Auswirkungen chinesischer Kräutermedizin auf den Energiestoffwechsel bei ischämischen Herzerkrankungen-Ⅰ

EINFÜHRUNG

Die ischämische Herzkrankheit (IHD) ist die häufigste Todesursache unter den Herz-Kreislauf-Erkrankungen und stellt eine erhebliche soziale und wirtschaftliche Belastung dar. Die Global Burden of Disease Study von 2017 (GBD 2017) hat berichtet, dass die Gesamtzahl der Todesfälle durch koronare Herzkrankheit zwischen 2007 und 2017 weltweit von 7,30 auf 8,93 Millionen gestiegen ist (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). IHD umfasst hauptsächlich koronare Herzkrankheit (einschließlich Angina pectoris, nicht tödlichem Myokardinfarkt und koronarem Tod), asymptomatische Myokardischämie, plötzlichen Herztod und ischämische Herzinsuffizienz (Wong, 2014; Guo et al., 2018). Aktuelle Therapieansätze basieren hauptsächlich auf medizinischen Eingriffen wie Statinen, Thrombozytenaggregationshemmern, Betarezeptorenblockern (B-Blockern) und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEIs) sowie chirurgischen Eingriffen wie der perkutanen Koronarintervention (PCI). und Koronararterien-Bypass-Operation (CABG). Obwohl sich diese medizinischen und chirurgischen Therapien bei der Verringerung der Morbidität und Mortalität nach koronarer Herzkrankheit als wirksam erwiesen haben, leiden Millionen von Patienten immer noch an klinischen Symptomen wie Engegefühl in der Brust, Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Müdigkeit. Daher ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien, die unterschiedliche Mechanismen bei Myokardischämie und sogar Reperfusion einbeziehen, von entscheidender Bedeutung.

NATÜRLICHES CISTANCHE TUBULOSA ZUR BEHANDLUNGISCHÄMISCHE HERZKRANKHEITPHGS75 % ECH 30 % ACT 12 %

Der Energiestoffwechsel des Herzens spielt eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Van Bilsen et al. (2004) schlugen das Konzept des myokardialen metabolischen Umbaus vor. Mit der Entwicklung moderner Wissenschaft und fortschrittlicher Technologien wird zunehmend erkannt, dass Veränderungen in der Myokardenergetik wie Verschiebungen in der Energiesubstratnutzung, beeinträchtigte mitochondriale oxidative Phosphorylierung und Verringerung der Übertragungs- und Nutzungskapazität von Adenosintriphosphat (ATP) eine entscheidende Rolle spielen Mechanismen der koronaren Herzkrankheit (Fukushima et al., 2015; Tuomainen und Tavi, 2017). Ein Mangel an Herzenergie führt zu einer kardialen Kontraktilfunktionsstörung, einem Umbau des linken Ventrikels und sogar zu Herzversagen (HF). Folglich gibt es immer mehr Beweise dafür, dass die Modulation des Herzenergiestoffwechsels ein wirksames Mittel zur Verbesserung der Herzfunktion und zur Verlangsamung des Fortschreitens zu Herzinsuffizienz sein kann (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi und Young, 2015; Yang et al., 2016). ; Tuomainen und Tavi, 2017). Chinesische Kräutermedizin (CHM) hat in letzter Zeit als potenzielle Therapiestrategie zur Vorbeugung und Behandlung von Myokardischämie durch Modulation des Energiestoffwechsels große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Es ist eine neuartige Strategie fürSchutz des ischämischen Myokards vor koronarer Herzkrankheit. Diese Übersicht konzentriert sich auf die potenzielle Wirksamkeit von Kräutern, wichtigen bioaktiven Komponenten (MBC) und chinesischen Kräuterformeln (CHF) bei der Modulation des kardialen Energiestoffwechsels bei koronarer Herzkrankheit und den damit verbundenen Mechanismen.

Ziele und Signalisierung des Herzenergiestoffwechsels für chinesische Kräutermedizin

Die „Qi-Blut“-Theorie der TCM steht im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel des Herzens

