Tenofoviralafenamid: Eine erste Erfahrung im Groote Schuur Hospital, Kapstadt, Südafrika

Hintergrund.Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist in Südafrika (SA) nach wie vor endemisch, mit einer gleichzeitig hohen Prävalenz von HIV-Koinfektionen.Chronisches Nierenleidenauch in diesen Subpopulationenhat eine hohe Prävalenz. Tenofovir ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung, aber das damit verbundene Risiko einer Nephrotoxizität macht die Dosierung bei Patienten mit Tenofovir zu einer Herausforderungeingeschränkte Nierenfunktion. Eine neue Formulierung, Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), mit einem günstigeren renalen Toxizitätsprofil ist jetzt verfügbar.

Ziele.Um unsere zu bewertenErste Erfahrungen mit TAFEinsatz im Groote Schuur Hospital, Kapstadt.

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Methoden. Wir haben Patienten mit HBV-Monoinfektion und HIV-HBV-Koinfektion, die seit 2018 mit TAF begonnen wurden, retrospektiv untersucht. Wir haben alle relevanten demografischen, serologischen, virologischen und biochemischen Daten aus Patientenakten erfasst. Die Einhaltung wurde durch die Entnahme der Pillen in der Apotheke dokumentiert.

Ergebnisse.Insgesamt wurden 26 Patienten in die Auswertung einbezogen, mittleres Alter (Interquartilbereich (IQR)) 48 (39 - 51) Jahre, 73 % (n=19) männlich, 27 % (n{{6}) }) Hepatitis-B-e-Antigen-positiv und 46 % (n=12) HIV-koinfiziert. Die mittlere (IQR) Behandlungsdauer mit TAF betrug 13 (9 - 15) Monate. Der mittlere (IQR) Ausgangs-Kreatininspiegel betrug 180 (130 - 227) µmol/L, mit einer deutlichen Verbesserung nach 12 Monaten, 122 (94  - 143) µmol/L; p=0.017. Aufgrund dieser Änderung verbesserte sich die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate vom Ausgangswert bis zum 12. Monat deutlich (42 (25 - 52) bzw. 51 (48 - 68) ml/min/1,73 m2; p=0. 023). Ebenso normalisierte sich die Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) von einem Ausgangswert von 33 (18 - 52) auf 18 (15 - 24) U/L im 12. Monat (p=0,012). Die HBV-DNA-Viruslast sank ebenfalls von einem Ausgangswert von log10 4,04 (2,5 - 7,8) IU/ml auf einen Medianwert von

Schlussfolgerungen.TAF wurde gut vertragen und zeigte eine stabile und deutlich verbesserte Nierenfunktion während einer Nachbeobachtungszeit von 12- Monaten. Die Serum-ALT normalisierte sich, was sich in einer sinkenden HBV-Viruslast widerspiegelte.HIV-VirusDie Belastung blieb nach 6 und 12 Monaten nicht nachweisbar.

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist in Südafrika (SA) nach wie vor endemisch.[1] Die Seroprävalenz des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) liegt zwischen 0,5 und 8 %, wobei eine HBV-Koinfektion bei 0,4 - 9,4 % der HIV-Infizierten beobachtet wird. [2-4] Eine chronische HBV-Infektion erhöht dieRisiko einer Zirrhose, Dekompensation undhepatozelluläres Karzinom(HCC), auch wenn keine Zirrhose vorliegt.[5] In den letzten zwei Jahrzehnten wurden bedeutende therapeutische Fortschritte erzielt. Während eine funktionelle Heilung von HBV, gekennzeichnet durch den Verlust von HBsAg, derzeit ein angestrebtes Ziel ist, benötigen die meisten HBV-infizierten Personen eine lebenslange supprimierende Behandlung mit Nukleosidanalogen. Die klinischen Ergebnisse der Langzeittherapie sind sehr gut und führen zu einer deutlichen Verringerung der Entwicklung chronischer Lebererkrankungen, einer Stabilisierung und sogar Rückbildung der Fibrose sowie einer Verringerung des HCC-Risikos.[6]

