Wirksamkeit der mesenchymalen Stammzelltransfusion der Nabelschnur zur Behandlung von schwerem AKI: Ein Protokoll für eine randomisierte kontrollierte Studie
Nov 23, 2023
Nachverfolgen
Der Zeitplan für die Nachbeobachtung der Studie ist in Tabelle 2 aufgeführt. In der Screening-Phase werden die Studienteilnehmer neben einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung auf die Einschluss- und Ausschlusskriterien hin beurteilt. Nachuntersuchungen werden während des Krankenhausaufenthalts und nach der Entlassung durchgeführt. Im Interventionszeitraum (Tage 0–28) werden die Daten am 1., 3., 7., 14. und 28. Tag aufgezeichnet. Nach der Entlassung erfolgt die Nachsorge bei ambulanten Klinikbesuchen nach 2 Monaten und 3 Monaten für beide Studiengruppen. Wir stellen telefonisch den Kontakt her und fragen nach, ob nach 3 Jahren Krankenhausentlassung Tumore aufgetreten sind.
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Entnahme von Blut- und Urinproben
Urin- und Blutproben für den Biomarker-Assay werden bei der Einschreibung sowie an den Tagen 3, 7 und 28 entnommen. Die Proben werden unmittelbar nach der Verarbeitung bis zur Verwendung bei –80 Grad eingefroren. Wir planen, diese Proben zum Nachweis von Biomarkern für Nierenschäden, Biomarker für die Nierenreparatur, Entzündungsmarkern, immunmodulatorischen Faktoren und Fibrosemarkern zu verwenden.
Probengröße
Aufgrund des explorativen Charakters der Studie wurde keine Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von 20 % wird die endgültige Stichprobengröße auf 50 Teilnehmer in jeder Gruppe festgelegt.
Klinische Bewertungen und Datenerfassung
Klinische Informationen, einschließlich Alter, Krankengeschichte, Komorbiditäten, Bewertung des sequentiellen Organversagens, Bewertung II der akuten Physiologie und chronischen Gesundheit sowie der Schweregrad der AKI, werden nach der Einschreibung im klinischen Informationssystem des Krankenhauses dokumentiert. Die Art und Dauer der RRT, der Einsatz vasoaktiver Medikamente und die Anzahl der Blutprodukte werden bei allen Interviews ab Beginn der Studie durch den untersuchenden Arzt erfasst. Vitalfunktionen, einschließlich Atmung, Körpertemperatur, Puls, Blutdruck und unerwünschte Ereignisse, die zur Sicherheitsbewertung verwendet werden, werden während der Infusion von menschlichem MSC gemessen. Alle unerwünschten Ereignisse wie Fieber, Juckreiz, Kopfschmerzen, Erbrechen und Schwäche werden innerhalb von 15 Tagen der medizinischen Ethikkommission des chinesischen PLA-Allgemeinkrankenhauses gemeldet
Routinemäßige Blut- und Urinuntersuchung, biochemische Untersuchungen, Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffstickstoff im Blut und Cystatin-C-Spiegel (CysC), Panel-reaktive Antikörper, Herzmarker (Kreatinkinase, Laktatdehydrogenase, Phosphokreatinkinase-Isoenzym), Blutgerinnung, EKG Es werden Tumormarker- und serologische Tests durchgeführt. Diese routinemäßigen Labormessungen wurden im Central Clinical Chemistry Laboratory des Chinese PLA General Hospital analysiert.
Bei Fällen, die aus der Studie zurückgezogen oder zur Nachuntersuchung abgebrochen wurden, sollte der Prüfer aktiv Maßnahmen ergreifen, um den letzten Test so weit wie möglich abzuschließen, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu analysieren und entsprechende Behandlungsmaßnahmen zu ergreifen. Für alle eingestellten Fälle dokumentieren wir den Grund für die Falleinstellung im CRF.
Vertraulichkeit
Informationen werden aus dem klinischen Informationssystem des Krankenhauses in ein standardisiertes elektronisches CRF eingegeben und in der Abteilung für Nephrologie, dem Ersten Medizinischen Zentrum des Chinesischen PLA-Allgemeinkrankenhauses, mit einer passwortgeschützten Festplatte gespeichert. Alle Daten werden anonym behandelt und verarbeitet, um die Vertraulichkeit der Personen zu gewährleisten. Nur die Forscher haben Zugriff auf den endgültigen Versuchsdatensatz.