Das gesunde Herz eines Erwachsenen hat einen ständig hohen Energiebedarf und muss sich zusammenziehen, um den Körper kontinuierlich mit Blut und Sauerstoff zu versorgen. Als Kraftwerke der Kardiomyozyten liefern Mitochondrien kontinuierlich die Energie, die für die Kontraktion des Herzmuskels erforderlich ist. Unter normalen Bedingungen stammt der größte Teil der ATP-Erzeugung im gesunden Herzen eines Erwachsenen aus der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, der Rest stammt hauptsächlich aus der Glykolyse. In einem ischämischen Herzen führt eine beeinträchtigte mitochondriale oxidative Phosphorylierung zu einer unzureichenden ATP-Versorgung der Kardiomyozyten. Die verfügbaren Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Energiestoffwechsel des Herzens in gutem Zusammenhang mit der Herzfunktion steht. Eine verminderte Fähigkeit zur Energieübertragung des Herzens führt zu einer Funktionsstörung der Herzpumpe, Störungen des Blutflusses, einer Herzkontraktilitätsstörung und sogar zu Herzversagen (Huss und Kelly, 2005). Die Suche nach Behandlungsstrategien zur Modulation des kardialen Energiestoffwechsels ist eine der großen Herausforderungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Traditionelle Chinesische Medizin (TCM)zeichnet sich durch ein „ganzheitliches Konzept“ aus, das den Organismus als Ganzes betrachtet. Qi und Blut sind in der TCM die lebenswichtigen Substanzen des Organismus, die die Lebenstätigkeit des Menschen aufrechterhalten. Qi hat fördernde, wärmende, festigende und zurückhaltende Funktionen, die Energie liefern, um die Durchblutung zu fördern und den Blutfluss in den Gefäßen aufrechtzuerhalten. Als erster chinesischer Medizinklassiker und Ursprung der TCM-Theorie beschreibt der Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic das Herz, das Blut und Gefäße steuert. Das bedeutet, dass Herz-Qi die Bildung und Zirkulation von Blut in den Gefäßen fördert und aufrechterhält, um die Organe und Gewebe zu nähren, den Flüssigkeitshaushalt des Körpers aufrechtzuerhalten und normale physiologische Aktivitäten aufrechtzuerhalten. Eine Fülle des Herzens, eine ausreichende Menge an Blut und die Durchgängigkeit der Gefäße sind drei Hauptkomponenten, die die normale Blutzirkulation steuern. Im Herzen treibt Herz-Qi die ATP-Synthese über die ATP-Synthase in den Herzmitochondrien voran, um die für die Kontraktion und Entspannung des Herzmuskels notwendige Lebensenergie bereitzustellen. Zu den Symptomen einer Myokardischämie bei klinischen Patienten gehören hauptsächlich Engegefühl in der Brust, Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Schwäche. Diese Symptome einer Myokardischämie entsprechen den Symptomen des Herz-Qi-Mangelsyndroms, das außerdem zu Durchblutungsstörungen und kardialen Mikrozirkulationsstörungen führt, die zum Blutstauungssyndrom führen. Ein Mangel an Herz-Qi kann auch zu einer Insuffizienz des Herz-Yang führen, was mit einer Reihe von Symptomen wie kaltem Schweiß und Unverträglichkeit gegenüber Kälte und kalten Gliedmaßen einhergeht. Darüber hinaus kann ein Herz-Qi-Mangel eine mikrovaskuläre Hyperpermeabilität hervorrufen, was zu übermäßiger Flüssigkeitszufuhr, Schleim, Ödemen und Blutungen führt. Basierend auf der „Qi-Blut“-Theorie der TCM sind chinesische Kräuterheilmittel, die Qi tonisieren oder regulieren und Blut aktivieren können, als wichtiger therapeutischer Ansatz zur Modulation des kardialen Energiestoffwechsels in der Kardiologie vielversprechend.

Die möglichen Ziele des kardialen Energiestoffwechsels für chinesische Kräutermedizin

Chinesische Kräuterheilmittel, wie zum Beispiel natürliche Pflanzenkräuter, werden seit langem klinisch bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt und weisen Eigenschaften zahlreicher potenzieller pharmakologischer Ziele auf. Sie bergen ein großes und einzigartiges Potenzial für die Steuerung des Energiestoffwechsels des Herzens, insbesondere in Bezug auf die Aspekte der Mitochondrienfunktion, des Lipidstoffwechsels und des Glukosestoffwechsels. Einige dieser möglichen Ziele werden im Folgenden beschrieben und nach dem Prozess des Energiestoffwechsels des Herzens kategorisiert. Der am kardialen Energiestoffwechsel beteiligte Stoffwechselprozess besteht aus drei Hauptkomponenten (Abbildung 1), nämlich Energiesubstratpräferenz, mitochondriale oxidative Phosphorylierung sowie ATP-Transfer und -Nutzung (Neubauer, 2007).