In den letzten 20 Jahren wurden mehrere Medikamente zur HBV-Behandlung zugelassen, darunter Lamivudin, Entecavir und Tenofovir. Tenofovir, das als Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) in einer 300-mg-Tablette vorliegt, ist ein Nukleos(t)id-Analogon der ersten Wahl, das zur Behandlung chronischer HBV eingesetzt wird.[7] Es wirkt auch gegen HIV als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer und ist ein Hauptbestandteil antiretroviraler Kombinationstherapien (ART).[8] Dem therapeutischen Wert von TDF steht das Risiko einer Knochen- und Nierentoxizität gegenüber. Eine chronische Nierenerkrankung (CKD) ist sowohl mit einer chronischen HBV- als auch mit einer HIV-Infektion verbunden.[9] In einer Metaanalyse wurde eine CKD-Prävalenz bei HIV mit 6,4 % angegeben, abhängig von den Methoden zur Beurteilung der Nierenfunktion.[10] Bei HIV-monoinfizierten Patienten kann eine ART-Therapie angepasst werden, um die Kreatinin-Clearance zu verringern. Die Lamivudin-Dosierung kann renal angepasst und TDF durch Abacavir ersetzt werden. Bei Patienten mit HBV-Monoinfektion oder HIV-Koinfektion sind die Möglichkeiten jedoch begrenzt. Bei Patienten mit einer Koinfektion kann sich eine Lamivudin-Resistenz recht schnell entwickeln, was zu einem virologischen Durchbruch des HBV, einer steigenden Viruslast und dem Risiko von HBV-Schüben und Dekompensation führt. Für diejenigen, bei denen die Behandlung mit Lamivudin versagt, ist die Verschreibung von TDF erforderlich, da es sich um den einzigen Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor handelt, der vollständig gegen die Lamivudin-Resistenz wirksam ist. Bei Patienten mit HIV-HBV-Koinfektion muss die ART zwei gegen HBV wirksame Medikamente enthalten, daher wird TDF entweder mit Lamivudin oder Emtricitabin kombiniert. Die Erstbehandlung bei einer HBV-Monoinfektion ist entweder TDF oder Entecavir. Daher sind die Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit bestehender chronischer Nierenerkrankung oder solchen, die unter einer TDF-basierten Therapie eine Nierenschädigung entwickeln, begrenzt. Entecavir ist eine alternative Erstlinienoption, deren Dosis an die Nierenfunktion angepasst werden kann, deren Kosten jedoch unerschwinglich sind, da derzeit in Südafrika keine Generika erhältlich sind.

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ist ein von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenes Prodrug von TDF, das gut verträglich und gleichermaßen wirksam ist und eine überlegene Plasmastabilität aufweist.[11] Daher ist die Abgabe des aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat an die Hepatozyten deutlich effizienter, was eine geringere Tagesdosis (25 mg) TAF ermöglicht, die zum Erreichen einer therapeutischen Konzentration erforderlich ist. Entscheidend ist, dass durch die Verringerung der systemischen Exposition die potenziellen Nieren- und Knochentoxizitäten umgangen werden, die bei einer täglichen TDF-Dosierung von 300 mg beobachtet werden.[12] TAF ist für die Anwendung bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von mindestens 15 ml/min registriert. Die globale HBV-Leitlinie empfiehlt jetzt TAF gegenüber TDF bei chronischen HBV-Patienten mit oder einem Risiko für Nieren- oder Knochenerkrankungen.[13,14] TAF (Vemlidy; Gilead Sciences) wurde jetzt von der südafrikanischen Regulierungsbehörde für Gesundheitsprodukte (SAHPRA) zugelassen. wurde aber bisher noch nicht vermarktet.[15] Bisher ist es noch nicht verfügbar, aber generisches TAF wurde als Übergangsmaßnahme über ein SAHPRA-Abschnitt-21-Verfahren aus Indien beschafft.

Ziele

Lokale Daten zur Bewertung von TAF bei Patienten mit bestehender chronischer Nierenerkrankung liegen noch nicht vor. Da TAF nur begrenzt verfügbar ist, haben wir uns entschieden, unsere ersten Erfahrungen mit seiner Verwendung zu überprüfen.

