Wirksame Therapie bei Nierenfibrose: Pharmakologische Hemmung von STAT6 mit AS1517499

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TEIL II.: Pharmakologische Hemmung von STAT6 verbessert die myeloische Fibroblastenaktivierung und alternative Makrophagenpolarisation bei Nierenfibrose

Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou und Yanlin Wang

Ein Kennzeichen der chronischen Nierenerkrankung istrenalFibrose, was zu einem fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion führen kann. Derzeit gibt es keine wirksame Therapie fürrenalFibrose. Daher ist es dringend erforderlich, potenzielle Wirkstoffziele fürrenalFibrose. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung einer selektivenSTAT6InhibitorAS1517499, über die myeloische Fibroblastenaktivierung, die Makrophagenpolarisation und die Entwicklung vonrenalFibrosein zwei experimentellen Mausmodellen. Untersuchung der Wirkung vonSTAT6Hemmung der myeloischen Fibroblastenaktivierung, Makrophagenpolarisation und Nierenfibrose, Wildtyp-Mäuse waren

einseitiger Harnleiterobstruktion oder Folsäureverabreichung ausgesetzt und behandelt mitAS1517499. Mäuse, die mit dem Fahrzeug behandelt wurden, wurden als Kontrolle verwendet. Am Ende der Experimente wurden Nieren für die Analyse der myeloischen Fibroblastenaktivierung, der Makrophagenpolarisation und derrenalFibroseund Funktion. Einseitige Harnleiterobstruktion oder Folsäureverabreichung induziertSTAT6Aktivierung in interstitiellen Zellen der Niere, die durch dieAS1517499Behandlung. Mäuse, die mitAS1517499akkumulierte weniger myeloische Fibroblasten und Myofibroblasten in der Niere mit einer Harnleiterobstruktion oder Folsäurenephropathie im Vergleich zu mit dem Fahrzeug behandelten Mäusen. ÜberdiesAS1517499unterdrückte signifikant die M2-Makrophagenpolarisation in der verletzten Niere. Darüber hinaus reduzierte AS1517499 die Expressionsniveaus extrazellulärer Matrixproteine und die Entwicklung von Nierenfibrose und -funktionsstörungen deutlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dassAS1517499hemmtSTAT6Aktivierung, unterdrückt die myeloische Fibroblastenaktivierung, reduziert die M2-Makrophagenpolarisation, dämpft die extrazelluläre Matrixproteinproduktion und erhält die Nierenfunktion. Daher ist das TargetingSTAT6mitAS1517499ist ein neuartiger Therapieansatz für chronische Nierenerkrankungen.

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DISKUSSION

RenalFibroseist ein wichtiges pathologisches Merkmal der chronischen Nierenerkrankung. Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen oder spezifischen Medikamente zur Vorbeugung und/oder UmkehrungrenalFibroseFortschreiten. Studien haben gezeigt, dass eine Hauptquelle von Myofibroblasten aus Knochenmark-abgeleiteten Fibroblasten stammt, die durch die Differenzierung von Monozyten in Fibroblasten von Monozyten-Subpopulationen abgeleitet werden (9, 23,30,31). Die molekularen Mechanismen, die dem Übergang von Monozyten zu Fibroblasten in der verletzten Niere zugrunde liegen, sind jedoch nicht vollständig aufgeklärt. In der vorliegenden Studie haben wir die Wirkung einerSTAT6-spezifischer Inhibitor,AS1517499, über den Monozyten-zu-Fibroblasten-Übergang, die M2-Makrophagenpolarisation und die Entwicklung vonrenalFibrosein zwei murinen Modellen der chronischen Nierenerkrankung, die durch Harnleiterobstruktion oder Folsäure induziert wird. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mitAS1517499bei Mäusen mit obstruktiver Nephropathie oder FA-Nephropathie unterdrückt die Akkumulation myeloischer Fibroblasten, verringert die M2-Makrophagenpolarisation und Myofibroblastentransformation, reduziert die ECM-Proteinproduktion und Kollagenablagerung in der Niere und verhindert Nierenfunktionsstörungen.

