Neues Kennzeichen der Mikroumgebung von Gliomen bei der Umgehung der Immunität: Ein Grundkonzept Teil 1

Abstrakt

Hintergrund

Da klinische Studien zur Untersuchung gezielter Therapeutika für Gliome im letzten Jahrzehnt keinen nennenswerten Anstieg der Überlebensrate nachweisen konnten, wurde der Schwerpunkt kürzlich auf innovative Techniken zur Modulation der Immunantwort gegen Tumore und ihre Mikroumgebungen (TME) verlagert. Krebszellen weisen elf Merkmale auf, die sie von normalen Zellen unterscheiden, darunter die Immunumgehung. Die Immunumgehung beim Glioblastom hilft dabei, verschiedene Behandlungsmodalitäten zu umgehen.

In den letzten Jahren haben mit der Entwicklung von Wissenschaft und Technologie und der Vertiefung der medizinischen Forschung immer mehr Menschen begonnen, der Behandlung und Prävention von Krebs Aufmerksamkeit zu schenken. Unter ihnen hat Gliom als häufiger bösartiger Tumor große Aufmerksamkeit erhalten. Bei der Behandlung von Gliomen sind gezielte Therapie und Immuntherapie aktuelle Forschungsschwerpunkte. In diesem Artikel wird der Zusammenhang zwischen Gliom-Zielen und Immunität untersucht und die Aussichten für die Gliom-Behandlung aus einer positiven Perspektive untersucht.

Gliome sind Tumoren, die im Gehirn und im Rückenmark auftreten und deren Behandlung in der medizinischen Forschung schon immer ein schwieriger Punkt war. Zu den derzeit am häufigsten verwendeten Behandlungsmethoden gehören chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie. Diese Methoden weisen jedoch bestimmte Einschränkungen auf, wie z. B. eine schwierige chirurgische Resektion, eine niedrige Heilungsrate, eine langfristige Anwendung von Strahlen- und Chemotherapie, die Nebenwirkungen verursachen kann usw. Daher ist es besonders wichtig, nach wirksameren Behandlungsmethoden zu suchen.

Unter gezielter Therapie versteht man den Einsatz spezifischer Zielmedikamente, um das Wachstum und die Teilung von Krebszellen zu beeinflussen und zu kontrollieren, so dass Krebszellen keinen normalen Stoffwechsel und kein normales Überleben mehr durchführen können. Bei der Behandlung von Gliomen gehören EGFR, VEGF usw. zu den Hauptzielen der gezielten Therapie. EGFR und VEGF sind Proteine, die für die Aktivierung von Gliomzellen notwendig sind und eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum spielen. Daher kann die Hemmung der Expression von EGFR und VEGF das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen wirksam hemmen.

Allerdings kann eine gezielte Therapie Tumorzellen nicht beseitigen und ihre therapeutische Wirkung ist begrenzt. In diesem Fall kommt der Immuntherapie als Ergänzung zur gezielten Therapie eine große Bedeutung zu. Die Immuntherapie erreicht den Zweck der Tumorbehandlung, indem sie die Funktion des körpereigenen Immunsystems verbessert und die körpereigene Immunantwort auf Tumorzellen aktiviert und stärkt. Bei der Behandlung von Gliomen kann der Einsatz einer Immuntherapie die Immunität des Körpers verbessern, die Wiederauftretensrate von Tumoren verringern und die Nebenwirkungen einer gezielten Therapie verringern.