Methoden

Generisches TAF (Tafnat; Natco Pharma, Indien), das seit 2018 im Groote Schuur Hospital (GSH) in Kapstadt über ein SAHPRA-Zertifizierungsverfahren gemäß Abschnitt 21 erhältlich ist, wurde in einer Dosis von 25 mg/Tag als Ersatz für TDF bei HBV-Mono eingesetzt -infizierte oder HBV-HIV-koinfizierte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Kriterien für die Anwendung waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR))<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.

Wir überprüften retrospektiv die Aufzeichnungen von Patienten, die mit TAF begonnen hatten. Demografische, biochemische, serologische und virologische Daten (Hepatitis B e-Antigen (HBeAg) und HBV-Viruslast (Xpert HBV Virus Load; Cepheid)) wurden zu Studienbeginn und 3, 6 und 12 Monate, sofern verfügbar, nach Beginn der TAF erfasst. Die untere Quantifizierungsstufe (LLoQ) der HBV-DNA-Plattform, die Cobas Amplicor-Plattform (Roche AG, Schweiz), ist<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).

statistische Analyse

Bei kontinuierlichen Variablen werden alle Werte als Mittelwerte mit Standardabweichungen oder als Mediane und Interquartilbereiche (IQRs) für parametrische bzw. nichtparametrische Daten ausgedrückt. Basis- und Behandlungsdaten werden anhand standardmäßiger beschreibender Merkmale zusammengefasst. Gegebenenfalls wurden Unterschiede zwischen qualitativen Parametern mithilfe des Wilcoxon-Rang-Summen-Tests bewertet. Die statistische Analyse wurde mit Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Belgien) durchgeführt.

Ergebnisse

Die Ausgangsmerkmale von 26 Patienten (Durchschnittsalter 48 Jahre), die in die Prüfung einbezogen wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die meisten (73 %; n=19) waren männlich. Fast ein Drittel (27 %) war HBeAg-positiv. Knapp die Hälfte (46 %; n=12) war HIV-koinfiziert, mit einer mittleren CD4-Zahl vor TAF von 286 Zellen/µL. Von den 12 HIV-koinfizierten Patienten wurden 7 (58 %) von ihren bestehenden ART-Therapien auf TAF umgestellt, wobei die HIV-Viruslast unter dem Nachweisniveau zum Zeitpunkt der Umstellung lag. 73 % (n=19) erhielten gleichzeitig auch Lamivudin – 53 % (n=10/19) waren HIV-koinfiziert und die anderen 47 % (n=9/19). ) waren HBV-monoinfiziert und hatten eine Lamivudin-Monotherapie zur chronischen HBV-Behandlung versagt. Die mittlere Behandlungsdauer mit TAF in der Kohorte betrug 13 Monate.

Tabelle 2 zeigt, dass der mittlere (IQR) Ausgangs-Kreatininspiegel 180 (130 - 227) µmol/L betrug, als die Patienten mit TAF begannen oder auf TAF umgestellt wurden. Bei der Nachuntersuchung nach 12 Monaten verbesserte sich der Kreatininwert gegenüber TAF deutlich (p=0.017). Ebenso verbesserte sich die eGFR in den ersten 12 Monaten der Nachbeobachtung deutlich (p=0.023). Die Serum-ALT- (p=0.012) und Aspartataminotransferase-Spiegel (p=0.002) verbesserten sich unter TAF signifikant. Diese Veränderungen gingen mit einem Rückgang der HBV-DNA-Viruslast einher, wobei die mittlere HBV-Viruslast nach 6 und 12 Monaten auf niedrige Werte sank (Tabelle 3). Nach 6 Monaten hatten 58 % der Patienten eine HBV-Viruslast, die unter dem LLoQ lag; nach 12 Monaten lagen 72 % unter dem LLoQ (Abb. 1). Die mittlere (IQR) HBV-Viruslast derjenigen mit nachweisbarer HBV-DNA und größer als dem LLoQ nach 6 und 12 Monaten betrug 1 088 (270 - 1 × 104 ) IE/ml und 126 (49 - 1 027 ) IE/ml. Alle HIV-Viruslasten lagen nach 6 und 12 Monaten unter dem LLoQ (Daten nicht gezeigt).