Die energetische Substratnutzung stellt die erste Komponente dar. Kardiomyozyten können alle Klassen von Energiesubstraten metabolisieren, einschließlich Fettsäuren, Glukose, Glykogen, Laktat, Ketonkörper und bestimmte Aminosäuren (Heggermont et al., 2016). Freie Fettsäuren (FFA) und Glucose gelangen zunächst aus dem Plasma in das Myokard und werden dann im Zytoplasma der Kardiomyozyten in Fettacyl-Coenzym A (Acyl-CoA) bzw. das glykolytische Endprodukt Pyruvat umgewandelt. Langkettiges Fettacyl-CoA wird über die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 und 2 (CPT1 und CPT2) in die Mitochondrien transportiert, wohingegen Pyruvat durch den mitochondrialen Pyruvatträger (MPC) in die Mitochondrien aufgenommen wird (Arumugam et al., 2016; Noordali et al ., 2018).

Die zweite Komponente ist die mitochondriale oxidative Phosphorylierung, die mehr als 95 % des vom reifen Herzen benötigten ATP liefert. Normalerweise deckt die Fettsäure-Beta-Oxidation (FAO), die Hauptquelle der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, mehr als zwei Drittel des Energiebedarfs im erwachsenen Myokard, während der Rest durch die Oxidation von Substraten wie Kohlenhydraten, Laktat und Keton gedeckt wird Körper und mehrere Aminosäuren (Heggermont et al., 2016). Diese mitochondrialen Substratflüsse ergeben über spezifische Stoffwechselschritte (insbesondere Fettsäure-Beta-Oxidation und Pyruvat-Oxidation) Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA), das anschließend in den Tricarbonsäure-Zyklus (TCA) eintritt (Kolwicz et al., 2013). Nicotinamidadenindinukleotid (NADH) und Flavinadenindinukleotid (FADH2) werden durch den TCA-Zyklus bzw. Beta-Oxidation erzeugt (Schwarz et al., 2014). NADH und FADH2 speisen hochenergetische Elektronen in die mitochondriale Elektronentransportkette (ETC) ein und erzeugen einen elektrochemischen Gradienten durch ETC-Komplexe (Komplex IV) über die innere Mitochondrienmembran (IMM), der anschließend die ATP-Synthese antreibt (Huss und Kelly, 2005). Unter ihnen erzeugt die ATP-Synthase (Komplex V) als letzter Schritt der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung ATP durch Phosphorylierung von Adenosindiphosphat (ADP). Der Elektronentransfer zwischen Komplexen wird durch Ubichinon (CoQ) und Cytochrom C (Cyt C) vermittelt. Der TCA-Zyklus erzeugt nicht nur NADH und FADH2, sondern produziert auch überschüssiges Citrat im Zytosol, wo es in Acetyl-CoA umgewandelt wird (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Zytosolisches Acetyl-CoA wird über die Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) weiter in Malonyl-CoA umgewandelt, während Malonyl-CoA, ein starker Inhibitor von CPT-1, über die Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden kann, wodurch der Eintritt reguliert wird von FFA in die Mitochondrien (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Die dritte Komponente umfasst den kardialen ATP-Transfer und die Nutzung über das Kreatinkinase (CK)-System (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Hochenergetische Phosphate werden aus dem durch oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien erzeugten ATP auf Kreatin (Cr) übertragen und bilden so durch die Wirkung der mitochondrialen Kreatinkinase Phosphokreatin (PCr) und ADP. Phosphokreatin diffundiert schnell von den Mitochondrien in die Myofibrillen und reformiert dann ATP und Cr durch die Wirkung der myofibrillären Kreatinkinase (Neubauer, 2007). Anschließend wird ATP von der Myosin-ATPase verwendet, um die Kraft der Herzkontraktion zu erzeugen, während das freie Cr zurück in die Mitochondrien diffundiert.

NATÜRLICHES CISTANCHE TUBULOSA ZUR REGULIERUNG DES KARDIOMETABOLISMUS PHGS75 % ECH 30 % ACT 12 %

Die mögliche transkriptionelle Signalübertragung des kardialen Energiestoffwechsels für chinesische Kräutermedizin