Darüber hinaus hat man in den letzten Jahren begonnen, der kombinierten Anwendung von gezielter Therapie und Immuntherapie Aufmerksamkeit zu schenken. Studien haben gezeigt, dass diese kombinierte Behandlung die Vorteile der beiden Behandlungsmethoden voll ausschöpfen, den Behandlungseffekt verbessern und die Nebenwirkungen der Behandlung reduzieren kann. Einige experimentelle Studien haben auch ergeben, dass der kombinierte Einsatz von gezielter Therapie und Immuntherapie die Empfindlichkeit von Tumorzellen erhöhen und die immunabtötende Wirkung verstärken kann, was voraussichtlich einen Durchbruch bei der Behandlung von Gliomen bedeuten wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Zusammenhang zwischen Gliom-Zielen und Immunität ein Brennpunkt in der aktuellen medizinischen Forschung ist. Obwohl dieser Therapieansatz noch in den Kinderschuhen steckt, hat er großes Potenzial und wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Gliomen. Wir glauben, dass die Kombinationstherapie aus Gliom-Targeting und Immunität in Kürze bessere Durchbrüche bei der Behandlung von Gliomen bringen wird. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern, und Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern. Da Hackfleisch reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Vitaminen, Carotinoiden usw. ist, können diese Inhaltsstoffe freie Radikale abfangen, oxidativen Stress reduzieren und die Widerstandskraft des Immunsystems verbessern.

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Zusammenfassung

Das TME des Glioblastoms besteht aus einer Vielzahl zellulärer Akteure, die von peripher abgeleiteten Immunzellen bis hin zu einer Vielzahl von im Organ vorkommenden spezialisierten Zelltypen reichen. Beispielsweise dient die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​als selektive Barriere zwischen dem systemischen Kreislauf und dem Gehirn, die es effektiv von anderen Geweben trennt. Es ist in der Lage, rund 98 Prozent der Moleküle zu blockieren, die verschiedene Medikamente zum Zieltumor transportieren.

Ziele

Der Zweck dieser Arbeit besteht darin, einen prägnanten Überblick über die grundlegende Immunologie zu geben und zu zeigen, wie „clevere“ Gliome trotz der Entdeckung der Immuntherapie für Gliome dem Immunsystem ausweichen.

Schlussfolgerungen

Hier heben wir das komplexe Zusammenspiel des Tumors, des TME und der nahegelegenen normalen Strukturen hervor, die es schwierig machen, zu verstehen, wie man sich dem Tumor selbst nähert. Zahlreiche Forscher haben herausgefunden, dass die TME im Gehirn ein entscheidender Regulator des Gliomwachstums und der Wirksamkeit der Behandlung ist.

Schlüsselwörter

Gliom, Glioblastom, Mikroumgebung, Immunumgehung, Immuntherapie.

Hintergrund

Gliome gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen des primären Zentralnervensystems (ZNS). Ein Gliom wird entsprechend seiner Histogenese in die WHO-Standardgrade I–IV eingeteilt [1, 2], wobei die Grade III–IV als hochgradiges Gliom (HGG) bezeichnet werden [3]. Kürzlich hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Klassifizierung um phänotypische und genotypische Merkmale erweitert [2]. Glioblastoma multiforme (GBM), die aggressivste Gliomart, hat die schlechteste Prognose. Trotz der Verfügbarkeit moderner multimodaler Therapieoptionen beträgt das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) 7–8 Monate und ein 5-jähriges Gesamtüberleben (OS) von 9,8 Prozent [4].

Resistenzen gegenüber der Standardbehandlung bei malignen Gliomen wurden häufig beschrieben [5–8]. Hanahan und Weinberg [9] postulierten im Jahr 2000 sechs Kennzeichen von Krebs, darunter die Fähigkeit, proliferative Signale zu fördern, Wachstumssuppressoren auszuweichen, Invasion und Metastasierung zu stimulieren, replikative Unsterblichkeit zu ermöglichen, Angiogenese zu induzieren und dem Zelltod zu widerstehen. Jahre später wurden weitere vier Kennzeichen vorgeschlagen, um die Theorie der Krebsbiologie zu stärken [10].