Bei der retrospektiven Durchsicht der Patientenakten wurden nach der Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten 3 Todesfälle festgestellt – 2 Patienten mit HIV-HBV-Koinfektion (ein Todesfall aufgrund einer fortgeschrittenen HIV- und Mykobakterieninfektion und einer Sepsis, die durch eine akute bis chronische Nierenerkrankung kompliziert wurde, und der zweite von einem hochgradigen B-Zell-Lymphom) und 1 Patient mit HBV-Zirrhose, kompliziert durch hepatopulmonales Syndrom. Bei einem einzelnen Patienten wurde 24 Monate nach Beginn der TAF eine HBsAg-Seroclearance festgestellt.

Diskussion

präsentieren die ersten SA-Daten unserer Erfahrungen mit einer kleinen Kohorte von Patienten, die im Rahmen ihrer Hepatitis-B- oder HBV/HIV-Koinfektionsbehandlung mit TAF behandelt wurden. Diese Patienten hatten alle eine eingeschränkte Nierenfunktion, weshalb eine nicht auf TDF basierende Therapie in Betracht gezogen werden musste. HIV-positive Patienten sind beiRisiko einer TDF-bedingten Nierentoxizitätzusätzlich zur HIV-assoziierten und nicht HIV-assoziierten Nierenkomorbidität.[16,17] TDF-Nierentoxizität tritt bei SA nicht selten auf.[18] Es gibt Richtlinien für die TDF-Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion, die darauf basierenKreatinin-Clearance.[19] Aufgrund von Ressourcenbeschränkungen stehen wir jedoch vor der Herausforderung, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nicht unbedingt Zugang zu einer Nierenersatztherapie erhalten, wenn ihre Nierenerkrankung fortschreitet. Ebenso ist eine langfristige Lamivudin-Monotherapie bei einer HBV-Monoinfektion nicht ideal und wird bei einer HIV-HBV-Koinfektion nicht empfohlen.

Die Entwicklung von TAF verlief voranschreitend und ermöglichte eine therapeutische Option, die das potenzielle Risiko einer Nierentoxizität vermeidet. Wir haben gezeigt, dass die Nierenfunktion in unserer Kohorte weder Fortschritte machte noch sich verschlechterte – im Gegenteil, sie verbesserte sich deutlich. Dieser Befund ist ermutigend und spiegelt möglicherweise Patienten wider, die TDF mit potenzieller Nephrotoxizität erhielten, aber auf TAF umstiegen, was zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führte. Dies deutet darauf hin, dass Patienten TAF gut vertragen, obwohl die Therapie zu Beginn einer fortgeschrittenen chronischen Nierenerkrankung begonnen wurde.

Es überrascht nicht, dass die HBV-Viruslast während der Behandlung abnahm, wobei die meisten Patienten nach 6 und 12 Monaten unter dem LLoQ lagen. Die langsamere Abnahme der HBV-Viruslast bei Patienten unter Tenofovir ist allgemein bekannt. Angesichts der hohen Resistenzbarriere von Tenofovir hat dies glücklicherweise keinen Einfluss auf die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung.[20] Serum-ALT als Ersatz für eine Nekroentzündung der Leber verbesserte sich im Vergleich zu TAF deutlich. Dies spiegelte auch den Rückgang der HBV-Viruslast wider. Ein in früheren Studien festgestelltes Merkmal von TAF ist die schnellere Normalisierung der Serum-ALT im Vergleich zu TDF.[21] Obwohl wir unsere Kohorte nicht mit TDF verglichen, beobachteten wir im Verlauf der Nachbeobachtungszeit von 12- Monaten eine signifikante Normalisierung der Serum-ALT. Wir haben keinen Verlust von HBsAg beobachtet, der bei etwa 1 % der Patienten unter TAF berichtet wurde.[22]

