussfolgerungen:Eine präoperative hohe orale Proteinbelastung verringerte die AKI-Entwicklung nicht, war aber mit einer besseren Erhaltung der Nierenfunktion bei Patienten mit und ohne AKI 12 Monate nach der Herzoperation verbunden. Zu den potenziellen Wirkmechanismen, durch die die Proteinbeladung eine nierenschützende Reaktion auslösen kann, könnte die Hemmung des Zellzyklus gehörenrenale tubuläre Epithelzellen. Registrierung klinischer Studien ClinicalTrials.gov: NCT03102541 (rückwirkend registriert am 5. April 2017) und klinische Studien. Regierung: NCT03092947 (rückwirkend registriert am 28. März 2017).

Schlüsselwörter: Akute Nierenschädigung, Chronisches Nierenleiden,Nierenstresstest, Nierenerholung

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Hintergrund

Akute Nierenschädigung(AKI) ist die häufigste schwere Komplikation bei Herzoperationen und geht unabhängig mit einer erhöhten kurz- und langfristigen Morbidität und Mortalität einher [1, 2]. Obwohl bei vielen Patienten eine AKI-Umkehr innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Entwicklung auftritt, deuten die Daten auf einen starken Zusammenhang zwischen AKI und nachfolgender chronischer Nierenerkrankung (CKD) hin [3, 4]. Daher sind wirksame Ansätze zur Verhinderung der Entwicklung von AKI von entscheidender Bedeutung, um die Belastung durch CKD zu verringern. Die Pathophysiologie von AKI nach Herzoperationen ist wahrscheinlich durch die Beteiligung mehrerer Verletzungswege in unterschiedlichem Ausmaß bei Patienten präoperativ, intraoperativ und postoperativ gekennzeichnet [5]. Unter den vorgeschlagenen Mechanismen werden Veränderungen der Nierenperfusion während des kardiopulmonalen Bypasses und einer postoperativen ischämischen Nierenschädigung als wichtig erachtetMitwirkende an AKI [6].

Bei gesunden Menschen und Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen sollen, erhöht eine hohe Proteinbelastung Berichten zufolge die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) durch einen globalen Anstieg des renalen Blutflusses aufgrund der afferenten arteriolären Dilatation und eine Abnahme des renalen Gefäßwiderstands, was zu einer glomerulären Hyperfiltration führt [7]. ]. Dies geschieht vermutlich über die Modulation des tubuloglomerulären Rückkopplungsmechanismus und Veränderungen im Spiegel vasoaktiver Verbindungen [8, 9]. Im Gegensatz dazu ist eine Proteinrestriktion mit einer Verringerung der Nierendurchblutung verbundenGFR[10]. Tiermodelle haben gezeigt, dass Aminosäuren die Nieren vor akuten ischämischen Beeinträchtigungen schützen können, wahrscheinlich indem sie den renalen Blutfluss aufrechterhalten und so ischämische und entzündliche Verletzungen lindern, die zu AKI beitragen könnten [11].

Interventionen, die die Nierendurchblutung steigern (z. B. die Gabe von Dopamin), waren jedoch bei der Vorbeugung oder Behandlung von AKI durchweg unwirksam. Ein möglicher Grund ist, dass die Proteinbelastung die Nieren auf die gleiche Weise belasten kann wie eine direkte oder entfernte ischämische Vorkonditionierung (RIPC) [12, 13]. Dieser unterschädigende „Stress“ kann Schutzmechanismen in den Nieren auslösen. Die Freisetzung von Gewebeinhibitoren der Metalloproteasen-2 (TIMP-2) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-bindenden Proteins 7 (IGFBP7), die einen Stillstand des Zellzyklus auslösen, scheint ein Marker für diese Schutzreaktion zu sein [ 12, 13].