Die Mechanismen des Herzenergiestoffwechsels sind komplex und werden hauptsächlich durch Stoffwechselproteine ​​(Enzyme und Transkriptionskomponenten) gesteuert, die über mehrere Stoffwechselwege die Expression einer großen Anzahl von Genen regulieren, die am Energiestoffwechsel des Herzmuskels beteiligt sind (Stanley et al., 2005). Insbesondere die Struktur und Funktion der Mitochondrien wird durch zahlreiche Gene reguliert, darunter die 37, die in der mitochondrialen DNA kodiert sind, und eine beträchtliche Anzahl, die in der Kern-DNA kodiert ist (Ham und Raju, 2016). Es wird immer deutlicher, dass mehrere nuklear-mitochondriale Crosstalk- und Signalwege eine wichtige Rolle bei der Regulierung des kardialen Energiestoffwechsels unter ischämischen Bedingungen spielen (Qi und Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Chinesische Kräutermedizin kann aufgrund ihrer Mehrkomponenteneigenschaften auch zahlreiche potenzielle Signalwege modulieren. Einige dieser möglichen Wege werden im Folgenden beschrieben (Abbildung 2). Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein wichtiger intrazellulärer Energiesensor und ihre Aktivierung ist an mehreren Signalwegen beteiligt, einschließlich der Modulation des Glukose- und Fettsäurestoffwechsels, der Mitochondrienfunktion und der Autophagie (Murphy et al., 2016; Nishida und Otsu). , 2016). AMPK besteht aus drei Proteinuntereinheiten: einer katalytischen Untereinheit, die die Thr172-Stelle enthält, die für die AMPK-Aktivierung phosphoryliert werden muss, und zwei regulatorischen Untereinheiten (g und b) (Zaha und Young, 2012). Die AMPK-Aktivität wird teilweise durch einen Anstieg des AMP/ATP-Verhältnisses in Niedrigenergiezuständen aktiviert. Während einer Myokardischämie wird die Aktivität von AMPK im Myokard als adaptive Reaktion auf Kardiomyozytenstress aktiviert, was zu einer Reihe von Veränderungen in den Stoffwechselwegen führt. Die Aktivierung von AMPK erhöht die zelluläre Glukoseaufnahme, indem sie den Transport des Glukosetransporters 4 (GLUT4) vom Zytosol zur Sarkolemmmembran bei Ischämie in einem frühen adaptiven Stadium vermittelt (Russell et al., 2004; Qi und Young, 2015) und fördert Glykolyse durch Phosphofructokinase 2 (PFK2)-Phosphorylierung (Marsin et al., 2000). AMPK kann die Aktivität der Glykogensynthase (GS) hemmen, was indirekt die Glykogenverwertung fördert (Qi und Young, 2015). Darüber hinaus spielt AMPK auch eine entscheidende Rolle bei der Modulation des Lipidstoffwechsels. Aktivierte AMPK erleichtert die myokardiale Aufnahme von Fettsäuren, indem sie die Translokation des Fettsäuretransporters CD36 fördert (Luiken et al., 2003). Unterdessen führt die Aktivierung von AMPK durch die Inaktivierung von ACC zu einer weiteren Senkung des Malonyl-CoA-Spiegels, was die Fettsäureoxidation effektiv fördert, indem es die CPT-1-Unterdrückung aufhebt (Dyck und Lopaschuk, 2006) (Abbildung 1). Unterdessen bleibt der Prozess der mitochondrialen Biogenese in einem dynamischen Gleichgewicht, das einer ständigen Fusion und Spaltung unterliegt. Es ist bekannt, dass Dynamin-verwandtes Protein 1 (Drp1) und Fission 1 (Fis1) die Mitochondrienspaltung fördern. Mitofusin 1 und 2 (MFN1 und MFN2) vermitteln hauptsächlich äußere

Membranfusion, während Opa1 hauptsächlich für die innere Membranfusion verantwortlich ist. Ein Ungleichgewicht der mitochondrialen Dynamik führt zu Defekten in der mitochondrialen Morphologie und mitochondrialer Dysfunktion in ischämischen Kontexten. Die durch Hypoxie induzierte AMPK-Aktivierung kann die Mitochondrienspaltung über die Phosphorylierung des Mitochondrienspaltungsfaktors (MFF) fördern, der als mitochondrialer Außenmembranrezeptor für Drp1 gilt, ein essentielles Enzym, das eine treibende Kraft bei der Mitochondrienspaltung liefert (Garcia und Shaw, 2017). ). Darüber hinaus wird die Autophagie durch die AMPK-Aktivierung reguliert, die eine beeinträchtigte Myokardfunktion über das mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) wiederherstellt (Wu et al., 2020a).

Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma (PPARg)-Koaktivator (PGC-1a) ist ein gut charakterisierter Mediator der mitochondrialen Biogenese und Atmung, und seine Aktivität kann auch durch AMPK-Phosphorylierung moduliert werden (Gundewar et al., 2009) ( Abbildung 2). Zusätzlich zur AMPK-Phosphorylierung wird die PGC- 1-Aaktivität streng durch die Deacetylierung der NAD+ -abhängigen Deacetylase Sirtuin-1 (SIRT1) kontrolliert, die die mitochondriale Biogenese fördert (Fernandez-Marcos und Auwerx, 2011; Zaha und Young, 2012; Ham und Raju, 2016). Es ist bekannt, dass PGC-1a als Cofaktor die Expression mehrerer Kernrezeptoren und Transkriptionsfaktoren kontrolliert und dadurch den gesamten metabolischen Phänotyp von Kardiomyozyten reguliert. PGC-1a moduliert die mitochondriale Biogenese und oxidative Phosphorylierung durch direkte Aktivierung nuklearer Atmungsfaktoren (NRF1 und NRF2) und des Transkriptionsfaktors Östrogen-verwandter Rezeptor Alpha (ERRa). NRF1 aktiviert die nachgeschaltete Synthese des mitochondrialen Transkriptionsfaktors A (mtTFA), der die Replikation, Transkription und Aufrechterhaltung der mtDNA reguliert (Kang und Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Als wichtiger Transkriptionspartner von PGC-1a kann ERRa eine Steigerung der Expression von NRF2 induzieren und so den Kardiomyozytenzyklus und die Differenzierung sowie die mitochondriale Biogenese modulieren (Ham und Raju, 2016). PGC-1a coaktiviert auch PPARa, das am Fettsäurestoffwechsel in Kardiomyozyten beteiligt ist (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Darüber hinaus verbessert die Aktivierung von PGC-1a die mitochondriale Atmung, indem sie die Expression von Cytochrom C, den Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheiten II und IV (COX II und IV) und der ATP-Synthase erhöht (Choi et al., 2008; Espinoza et al. , 2010).

MODULATORISCHE WIRKUNGEN CHINESISCHER KRÄUTERARZNEIMITTEL AUF DEN ENERGIESTOFFWECHSEL BEI IHD

Der kardiale Energiestoffwechsel ist in Bezug auf Energiesubstrate äußerst flexibel und weist ein dynamisches Gleichgewicht auf, das sich durch Alterung sowie physiologische und pathologische Zusammenhänge verändert (Huss und Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Eine erhöhte Betaoxidation der Fettsäuren mit zunehmendem Alter geht mit einer fortschreitenden Abnahme des glykolytischen Stoffwechsels einher. Das fetale Herz nutzt die Glukoseoxidation als Hauptenergiequelle, während das erwachsene Myokard wesentlich stärker vom Fettsäurestoffwechsel abhängig ist. Interessanterweise weist das kardiale Stoffwechselprofil bei ischämischen Zuständen erhebliche Ähnlichkeiten mit dem des Fötus auf. Man geht davon aus, dass dieses Phänomen in die „fetale Phase“ zurückkehrt (Tuomainen und Tavi, 2017). Neben Veränderungen in der kardialen Substratnutzung spielen Veränderungen in der Ultrastruktur und Funktion der Mitochondrien eine entscheidende Rolle bei den Mechanismen der koronaren Herzkrankheit. Herzmitochondrien sind als Kraftwerke der Kardiomyozyten an einer komplexen Reihe von Prozessen der oxidativen Phosphorylierung beteiligt. Sie sind nicht nur eine Hauptquelle der ATP-Synthese und der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Herzmuskelzellen, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle im Prozess der Apoptose. Myokardhypoxie/Ischämie hemmt eine Reihe von Prozessen der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung und wandelt das Pyruvat in Laktat um, was zu einer Zellübersäuerung führt. Der ischämische Kardiomyozyt zeigt eine deutlich verringerte Fähigkeit zur ATP-Synthese, eine deutlich erhöhte mitochondriale ROS-Produktion, einen Kalziumeinstrom und sogar eine Ca2+-Überladung, was zu einem Übergang der Mitochondrienmembranpermeabilität, einem Verlust des Mitochondrienmembranpotentials (MMP) und einer Mitochondrienmembran führt Schwellung mit Freisetzung von Cytochrom c. Diese Phänomene verursachen außerdem eine Apoptosomenaktivierung und eine Caspase-vermittelte Apoptose (Ham und Raju, 2016). Bei der Reperfusion kommt es zu einer Reihe mitochondrialer Störungen, einschließlich der schnellen Wiederherstellung der oxidativen Phosphorylierung, der Hemmung der Atmungskettenaktivität, der mitochondrialen ROS-Akkumulation, der Ca2+-Überladung und der mitochondrialen Membranpermeabilitätsübergangsporenöffnung (mPTP), die mitochondrial abhängig ist Apoptose und sogar Zelltod (Ham und Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