Unter den elf Merkmalen von Hanahan und Weinberg ist wohl die Fähigkeit, einen immunologischen Zusammenbruch zu verhindern, das faszinierendste [10]. Diese außergewöhnliche Kapazität ist das Ergebnis des Zusammenspiels der Komponenten der Tumormikroumgebung (TME). Der TME von Gliomen ist immunsuppressiv und mit einer Vielzahl von Überlebensmechanismen ausgestattet [11]. Das Verständnis der Funktion von TME bei der Immunevasion von Gliomen würde sowohl Wissenschaftlern als auch Klinikern zugute kommen, da es die Weiterentwicklung moderner Therapien zur Behandlung von HGG ermöglichen wird.

Klinische Präsentation

Kopfschmerzen sind das häufigste Symptom von Hirntumoren, und bei 1–2 von 1000 Patienten mit Kopfschmerzen wird später ein Hirntumor diagnostiziert [12, 13]. Die Merkmale variieren je nach Standort, Größe und Wachstumsrate. Verschlimmert sich beim Aufwachen aufgrund der Rückenlage und wird auch durch Husten oder das Valsava-Manöver beschleunigt. Die Wahrscheinlichkeit eines zugrunde liegenden Hirntumors steigt, wenn die Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen zunimmt und sich später andere neurologische Symptome oder Anzeichen entwickeln [12].

Ozawa et al. berichteten, dass Kopfschmerzen, die mit fortschreitender Schwäche oder kognitiver Dysfunktion einhergehen, insbesondere im Frontallappen, die Wahrscheinlichkeit eines Hirntumors um das 44--fache bzw. 59--fache erhöhen [13]. Krampfanfälle sind bei etwa 20 Prozent der Patienten die zweithäufigsten Symptome, gefolgt von fortschreitender Schwäche (1,5 Prozent) und Verwirrtheit (1,4 Prozent) [13].

Prognose

Die typische Überlebenszeit für Erwachsene unter 70 Jahren, die keine Therapie gegen hochgradige Gliome erhalten, beträgt etwa 3–4,5 Monate [14]. Dann verlängert ein Biopsieverfahren, gefolgt von einer Chemotherapie, mit oder ohne Strahlentherapie, die Überlebenszeit auf durchschnittlich etwa 8–10 Monate. Die Überlebensraten liegen nach 2 Jahren bei 27–31 Prozent und nach 5 Jahren bei 7–10 Prozent, wenn eine maximale Behandlung mit Debulking-Operation und Radiochemotherapie durchgeführt wird [15].

Die mittlere Überlebenszeit für ältere Menschen, die nur die beste unterstützende Pflege erhalten, beträgt weniger als 4 Monate [14, 15]. Bei Patienten über 65 Jahren, die sich einer Biopsie oder Resektion unterzogen haben, führen hypofraktionierte Bestrahlung und Chemotherapie zu einer mittleren Überlebenszeit von 7–9 Monaten, im Gegensatz zu einer alleinigen Bestrahlung [16,17]. Trotz nachweislicher Überlebensvorteile hat die Einbeziehung einer adjuvanten Chemotherapie keinen Einfluss auf die Lebensqualität dieser Gruppe [15, 17]. Aufgrund der Unheilbarkeit des Glioblastoms sollten Patienten angemessen über die möglichen Auswirkungen unerwünschter Wirkungen von Behandlungen auf die Lebensqualität sowie über potenzielle Überlebensvorteile aufgeklärt werden, insbesondere bei älteren Patienten und solchen mit schlechtem Leistungsstatus, die eine besonders schlechte Prognose haben [ 14, 16].

Die Mikroumgebung des Tumors

Krebszellen

Ein Tumor besteht aus verschiedenen Zelltypen, bei Krebszellen noch mehr. Zu Beginn ihrer Entwicklung sind Krebszellen zunächst homogen, um sich später zu diversifizieren. Der Anstieg der Zellheterogenität ist eine Folge genetischer Instabilität, die die Bildung unterschiedlicher Zellsubpopulationen begünstigt [10, 18].