Wir haben zuvor über den Wert der renalen Funktionsreserve (RFR), gemessen auf der Grundlage einer präoperativen hohen oralen Proteinbelastung, für die Vorhersage von AKI bei Patienten berichtet, die sich einer elektiven Herzoperation unterziehen [14]. In der vorliegenden Studie wollten wir untersuchen, ob die Proteinbelastung selbst die Entwicklung von AKI und die langfristige Nierenfunktion nach einer Herzoperation im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit ähnlichen Bevölkerungs-, Risiko- und Operationsprofilen beeinflussen kann, die eine standardmäßige präoperative Versorgung erhielten. Darüber hinaus verwendeten wir In-vitro-Zellkulturmodelle mit primären proximalen und distalen Tubuluszellen menschlicher Nieren, um den möglichen Mechanismus aufzuklären, durch den Protein nierenschützende Wirkungen direkt auf tubulärer Ebene stimulieren könnte.

Methoden Studiendesign und Teilnehmer

Diese monozentrische, nicht verblindete Kohortenstudie umfasste Patienten, die an der prospektiven Studie „Preoperative RFR Predicts Risk of AKI after Cardiac Operation“ teilnahmen [14]. Die Studie umfasste 110 Erwachsene mit eGFR-Werten [15] größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2, die sich einer elektiven Herzoperation (Koronararterienbypass, Klappenersatz, eine Kombination aus beidem oder einer anderen Operation mit kardiopulmonaler Operation) unterziehen sollten Bypass) zwischen November 2014 und Oktober 2015 in der Abteilung für Herzchirurgie, Krankenhaus San Bortolo, Vicenza, Italien. Detaillierte Methoden einschließlich der chirurgischen Versorgung sind in der Zusatzdatei 1 beschrieben. Insbesondere Patienten, die die Behandlung mit Renin-Angiotensin-Systemblockern (Teil des Standardverfahrens in der Abteilung für Herzchirurgie in Vicenza) nicht innerhalb von mindestens 48 Stunden zuvor abgebrochen haben Der Eintritt war ausgeschlossen.

Das Studienprotokoll wurde an anderer Stelle ausführlich beschrieben [14]. Kurz gesagt, die Patienten erhielten am Tag vor der Operation zusätzlich zur standardmäßigen präoperativen Versorgung [14] und drei Monate nach der Operation eine hohe orale Proteinbelastung (1,2 g/kg Körpergewicht ungesalzenes rotes gekochtes Fleischprotein ohne Zusatzstoffe), um ihre RFR zu beurteilen im ambulanten Bereich [16]. Ungefähr eine Woche vor der RFR-Beurteilung erhielten die Teilnehmer genaue Anweisungen zu den Medikamenten (keine nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamente, keine Renin-Angiotensin-System-Blocker), die am Morgen der Untersuchung erlaubt waren. Schätzungen der potenziellen Auswirkung und Varianz der Proteinaufnahme auf die GFR wurden aus früheren Veröffentlichungen erhalten [17, 18]. Darüber hinaus wurde die hohe orale Proteinbelastung anhand eines kürzlich durchgeführten Dosistests definiert, der auf einen Deckeneffekt mit einer Obergrenze der maximal erreichbaren GFR nach einer hohen oralen Proteinaufnahme von mehr als oder gleich 1 g/kg Körpergewicht hinwies [19]. ]. Die Ergebnisse der Bioimpedanzvektoranalyse in der Proteinbeladungsgruppe sind in der Zusatzdatei 1: Tabelle S1 enthalten. Die Kontrollgruppe wurde durch eine Propensity-Score-Analyse identifiziert, die anhand der Kovariaten Alter, Geschlecht, Rasse, Herzerkrankung und eGFR-Ausgangswert durchgeführt wurde und sich ähnlichen Eingriffen in dem Zeitraum unterzog, in dem die RFR-Kohorte operiert wurde (Bereich: 0–3). Monate) unter Verwendung einer 1:2-Verhältnis-Matching-Methode (weitere Zulassungskriterien finden Sie in der Zusatzdatei 1). Die Kontrollpatienten erhielten eine pragmatisch definierte Standardversorgung vor der Operation. Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission (79/16F) genehmigt und entsprach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki. Die Patienten wurden im Rahmen der Aufnahmegespräche zur Aufnahme aufgefordert und gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Verfahren und Messungen Beurteilung der Nierenfunktion