NATÜRLICHES CISTANCHE TUBULOSA ZUR VERBESSERUNG DER IMMUNITÄT PHGS75 % ECH 30 % ACT 12 %

Moderne Therapien wie ACE-Hemmer und Betablocker haben zusätzlich zu ihren klassischen Wirkungen indirekte Auswirkungen auf den Herzstoffwechsel, haben jedoch keinen direkten Einfluss auf den Herzenergiestoffwechsel (Neubauer, 2007). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Modulation des Herzstoffwechsels ein vielversprechender Therapieansatz bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sein könnte (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Bekannte Stoffwechselmodulatoren wie Trimetazidin, L-Carnitin und Coenzym Q10 werden derzeit in klinischen Studien eingesetzt. Die Stoffwechselmechanismen dieser Modulatoren umfassen hauptsächlich die Hemmung der Fettsäureoxidation, die Stimulierung der Glukoseoxidation und den Schutz der Mitochondrienfunktion (Suner und Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al ., 2013). In der TCM werden chinesische Kräuterheilmittel in Kliniken häufig zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. CHMs haben ihre Vorteile, die auf den pharmakologischen Eigenschaften von Mehrkomponenten-, Mehrziel- und Mehrwegeigenschaften beruhen. Immer mehr Studien haben gezeigt, dass CHMs, die Qi oder Yang auffüllen und Blut aktivieren oder Blutstauungen auflösen, den Energiestoffwechsel des Herzens bei koronarer Herzkrankheit regulieren können (Wong und Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

In diesem Artikel fassen wir hauptsächlich die metabolischen Wirkungen und zugrunde liegenden Mechanismen chinesischer Kräutermedizin, der wichtigsten bioaktiven Komponente von CHMs, bzw. chinesischer Kräuterformeln bei koronarer Herzkrankheit zusammen (Tabellen 1 und 2). Insbesondere das Modell des akuten Myokardinfarkts wird normalerweise durch die Ligation der linken anterioren absteigenden Koronararterie (LAD) induziert, was das am weitesten verbreitete chirurgische Tiermodell ist. Das Isoproterenol (Iso)-induzierte Myokardinfarktmodell ist ein gut entwickeltes nicht-chirurgisches MI-Modell (Kumar et al., 2016). Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehörten daher das Iso-included MI-Modell, das LAD-Coronararterienligatur-induzierte MI-Modell und das Myokardischämie- und Reperfusionsverletzungsmodell (I/R). Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten körperliches Training, Metabolomikanalyse, Angiotensin-II-induziertes HF-Modell, durch Ligation der Bauchaorta induziertes HF-Modell, Kobaltchlorid-induzierte Myokardischämie und Doxorubicin-induzierte Myokardschädigung.

Stoffwechseleffekte und -mechanismen von Kräutern und wichtigen bioaktiven Komponenten

Belebendes und auffüllendes Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), in China auch als Huang-qi bekannt, gilt als eines der wichtigsten Qi-erneuernden Arzneimittel. Astragalus mongholicus Bunge wurde in „Shen Nong Ben Cao Jing“ als Kraut der Spitzenklasse eingestuft und wird häufig zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt (Ma et al., 2013). Neuere Studien haben sich auf seine kardioprotektiven Wirkungen konzentriert, insbesondere solche im Zusammenhang mit der Verbesserung des Energiestoffwechsels. Astragali-Radix-Extrakt (ARE) übt eine kardioprotektive Wirkung gegen LAD-Ligation-induzierten Myokardinfarkt aus, indem es die Spiegel von FFA, Brenztraubensäure (PA) und Milchsäure (LA) im Serum und Myokardgewebe korrigiert und dadurch mehr Energie produziert (Jin et al ., 2014). Astragaloside werden grob aus Astragali Radix gewonnen. Astragaloside (5 mg/kg/Tag, ip) zeigten schützende Wirkungen, indem sie die intrazelluläre Ca2+-Homöostase wieder ins Gleichgewicht brachten und den Energiestoffwechsel bei Iso-induzierter myokardialer ischämischer Schädigung regulierten. Über den Wirkmechanismus der Astragaloside muss jedoch noch berichtet werden (Chen et al., 2006). Es wurde berichtet, dass Astragalosid IV (AS-IV), ein wichtiger bioaktiver Bestandteil der Astragaloside, Herzfunktionsstörungen verbessert und den Energiestoffwechsel im MI-Rattenmodell moduliert. Der Stoffwechselmechanismus kann über die Förderung der Expression der Complex V- und ATP-Synthase-Delta-Untereinheit (ATP5D) vermittelt werden (Cui et al., 2018). In einer anderen Studie wurden die metabolischen Rollen von ASIV bei Myokardischämie und Ischämie-/Reperfusionsschäden identifiziert. AS-IV verstärkte auch die Expression von ATP5D und Complex V (Tu et al., 2013). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass AS-IV den Energiestoffwechsel durch die mitochondriale Atmung regulieren kann. Außerdem kann AS-IV die Energiebiosynthese modulieren. Zhang et al. (2015) fanden heraus, dass AS-IV die Hämodynamik des Herzens und die vermittelte Energie verbesserte