Immunzellen

Makrophagen sind die am häufigsten vorkommenden Immunzellen bei Gliomen [18] und tragen zu etwa 30 Prozent der Tumormasse bei [19]. Makrophagen in einem Hirntumor können geweberesidente Mikroglia oder Knochenmarksmakrophagen (BMDM) sein. Mikroglia werden während des gesamten Embryonalentwicklungsprozesses gebildet [20, 21], wohingegen BMDMs vorhanden sind, wenn die Homöostase des Gehirngewebes durch einen bestimmten pathologischen Zustand beeinträchtigt ist [22]. Bei Vorliegen eines Hirntumors wird angenommen, dass eine beeinträchtigte Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​die Rekrutierung peripher zirkulierender Monozyten in die Tumormasse unterstützt [23]. Die tumorassoziierten Makrophagen und Mikroglia (TAMs) bestehen aus diesen beiden Arten von Makrophagen [19]. TAMs sind protumorigene Zellen, deren Zahl mit zunehmendem Tumorgrad zunimmt [24, 25]. Trotz ihres Ursprungs als Makrophagen erzeugen TAMs nur wenige proinflammatorische Zytokine und sind bei der Stimulierung von T-Zellen weitgehend unwirksam [26].

Dendritische Zelle

Dendritische Zellen (DCs) sind Zellen, die an der Überwachung von Krankheitserregern und der Reparatur von Gewebeschäden in der Mikroumgebung beteiligt sind [27]. DCs lösen die Immunantwort aus, indem sie Tumorantigene verschlingen und sie T- und B-Zellen präsentieren [28]. DCs kommen häufiger in gefäßreichen Kompartimenten wie dem Plexus choroideus und den Meningen vor als im Gehirnparenchym. Dies legt die Möglichkeit nahe, dass periphere DCs über gefäßreiche Kompartimente in das ZNS wandern [29, 30]. DCs können bei Vorliegen einer pathologischen Erkrankung wie Krebs über afferente Lymphgefäße oder Venolen in das Gehirn und das Rückenmark gelangen [31]. DCs können Tumorantigene erkennen und T-Zellen in den tiefen Halslymphknoten präsentieren, um koordinierte T-Zell-vermittelte Reaktionen zu aktivieren [31]. DCs setzen Exosomen frei, die Tumor- oder stimulierende Antigene exprimieren, um zytotoxische T-Zell-Reaktionen zu aktivieren – eine Funktion, die durch von Tumorzellen abgeleitete Exosomen antagonisiert wird [32].

Die Blut-Hirn-Schranke (BBB)

Endothelzellen (EC), extrazelluläre Matrix (ECM), Astrozyten und Perizyten umfassen die BHS [33]. Die EC ist mit Tight Junctions abgedichtet und von einer ECM-basierten Basallamina begrenzt. Auf der Außenfläche der Basallamina vervollständigen Astrozyten-Endfüße und Perizyten die BHS [34]. Die strikte Kontrolle der BHS über den Durchgang von Chemikalien und Zellen in und aus dem Gehirn [35, 36] kann unter pathologischen Bedingungen gelockert werden, um den Eintritt in bestimmte Immunzellen zu ermöglichen [35, 37]. Bei Gliomen ist die BHS-Integrität aufgrund des hohen Stoffwechselbedarfs des Tumors geschwächt.

Solche Zustände beschleunigen die Vaskulogenese, was zur Bildung gewundener Arterien führt [38, 39]. Diese beeinträchtigten Arterien würden unweigerlich zu Hypoxie und einer sauren Mikroumgebung führen. Interessanterweise fördert dieser scheinbar schädliche Zustand die Tumorentwicklung, anstatt seine Zellen zu zerstören [19, 40, 41]. Darüber hinaus führt das Vorhandensein eines Gehirntumors zum Zerfall der Astrozyten an den Enden der Füße und der Perizyten, was zu einer undichten BHS führt [42]. Es ist bekannt, dass die enge Verbindung der Endothelzelle (EC) bei GBM aufgrund der Aktivität des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) beeinträchtigt ist [43, 44].