AKI wurde gemäß den Kriterien der KDIGO-Arbeitsgruppe als ein Anstieg des SCr um mehr als oder gleich {{0}},3 mg/dl innerhalb von 48 Stunden oder mehr als oder gleich dem 1,5-fachen des Ausgangswerts innerhalb von 7 Stunden definiert Tage oder Urinausstoß < 0,5 ml/kg/h für 6 Stunden [20]. Der Basis-SCr wurde auf der Grundlage aller verfügbaren SCr-Werte aus Krankenhaus- und ambulanten Krankenakten der letzten 90 Tage ermittelt. Für diejenigen, deren Basisdaten zum SCr-Wert nicht verfügbar waren, erweiterten wir die Screening-Kriterien auf einen Anstieg oder Abfall des SCr um 0,3 mg/dl während des Krankenhausaufenthalts. Eine positive Flüssigkeitsbilanz und Hämodilution werden bei der Diagnose und Einstufung von AKI anhand der folgenden Formel berücksichtigt [21]:

Angepasster SCr-Wert=SCr × Korrekturfaktor

wobei der Korrekturfaktor{{0}}(Gewicht (kg) bei Krankenhausaufnahme×0.6+Σ (täglicher kumulativer Flüssigkeitshaushalt (Liter)))/Gewicht bei Krankenhausaufnahme×0,6

Die AKI-Umkehr wurde als das Fehlen jeglicher AKI-Stufe bei der Entlassung aus dem Krankenhaus definiert [22]. Alle Fälle wurden von Fall zu Fall überprüft, um jede Diagnose von AKI und AKI-Umkehr durch ein verblindetes Beurteilungskomitee zu bestätigen, das aus drei erfahrenen Nephrologen bestand, die keine klinischen Daten hatten. Wenn zwei Gutachter anderer Meinung waren, lieferte ein dritter Gutachter Beiträge und es wurde ein Konsens erzielt. Spoturin für Albuminurie wurde vor der Operation und nach 3 und 12 Monaten Nachuntersuchung gesammelt. Die Albuminurie wurde auf die Kreatininkonzentration im Urin normalisiert, um die Urinverdünnung zu berücksichtigen. Informationen zur Probenentnahme und zu Labormethoden finden Sie in der Zusatzdatei 1.

Follow-up und Endpunkte

Clinical outcomes were evaluated for 1  year after discharge. Changes in medication for clinical reasons were permitted. At 3 and 12  months of follow-up, analyses were conducted at the Outpatient Nephrology Department, and patients were contacted via the telephone 1  week before the follow-up analyses and advised to maintain their usual dietary habits and avoid high dietary protein intake (>0,8 g/kg Körpergewicht pro Tag). Eine proteinreiche Ernährung während der Nachbeobachtungszeit war laut Studienprotokoll nicht vorgesehen. Den Patienten wurde erneut empfohlen, die Einnahme von Renin-Angiotensin-Systemblockern und nichtsteroidalen Entzündungshemmern mindestens 48 Stunden vor der ambulanten Vorstellung abzusetzen. Der primäre Endpunkt war AKI innerhalb von 7 Tagen nach der Herzoperation. Zu den weiteren Messungen gehörte der Unterschied der eGFR 3 und 12 Monate nach der Operation im Vergleich zu den präoperativen Werten (Zusatzdatei 1: Abb. S2). Während des Krankenhausaufenthaltes wurde der Konsum potenziell nephrotoxischer Medikamente erfasst.