Studienbeschränkungen

Unsere Studie hatte Einschränkungen. Es handelte sich um eine retrospektive Überprüfung einer kleinen Stichprobe, und die einzigen TAF-Abbrüche erfolgten bei drei Patienten, die älter als 12 Monate waren und verstarben. Wir haben die Knochengesundheit auch nicht anhand der Knochenmineraldichte beurteilt; Unser mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 13-Monaten in dieser Kohorte wäre im Vergleich zu größeren, multizentrischen TAF-Studien, in denen Endpunkte von 12-Monaten verwendet wurden, für eine gründliche Bewertung zu kurz gewesen.[23,24] Darüber hinaus Angesichts des Ausmaßes der CKD bei unseren Patienten könnte es aufgrund der renalen Osteodystrophie schwierig gewesen sein, den Nutzen von TAF angesichts der bestehenden schlechten Grundgesundheit der Knochen zu beurteilen.

Schlussfolgerungen

TAF bietet einen Fortschritt bei der Behandlung von Hepatitis B und HIV, mit oder ohne Koinfektion, insbesondere bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. In unseren ersten Erfahrungen haben wir, wenn auch in einer kleinen Kohorte von Patienten, eine Stabilisierung und Verbesserung der Nierenfunktion bei TAF-Patienten gezeigt. Ebenso war das Ansprechen auf die Hepatitis-B- und HIV-Therapie ausgezeichnet. TAF stellt einen erheblichen therapeutischen Fortschritt bei einer Untergruppe von Patienten dar, die schwer zu behandeln sind.

Erklärung. Keiner.

Danksagungen. Wir danken dem Drug and Therapeutics Committee für die Unterstützung unseres Erwerbs von TAF für Patienten, die für die Therapie in Frage kommen.

Autorenbeiträge. MS hat die Studie konzipiert. AG und SP sammelten alle relevanten Daten und verfassten gemeinsam mit MS das Manuskript. Alle Autoren haben zur Weiterentwicklung und Bearbeitung des endgültigen Manuskripts beigetragen.

Finanzierung. Keiner.

Interessenskonflikte. Keiner.

1. Kew MC. Hepatitis-B-Virusinfektion: Die Krankheitslast in Südafrika. South Afr ​​J Epidemiol Infect 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293

2. Firnhaber C, Reyneke A, Schulze D, et al. Die Prävalenz von Hepatitis-B-Koinfektionen in einer HIV-Klinik der südafrikanischen Stadtregierung. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.

3. Samsunder N, Ngcapu S, Lewis L, et al. Seroprävalenz des Hepatitis-B-Virus: Ergebnisse einer bevölkerungsbasierten Haushaltsumfrage in KwaZulu-Natal, Südafrika. Int J Infect Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005

4. Prabdial-Sing N, Makhathini L, Smit SB, et al. Hepatitis-B-Seroprävalenz bei Kindern unter 15 Jahren in Südafrika anhand von Restproben aus der gemeindenahen Überwachung fieberhafter Hautausschläge. PLoS ONE 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415

5. McMahon BJ. Der natürliche Verlauf einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion. Hepatology 2009;49(5 Suppl):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898

6. Suk-Fong Lok A. Hepatitis-B-Behandlung: Was wir jetzt wissen und was noch erforscht werden muss. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281

7. Marcellin P, Wong D, Sievert W, et al. Zehnjährige Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion. Liver Int 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155

8. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, et al. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Erwachsenen: Die ersten 4 Jahre. AIDS 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33

9. Du Y, Zhang S, Hu M, et al. Zusammenhang zwischen Hepatitis-B-Virusinfektion und chronischer Nierenerkrankung: Eine Querschnittsstudie mit 3 Millionen Einwohnern im Alter von 20 bis 49 Jahren im ländlichen China. Medizin (Baltimore) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262

10. Ekrikpo UE, Kengna AP, Bello AK, et al. Chronische Nierenerkrankung in der globalen erwachsenen HIV-infizierten Bevölkerung: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. PLoS ONE 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443

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