Wir haben gezeigt, dass der IL4Ro/JAK3/STAT6Der Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der myeloischen Fibroblasten und der Entwicklung vonrenalFibrose(15). Genetische Störung von IL4Rα, pharmakologische Hemmung von JAK3 oder genetische Deletion vonSTAT6Reduziert die Akkumulation und Aktivierung myeloischer Fibroblasten in der Niere als Reaktion auf eine obstruktive Verletzung oder Folsäureverletzung (15,16).AS1517499ist ein potentes und selektivesSTAT6Inhibitor mit einem IC50 von 21 nM (21). Chiba und Kollegen berichten, dassAS1517499hemmt die Antigen-induzierte Hyperreagibilität in einem murinen Asthmamodell(22). In der vorliegenden Studie untersuchen wir die Wirkung der pharmakologischen Hemmung vonSTAT6mitAS1517499zur myeloischen Fibroblastenaktivierung in experimentellen Modellen vonrenalFibroseinduziert durch Harnleiterobstruktion oder Folsäure. Unsere Ergebnisse zeigen, dassSTAT6wird in der Niere als Reaktion auf eine obstruktive Verletzung oder Folsäureverletzung phosphoryliert. Das Niveau vonSTAT6Die Phosphorylierung in der Niere wird deutlich gehemmt durchAS1517499Verwaltung. Aus diesen Daten geht hervor, dassAS1517499hemmtSTAT6Aktivierung in der Niere mit Verletzung. Bemerkenswert ist, dass die GesamtsummeSTAT6Die Spiegel in der Niere sind nach Harnleiterobstruktion oder Folsäureverabreichung erhöht, die nachAS1517499Behandlung. Dies kann mitSTAT6Proteinstabilität/-abbau oder verminderte Expression vonSTAT6als Folge einer negativen Rückkopplungsregulation durch die Inaktivierung vonSTAT6signalisierung. Weitere Studien sind erforderlich, um die genauen Mechanismen aufzuklären. Wir haben beobachtet, dassAS1517499Die Behandlung hemmt die Akkumulation und Aktivierung myeloischer Fibroblasten in der Niere mit Verletzungen. Diese Ergebnisse unterstützen eine wichtige Rolle derSTAT6bei der Aktivierung von myeloischen Fibroblasten in der Niere.

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Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 stimulierenSTAT6Phosphorylierung, die an der M2-Makrophagenpolarisation beteiligt ist(15). M2-Makrophagen zeichnen sich durch Expression von Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 aus (32). Es wurde berichtet, dass M2-Makrophagen die Gewebefibrose fördern(33-35). Wie M2-Makrophagen die Gewebefibrose fördern, ist jedoch nicht klar verstanden. Wir haben bereits gezeigt, dass myeloische Fibroblasten durch M2-Makrophagenpolarisation von Monozyten abgeleitet werden (15,24). Kürzlich berichten Binnemars-Postma und Kollegen, dass die Hemmung vonSTAT6mitAS1517499Dämpft tumorassoziierte Makrophagen zu M2-Phänotypen und reduziert das Tumorwachstum und die Metastasierung(36). In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass die Behandlung mitAS1517499hemmt die Anzahl der CD206- und PDGFR-β dualen positiven Zellen in der verletzten Niere und reduziert die mRNA-Expressionsniveaus von M2-Makrophagenmarkern, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17. Aus diesen Daten geht hervor, dassSTAT6Der Inhibitor A1517499 unterdrückt den Monozyten-zu-Fibroblasten-Übergang und die M2-Makrophagenpolarisation in der verletzten Niere während der Entwicklung vonrenalFibrose.

RenalFibroseist gekennzeichnet durch die Produktion und Ablagerung von ECM-Proteinen, die zur Zerstörung des Nierenparenchyms und zum Verlust der Nierenfunktion führen(2). In der vorliegenden Studie haben wir gezeigt, dass die Hemmung vonSTAT6mitAS1517499reduziert die Produktion von ECM-Proteinen - Fibronektin und Kollagen I sowie Kollagenablagerungen in der Niere in zwei experimentellen Modellen der obstruktiven Nephropathie und Folsäurenephropathie. Weiterhin ist die pharmakologische Hemmung vonSTAT6mitAS1517499schützt die Niere vor Folsäure-induzierter Nierenfunktionsstörung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dassAS1517499kann die Entwicklung von Nierenfibrose und -funktionsstörungen hemmen.

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dassSTAT6wird in verletzten Nieren aktiviert, was zur Anhäufung und Aktivierung von myeloischen Fibroblasten, zur M2-Makrophagenpolarisation und zur Entwicklung von Nierenfibrose und -funktionsstörungen führt. Pharmakologische Hemmung vonSTAT6mitAS1517499unterdrückt die Akkumulation und Aktivierung myeloischer Fibroblasten, reduziert die M2-Makrophagenpolarisation, verringert die ECM-Proteinproduktion und schwächt die Entwicklung von Nierenfibrose und -funktionsstörungen ab. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das TargetingSTAT6mitAS1517499ist ein vielversprechender Therapieansatz zur Behandlung chronischer Nierenerkrankungen.

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REFERENZEN

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