Proteinbelastung und Biomarkersekretion in menschlichen Nierentubulizellen

Die Sekretion der AKI-Biomarker IGFBP7 und TIMP-2 nach der Proteinbeladung wurde mithilfe unserer etablierten In-vitro-Modellsysteme primärer menschlicher proximaler und distaler Tubuluszellen bewertet [23]. Durch Immunoaffinität isolierte proximale und distale Tubuluszellen wurden an der Konfluenz auf durchlässigen Transwell-Trägern in hormonell definierten, serumfreien Medien kultiviert, um epitheliale Monoschichten zu bilden. Die Zellen wurden dann auf der apikalen Seite mit steigenden Konzentrationen (0, 2,5, 5, 10, 20 und 50 µM) Protein (Life Extension, Wellness Code® Whey Protein Concentrate; Aminosäureprofil siehe Zusätzlich) behandelt Datei 1) für 6 Stunden bei 37 Grad in 5 % CO2. Apikal konditionierte Medien wurden einer SDS-PAGE und einer Immunoblot-Analyse unterzogen, um sekretiertes IGFBP7 und TIMP-2 mithilfe polyklonaler Ziegenantikörper von Astute Medical Inc. nachzuweisen. Rohe Immunoblot-Signale wurden auf die Lysatkonzentration normalisiert, und das Signal von Molke- Die Anzahl der behandelten Zellen wurde mit der von unbehandelten Zellen verglichen und es wurden Diagramme erstellt. Es wurden vier separate Spenderisolate zur Beurteilung von IGFBP7 und drei separate Isolate zur Beurteilung von TIMP-2 verwendet. Die durchschnittliche µM-Konzentration von Molkenprotein basierte auf dem Molekulargewicht von -Lactoglobulin.

statistische Analyse

Beschreibende Variablen wurden als Median (Interquartilbereich) oder Mittelwert [95 %-Konfidenzintervall] für kontinuierliche Variablen und n (%) für kategoriale Variablen ausgedrückt. Unterschiede in der Verteilung zwischen den Gruppen wurden mithilfe von Mann-Whitney-U-Tests für numerische Variablen und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen getestet. Veränderungen in eGFR und SCr wurden bei Patienten als Differenz der Werte bei der Nachuntersuchung und 1 Tag vor der Operation (vor der Proteinbeladung) berechnet. Die Analysen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Bluthochdruck und Diabetes angepasst. Bedingte Verteilungen der Antwortvariablen zeigten eine ausreichend gute Annäherung an die Normalverteilung, wie anhand normaler Quantil-Quantil-Diagramme beurteilt wurde. Die Daten wurden mit R 3.6.0 (R Center for Statistical Computing, Wien, Österreich) analysiert [24]. Zweiseitige p-Werte < 0.05 wurden als Hinweis auf statistische Signifikanz angesehen. Die Schätzung der Stichprobengröße basierte auf einer aktuellen Beobachtungsstudie an einer ähnlichen Patientenpopulation [25] und auf dem primären Endpunkt (d. h. AKI-Entwicklung innerhalb von 7 Tagen nach der Herzoperation). Unter Verwendung des exakten Fisher-Tests haben wir berechnet, dass 339 Patienten (226 Patienten in der Kontrollgruppe und 113 Patienten in der Proteinladegruppe) 80 % Leistung bei einem Typ-1-Fehler von 5 % zur Erkennung bereitstellen müssten ein AKI-Anteil von 0.2 bzw. 0.05 und ein Gruppengewicht von 2:1. Mithilfe des Nearest-Neighbor-Matchings mit einem Propensity-Score-Caliper-Abstand von 0,1 wurden Patienten ausgewählt, die mit Standardversorgung behandelt wurden und in die Kontrollgruppe aufgenommen werden sollten. Es wurde eine 1:2-Ratio-Matching-Methode verwendet. Eine optimale Qualitätsübereinstimmung wurde als standardisierte mittlere Differenz (SMD) von weniger als oder gleich 0,1 pro Übereinstimmungsvariable zwischen Patienten in der Studien- und Kontrollgruppe definiert. Der zeitliche Verlauf der eGFR-Werte im Verhältnis zu den präoperativen Werten wurde mit einem linearen gemischten Modell unter Verwendung des Logarithmus der relativen eGFR-Werte analysiert. Die Unterschiede in den kategorialen Variablen zwischen den Gruppen wurden mithilfe des exakten Fisher-Tests analysiert. Für die In-vitro-Studien wurden Immunoblot-Filme mit ImageJ und der gepaarten t-Test-Funktion von GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA) abgebildet und quantifiziert.