Immunumgehung

Gliome schwächen das Immunsystem auf verschiedene Weise. Gliome können immunsuppressive Substanzen freisetzen, die unterschiedliche Folgen haben, einschließlich der Veränderung der Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), der Förderung unreifer DCs als Antigen-präsentierende Zellen (APCs) [45] und der Proliferation regulatorischer T-Zellen (Treg) [39]. , 40]. Mithilfe von Chemokinen induziert Gliom auch eine T-Zell-Anergie, hemmt natürliche Killerzellen (NK), induziert den T-Zell-Tod und rekrutiert immunsuppressive T-Zellen [46]. Alle diese Wege sind häufig miteinander verbunden, was zu einem Teufelskreis führt, der das Überleben von Gliomen fördert.

Immunsuppressive Faktoren

Es ist bekannt, dass Gliome immunsuppressive Substanzen freisetzen, um die Immunantwort zu hemmen [45]. Es ist auch bekannt, dass die Sekretion dieser Substanzen die Proliferation von Treg-Zellen fördert. Alle durch die sezernierten immunsuppressiven Substanzen hervorgerufenen Veränderungen würden später die Funktion zytotoxischer T-Lymphozyten (CTLs) beeinträchtigen [38, 40, 41]. Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-6 (IL-6), transformierender Wachstumsfaktor (TGF) und Prostaglandin E-2 (PGE{{10 }}) sind die am besten erforschten immunsuppressiven Faktoren in der Gliom-Mikroumgebung. Obwohl TAMs die Haupterzeuger dieser Substanzen sind [49–51], wurde festgestellt, dass die Gliomzellen diese Faktoren ebenfalls absondern [52].

Gliome sind außerdem mit Glycoprotein A Repetition Predominant (GARP) ausgestattet, einem Oberflächenmolekül, von dem bekannt ist, dass es Treg-Zellen aktiviert, wie in einer Studie an histopathologischen Proben von niedriggradigen Astrozytomen und Glioblastomen gezeigt wurde. GARP übt seine immunregulatorische Funktion aus, indem es mithilfe von TGF-ß Treg-Zellen induziert und auch die Proliferation zytotoxischer T-Zellen hemmt [53, 54].

Herunterregulierung von MHC

MHC ist ein Molekül, das an der Antigenpräsentation beteiligt ist; Es wird üblicherweise in I und II eingeteilt, wobei ersteres hauptsächlich auf kernhaltigen Zellen und letzteres auf APCs exprimiert wird. MHC der Klasse I bindet an interne antigene Peptide und transportiert sie zur Zelloberfläche, wo sie von CTL erkannt werden [55]. Laut einer Studie ging die MHC-Expression der Klasse I in fast 50 Prozent von 47 GBM-Proben verloren [56]. Es gab eine signifikante positive Korrelation zwischen dem HLA-Klasse-I-Antigenverlust und dem Tumorgrad [57]; Die Analogie ist in Abb. 1a und dargestellt. Es wird angenommen, dass immunsuppressive Zytokine wie TGF- und IL-10 die Expression von Klasse-I-MHC unterdrücken.

Diese Zytokine beeinträchtigen nicht nur die Antigenpräsentation, sondern induzieren auch die Expression des Programmed Death-1 (PD-1)-Rezeptors auf eindringenden T-Zellen. Dieser Rezeptor würde an von Tumorzellen exprimierte PD-1-Liganden (PD-L1) binden und T-Zell-Anergie erzeugen [58]; ein Analoges ist in Abb. 1c dargestellt, und. Die Wirkung immunsuppressiver Zytokine und die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinem Liganden werden später in diesem Abschnitt ausführlicher besprochen. Die MHC-Expression der Klasse II ist aufgrund der Wirkung der Zytokine auch in Gliom-assoziierten Mikroglia (GAM) verringert [59, 60].