Biosynthese und hochregulierte ATP5D- und PGC-1a-Expression bei Iso-induzierten Herzschäden. In neonatalen ventrikulären Myozyten (NRVMs) von Ratten kann der kardioprotektive Mechanismus von AS-IV durch die Regulierung der Signalübertragung des Kernfaktors NF-kB/PGC-1a vermittelt werden (Zhang et al., 2015). Glykogensynthasekinase-3b (GSK-3b), eine Serin/Threonin-Proteinkinase, interagiert mit mitochondrialen Proteinen wie PI3K-Akt, PGC-1a und Untereinheiten von mPTP, die spielt eine wesentliche Rolle im Zusammenhang mit der mitochondrialen Biogenese, der mitochondrialen Permeabilität und dem Glykogenstoffwechsel (Yang et al., 2017a). Formononetin ist die wichtigste Isoflavonoidverbindung von Radix Astragali. Formononetin verstärkte die GSK-3b- und Akt-Phosphorylierung in H9c2-Zellen während des Sauerstoff-Glukose-Mangels (OGD) und der Reoxygenierung und reduzierte dadurch die GSK-3b-Aktivität in Richtung der mPTP-Öffnung (Cheng et al., 2016). Kaempferol, ein natürliches Flavonoid, kommt in Astragalus mongholicus Bunge und Panax ginseng CAMey vor. Kaempferol zeigte kardioprotektive Wirkungen über den mitochondrialen Weg gegen Ischämie/Reperfusionsschäden in NRVMs. Die kardioprotektiven Mechanismen könnten durch SIRT1 vermittelt werden (Guo et al., 2015). Astragalus-Polysaccharide (AP) könntenVerbessern Sie die Energiebiosynthese des Herzens und verhindern Sie isobedingte ischämische Herzschädendurch die Regulierung des Tumornekrosefaktors TNF-a/PGC-1, einer signalvermittelten Energiebiosynthese, sowohl in vivo als auch in vitro. Unter ihnen waren ATP5D, PGC-1a und Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase-Isoform 4 (PDK4) alle erhöht, was bedeutet, dass AP möglicherweise mit dem Energiestoffwechsel zusammenhängt (Luan et al., 2015).

Panax Ginseng CAMey. (RG)