Ergebnisse Basismerkmale

Von den 54 0 Patienten, die für die Studie untersucht wurden, wurden 324 aufgenommen und in die Analyse einbezogen. 110 Patienten erhielten im Rahmen der RFR-Studie präoperativ eine hohe orale Proteinbeladung, während 214 Patienten der Proteinbeladungsgruppe zugeordnet wurden (Zusatzdatei 1: Abb. S1). Die Matching-Qualität wurde als ausgezeichnet angesehen, was sich in einem SMD von kleiner oder gleich 0,1 für alle Matching-Variablen widerspiegelt. Die Ausgangsmerkmale und chirurgischen Daten waren in beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 1). Die eGFR-Werte bei Krankenhausaufnahme waren sowohl in der Proteinbelastungs- als auch in der Kontrollgruppe ähnlich (90 [95 %-Konfidenzintervall (KI) 87–92] vs. 90 ml/min/1,73 m2 [95 %-KI 88–92]; p=0.914).

AKI-Raten Die AKI-Rate unterschied sich nicht zwischen der Proteinbeladungs- und der Kontrollgruppe (15/110 [13,6 %] vs. 26/214 [12,1 %], p=0,5; unter Verwendung des vollständigen AKI Staging: p=0.945; Tabelle 2). Bei allen Patienten, bei denen eine AKI auftrat, kam es während des gesamten Krankenhausaufenthalts nur zu einer deutlichen AKI-Episode. Die Korrektur von SCr für den Flüssigkeitshaushalt hatte keinen Einfluss auf die Diagnose und das Stadieneinteilung des AKI. Alle 15 Patienten in der Proteinbelastungsgruppe entwickelten AKI gemäß den SCr-Kriterien und keiner erfüllte die Kriterien für die Urinausscheidung. Im Gegensatz dazu wurde in der Kontrollgruppe bei 19 (9,0 %) bzw. 4 (1,9 %) Patienten die Einteilung nach den SCr- und Urinausscheidungskriterien durchgeführt; 3 (1,4 %) Patienten erfüllten beide Kriterien (p=0.110). Bemerkenswert ist, dass zwei Patienten in der Kontrollgruppe eine postoperative Nierenersatztherapie benötigten, wohingegen keiner in der Proteinbelastungsgruppe eine solche Therapie benötigte. Bei allen 15 Patienten in der Proteinbelastungsgruppe, bei denen ein AKI auftrat, kam es vor der Entlassung aus dem Krankenhaus zu einer AKI-Umkehr, aber nur bei 21 von 26 Patienten in der Kontrollgruppe, bei denen ein AKI auftrat, kam es vor der Entlassung aus dem Krankenhaus zu einer AKI-Umkehr (100 % vs. 80,8 %; p{{34 }}.139). Zusammenfassende Statistiken aller nach AKI kategorisierten Patienten sind in der Zusatzdatei 1: Tabelle S2 aufgeführt. Bei Personen mit AKI war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie älter waren als bei Personen ohne AKI. einen höheren Body-Mass-Index haben; unter Bluthochdruck, Diabetes mellitus, peripherer Vaskulopathie und Dyslipidämie leiden; und haben bei der Aufnahme niedrigere eGFR-Werte.

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