statistische Analyse
Statistische Analysen werden mit SPSS V.21 durchgeführt. Wenn die Krankheit nach der Randomisierung schnell fortschreitet, so dass der Patient nur eine oder keine Infusion erhält, werden wir ihn dennoch in die primäre Analyse einbeziehen, da die Zuordnung zur MSC-Behandlung oder zum Placebo-Kontrollarm die Wahrscheinlichkeit beeinflussen könnte, dass Patienten eine Transfusion erhalten. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte mit SD zusammengefasst, wenn sie normalverteilt sind, und als Mediane mit dem ersten und dritten Quartil, andernfalls. Wir werden den Kolmogorov-Smirnov-Test mit einer Stichprobe verwenden, um zu überprüfen, ob die Daten normalverteilt sind. Für die Wirksamkeitsanalyse werden fehlende Daten unter Verwendung der zuletzt übertragenen Beobachtung imputiert, und bei Patienten mit fehlenden Daten aufgrund eines Todesfalls werden fehlende Daten unter Verwendung des schlechtesten möglichen Werts (im Datensatz) imputiert. Für die Sicherheitsanalyse wird diese mit den Rohdaten durchgeführt. Aufgrund der geringen Stichprobengröße hielten wir Subgruppenanalysen für die vorliegende Studie für weniger geeignet. Wir haben keine Subgruppenanalysen geplant, die auf Basis von Basismerkmalen vorab festgelegt wurden. Allerdings wird eine Post-hoc-Untergruppenanalyse nur dann analysiert, wenn zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied besteht, um die Grundlage für unsere nächste Forschung zu schaffen. Aufgrund des explorativen Charakters der Studie wurden weder ein Interventionsausschuss zur Datenüberwachung noch Zwischenanalysen in Betracht gezogen. Das Forschungsteam führt jedoch regelmäßig eine Datenüberwachung durch.
Für kontinuierliche Variablen wie die Krankenhausaufenthaltsdauer auf der Intensivstation (ICU) und die gesamte Krankenhausaufenthaltsdauer werden wir nichtparametrische Tests verwenden, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu analysieren. Kontinuierliche Variablen wie Kreatinin, GFR, CysC, Urinvolumen, Harnstoffstickstoff und alle Arten von Biomarkern sind Daten aus wiederholten Messungen. Wir entwickeln in Absprache mit einem Statistiker einen statistischen Analyseplan unter Berücksichtigung der Wiederholungsart der Messungen. Daten für kategoriale Variablen, einschließlich des Überlebens von Patienten mit schwerem AKI 28 Tage und 3 Monate nach der MSC-Behandlung, der RRT-Abhängigkeit nach 3 Monaten, der Rate der vollständigen Genesung, der Rate der teilweisen Genesung und der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, werden als Anteile und dargestellt verglichen mit einem χ2-Test.
Patienten- und Öffentlichkeitsbeteiligung
Die Entwicklung der Forschungsfragen und Ergebnismessungen wurde nicht durch die Prioritäten, Erfahrungen oder Vorlieben der Patienten beeinflusst. Patienten und Öffentlichkeit werden weder an der Konzeption noch an der Rekrutierung und Durchführung der Studie beteiligt. Die Ergebnisse werden nach Abschluss der Studie an alle Studienteilnehmer weitergegeben. Die Belastung durch den Eingriff wurde von den Patienten selbst nicht eingeschätzt.
Sicherheitsaspekt
Es werden alle notwendigen Verfahren und Vorsichtsmaßnahmen getroffen, um die Sicherheit der Teilnehmer zu maximieren. Zunächst werden Patienten mit einem höheren potenziellen Risiko anhand der Ausschlusskriterien ausgeschlossen. Zweitens wurde eine Infusionszeit von mehr als 30 Minuten gewählt, um das Risiko infusionsbedingter Nebenwirkungen zu minimieren. Drittens werden während der Infusion die Vitalfunktionen kontinuierlich überwacht. Viertens: Sobald ein unerwünschtes Ereignis auftritt, werden SAEs, die im Zusammenhang mit dem Studienverfahren stehen, innerhalb von 24 Stunden dem Hauptprüfer und innerhalb von 15 Tagen nach Abschluss der Behandlung der Ethikkommission vorgelegt. Anschließend wird die Ethikkommission das Ereignis der Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde und der Provinzkommission für Gesundheit und Familienplanung Chinas melden. Der Patient wird weiterbeobachtet, bis sich das Ereignis stabilisiert hat. Es ist keine unabhängige Prüfung der Studiendurchführung geplant.
ETHIK UND VERBREITUNG
Das Studienprotokoll und die Studienunterlagen, einschließlich des Einverständnisformulars und des Teilnehmerinformationsblatts, wurden von der Ethikkommission des chinesischen PLA General Hospital genehmigt. Die Ergebnisse der Studie werden über wissenschaftliche Fachzeitschriften sowie Forschungskonferenzen verbreitet.
DISKUSSION
Schweres AKI ist mit einer hohen Mortalität bei Patienten verbunden. Die MSC-Therapie hat sowohl in der präklinischen als auch in der klinischen Forschung die attraktivsten Ergebnisse gezeigt. Derzeit sind nur drei klinische Studien in klinischen Studien registriert. Regierung von MSCs bei der Behandlung schwerer akuter Nierenschäden. Zwei davon sind abgeschlossen und einer rekrutiert Probanden. Aufgrund der gegensätzlichen Schlussfolgerungen der beiden Studien und der geringen Evidenz sind weitere klinische Studien erforderlich, um diese inkonsistenten Schlussfolgerungen zu überprüfen. Ziel unserer Studie war es, die Auswirkungen von uc-MSCs auf schwere AKI zu definieren.