Panax Ginseng CAMey (Radix Ginseng), auch bekannt als Ren Shen, ist in der TCM für seine „Qi-auffüllende“ Wirkung bekannt und wird in „Shen Nong Ben Cao Jing“ als erstklassiges Kraut aufgeführt. Im letzten Jahrzehnt wurden die repräsentativen Wirkstoffe von Radix Ginseng (einschließlich Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax Ginseng) entwickeltPolysaccharidund Gesamt-Ginsenoside) haben nachweislich erhebliche Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel. Ginsenosid Rb1 (Rb1), ein wichtiger wirksamer Inhaltsstoff von Panax Ginseng, moduliert nachweislich den Energiestoffwechsel bei Myokardischämie und Reperfusionsschäden, Hypertrophie und sogar Herzinsuffizienz (Zheng et al., 2017). In Rattenmodellen für Myokardinfarkte könnte Rb1 die Expression des mitochondrialen ATP5D und des Komplexes V erhöhen (Cui et al., 2018). Bei einer Ischämie-/Reperfusionsverletzung reduzierte Rb1 die Infarktgröße, hemmte die mPTP-Öffnung, stellte das MMP wieder her und regulierte die p-AKT- und p-GSK-3b-Expression hoch. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Schutzwirkung von Rb1 gegen I/R-induzierte Myokardschäden mit dem Schutz der Mitochondrienfunktion verbunden sein könnte (Li et al., 2016b). In ähnlicher Weise könnte Rb1 über den RhoA-Signalweg Herzmuskelzellen schützen und den Energiestoffwechsel vor I/R-induzierter Myokardschädigung modulieren (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) ist ein weiterer biologisch aktiver Extrakt aus Panax Ginseng CAMey. Wang et al. (2013) fanden heraus, dass Rd kardioprotektive Wirkungen ausübt, indem es das MMP stabilisiert und die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom C bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsverletzung abschwächt. Als Hauptbestandteil von Radix Ginseng modulierte Ginsenosid Rg1 (Rg1) den Energiestoffwechsel bei Ischämie-/Reperfusionsschäden, indem es den ATP-Gehalt und die Aktivität der Mitochondrien-Atmungskettenkomplexe erhöhte, was teilweise mit seiner Bindung an RhoA und der daraus resultierenden Hemmung von RhoA zusammenhängen könnte /ROCK-Weg (Li et al., 2018b). In vitro übte die Rg1-Behandlung (12,5 mM) eine kardioprotektive Wirkung durch die Regulierung der mitochondrialen Dynamik aus und wurde durch die Abschwächung der Glutamatdehydrogenase (GDH) und der MFN2-Dysregulation erreicht. Rg1 hatte jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf MFN1, OPA1 und Drp1 (Dong et al., 2016). Mitochondriale Hexokinase-II (HK-II) kann als Schlüsselmolekül bei der Glykolyse die Integrität der Mitochondrien aufrechterhalten und den Tod der Mitochondrien verhindern (Roberts und Miyamoto, 2015). Ginsenosid Rg5 (Rg5) linderte die iso-induzierte ischämische Myokardschädigung, indem es die Fettsäureoxidation hemmte und das Ungleichgewicht der mitochondrialen Dynamik regulierte. Rg5 kann die mitochondriale Dysfunktion verbessern, indem es die mitochondriale HKII-Bindung reguliert und die Drp1-Rekrutierung in Mitochondrien über Akt-Aktivierung reduziert (Yang et al., 2017c). Panax-Ginseng-Polysaccharid (PGP) hatte kardioprotektive Wirkungen und schützte die Mitochondrienfunktion bei Myokard-I/R-Verletzungen. In vitro reduzierte PGP die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c, hielt das MMP aufrecht und stellte die mitochondriale Atmung wieder her (Zuo et al., 2018). Es wurde berichtet, dass die Gesamtginsenoside (TGS) von RG den Energiestoffwechsel steigern, indem sie den Glukosestoffwechsel erhöhen und die TCA-Zyklus-bezogene Proteinexpression im ischämischen Rattenmyokard aktivieren (Wang et al., 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) Rhodiola rosea L., eine bekannte Pflanze in Tibet, kann nachweislich eine Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen behandeln, darunter koronare Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen und Angina pectoris (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Salidrosid (SAL) ist der Hauptbestandteil, der aus Rhodiola extrahiert und gereinigt wird. Chang et al. (2016) berichteten, dass SAL kardioprotektive Wirkungen hatte, indem es den Energiestoffwechsel bei Myokardschäden, die durch einen Verschluss der Koronararterien verursacht wurden, regulierte. SAL erhöhte den ATP- und Glykogengehalt durch AMPK/PGC-1aaxis- und AMPK/NFkB-Signalwege (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma lucidum (GL)

Ganoderma lucidum (Reishi-Pilz), in asiatischen Ländern im Volksmund als Lingzhi bekannt, hat antioxidative und kardioprotektive Wirkungen. Ganoderma lucidum-Extrakt linderte myokardiale ischämische Schäden durch Verbesserung der mitochondrialen Dysfunktion bei Ratten mit induziertem Myokardinfarkt. Der Mechanismus könnte mit den Aktivitäten der Enzyme des TCA-Zyklus und der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe wie den Komplexen I, II, III und IV zusammenhängen (Sudheesh et al., 2013). Ganoderma-Atrium-Polysaccharid (PSG-1) gilt als wichtiger bioaktiver Inhaltsstoff in Ganoderma Lucidum. Li et al. (2010) berichteten, dass PSG-1 Kardiomyozyten über mitochondriale Wege bei durch Hypoxie/Reoxygenierung verursachten NRVM-Schäden schützte. PSG-1 reduzierte die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien in das Zytosol und erhöhte die MMP-Spiegel (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Als eines der auffüllenden Qi-Medikamente übt Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino eine blutdrucksenkende, anti-hyperlipidämische, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkung aus (Zhang et al., 2018a). Gypenoside (GP) sind die wichtigsten Saponine von Gynostemma pentaphyllum, die bei Ratten mit Myokardinfarkt kardioprotektive Wirkungen haben. Yu et al. (2016) fanden heraus, dass GP die Größe des Myokardinfarkts signifikant reduzierte und die Mitochondrienfunktion bei Myokardischämie-Reperfusionsschäden schützte. GP erhöhte den ATP-Spiegel, regulierte die enzymatischen Aktivitäten der mitochondrialen Atmungskette und bewahrte die Integrität der Mitochondrienmembran (Yu et al., 2016).

NATÜRLICHES CISTANCHE TUBULOSA ZUR BEHANDLUNG VON KARDIOVASKULÄREN ERKRANKUNGEN PHGS75 % ECH 30 % ACT 12 %