Eine Stärke dieser Studie besteht darin, dass wir nur Patienten mit AKI einbeziehen, die direkt durch eine Schädigung der tubulären Epithelzellen der Niere verursacht werden, und nicht solche mit AKI, die durch glomeruläre oder vaskuläre Erkrankungen verursacht werden, um die Homogenität der Studienstichprobe sicherzustellen. Wir werden auch Patienten ausschließen, die aufgrund einer Schädigung anderer Organe schwer erkrankt sind, was den Zustand des Patienten verschlimmern und möglicherweise zu einer höheren Sterblichkeitsrate führen könnte, was die tatsächliche Wirkung von MSCs verschleiern könnte.
Ein neuer Aspekt dieser Studie sind die beiden intravenösen Infusionen von MSCs an den Tagen 0 und 7. Wenn Zellen in eine verletzte Umgebung injiziert werden, sind sie einer rauen inneren Umgebung ausgesetzt, einschließlich ROS und Anoikis, die zur MSC-Apoptose beitragen. 30–32 Darüber hinaus führt die Zellansammlung in Lunge, Leber und Milz dazu, dass eine kleine Anzahl von Zellen überlebt, um verletzte Nieren zu transplantieren. Aufgrund des hohen Risikos einer Lungenembolie bei bettlägerigen Patienten, die zu krank sind, um eine große Menge an Zellen zu erhalten, die sich in der Lunge ansammeln könnten, wird in dieser Studie eine Dosis von 106 MSCs pro 1 kg verwendet, was der Hälfte entspricht Anzahl, die in anderen klinischen Studien verabreicht wurde. Gleichzeitig wird unter Berücksichtigung der Notwendigkeit einer ausreichenden Zelldosis eine zusätzliche Infusion durchgeführt, um die Möglichkeit einer guten Heilwirkung zu erhöhen. MSCs werden durch intravenöse Infusion verabreicht, was sich von früheren Untersuchungen unterscheidet. Im Vergleich zur arteriellen Infusion ist die intravenöse Infusion bequemer und wird von den Patienten leichter akzeptiert.
Schließlich ist unser primäres Ergebnismaß ein objektives Maß für Kreatinin während des Interventionszeitraums und der Nachbeobachtungszeiträume, um die Veränderung der Nierenfunktion zu beurteilen. Die Auswahl dieser objektiven Maße wird es ermöglichen, kontinuierliche und dynamische Veränderungen der Nierenfunktion und Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu überwachen. Allerdings sollte die Hauptbeschränkung unseres Versuchs beachtet werden. Aufgrund der Art explorativer klinischer Studien muss die Stichprobengröße in Zukunft weiter untersucht werden.
VERSUCHSSTATUS
Die Patientenrekrutierung begann am 31. Dezember 2021 und wird am 31. Dezember 2022 abgeschlossen sein.
Danksagungen Wir danken Xiaowei Sun, Shuwei Duan und Quan Hong für ihre Hilfe und Ratschläge.
Mitwirkende GC erhielt die Forschungsfinanzierung und ist der Hauptforscher. GC, YY und JG haben diese Studie konzipiert und gestaltet. YY hat das Manuskript verfasst. SW, WW, F-LZ, XW, SLia, ZF, SLin, LZ und XC waren alle am endgültigen Design der Studie beteiligt. YY hat dieses Manuskript korrigiert.
Finanzierung Diese Arbeit wird vom National Key R&D Program of China (2018YFA0108803) unterstützt.
Konkurrierende Interessen Keine angegeben.
Die Zustimmung des Patienten zur Veröffentlichung ist nicht anwendbar.
Provenienz und Peer Review Nicht in Auftrag gegeben; extern begutachtet.
Ergänzendes Material Dieser Inhalt wurde von den Autoren bereitgestellt. Es wurde nicht von der BMJ Publishing Group Limited (BMJ) überprüft und möglicherweise nicht einem Peer-Review unterzogen. Alle besprochenen Meinungen oder Empfehlungen sind ausschließlich die der Autoren und werden nicht von BMJ unterstützt. BMJ lehnt jegliche Haftung und Verantwortung ab, die sich aus dem Vertrauen auf den Inhalt ergibt. Wenn der Inhalt übersetztes Material enthält, übernimmt BMJ keine Gewähr für die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Übersetzungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf lokale Vorschriften, klinische Richtlinien, Terminologie, Arzneimittelnamen und Arzneimitteldosierungen) und ist nicht verantwortlich für etwaige Fehler und/oder Auslassungen, die sich aus der Übersetzung und Adaption oder aus anderen Gründen ergeben. Open Access Dies ist ein Open Access-Artikel, der gemäß der Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0)-Lizenz verbreitet wird, die es anderen erlaubt, dieses Werk nicht kommerziell zu verbreiten, zu remixen, anzupassen und darauf aufzubauen. kommerziell nutzen und ihre abgeleiteten Werke zu anderen Bedingungen lizenzieren, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert, eine angemessene Quellenangabe erfolgt, vorgenommene Änderungen angegeben und die Nutzung nichtkommerziell ist. Sehen:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
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