Beeinträchtigte DC-Funktion

Von myeloischen Zellen abgeleitete DCs sind zunächst nicht an die Antigenpräsentation gebunden. Zahlreiche Reize würden dann DCs in zwei Phänotypen klassifizieren: polarisierte Effektor-DCs vom Typ -1 und Typ -2 (cDC1 bzw. cDC2) [61]. Te-cDC1s können CTLs über Klasse-I-MHC aktivieren, während die cDC2s T-Helferzellen über Klasse-II-MHC aktivieren können [62, 63]. Verschiedene Chemokine wie CCL5 und ].

Das Vorhandensein von TGF- und PGE-2 im TME des GBM wandelt DCs jedoch in einen regulatorischen Phänotyp um, der die Treg-Proliferation anstelle von CTLs fördert [69]. Darüber hinaus wird die Hypothese aufgestellt, dass IL-6 und IL-10, die von Mikroglia und TAMs erzeugt werden [38, 39, 61], die DC-Reifung behindern und stattdessen die Proliferation unreifer DC fördern [45].

Abgesehen von ihrer Unfähigkeit, Antigene an T-Zellen abzugeben [71], produzieren unreife DC TGF-, was zu einem noch stärkeren immunsuppressiven Zustand innerhalb der Gliom-Mikroumgebung beiträgt [45].

Immunsuppressive TAMs

TAMs entsprechen als nicht-entzündliche Zellen der konventionellen Dichotomie der Makrophagen-Phänotypen M1 und M2 [72]. Nach dieser etablierten Vorstellung können Makrophagen als Reaktion auf die Reize, denen sie begegnen, unterschiedliche Eigenschaften annehmen. Interferon- (IFN-), Lipopolysaccharide (LPS) [73] und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) [74] veranlassen alle Makrophagen, den M1-Phänotyp anzunehmen, der für die Erzeugung des T-Helfer-Typs wichtig ist 1 (T1)-Zellen [73] und proinflammatorische Zytokine [75].

Andererseits fördern M2-Makrophagen T2-Lymphozyten, Angiogenese und Tumorwachstum [76]. Dieses Merkmal hängt mit dem niedrigen IL-12- und IL-23-Spiegel und einem hohen IL-10- und TGF-Spiegel zusammen. M2--Phänotypen werden auch durch den Makrophagenkolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF) [74] und IL-34 [75] induziert. M-CSF und IL-34 stimulieren beide den Signalweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) über den CD115-Rezeptor [75].

Die MAPK-Signalwege steuern eine Reihe von Prozessen, die für das Überleben der Zelle entscheidend sind [77]. IL-10 [78] ist eines der Endprodukte des MAPK-Signalwegs, da es die T-Zell-Differenzierung in T2-Zellen vorantreibt und so die Produktion entzündungshemmender Zytokine erhöht [79]. Makrophagen innerhalb des Gliom-TME werden als M2 klassifiziert, da sie ein hohes Maß an entzündungshemmenden und proangiogenen Faktoren aufweisen (Abb. 2) [24].

Hemmung natürlicher Killerzellen (NK).

NK-Zellen sind riesige körnige Lymphozyten, die im Gegensatz zu CTLs virusinfizierte Zellen ohne vorherige Antigenpräsentation vernichten (Abb. 2). NK-Zellen können „gestresste“ Zellen identifizieren, die MHC der Klasse I herunterregulieren, um eine Identifizierung durch CTL zu vermeiden. Diese Fähigkeit ist daher für die Antitumorimmunität von entscheidender Bedeutung [80].

In-vivo-Studien haben berichtet, dass NK-Zellen im Gehirn selten sind [81], ihre Zahl jedoch zunehmen kann, wenn die Integrität der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt ist, beispielsweise bei einer Autoimmunerkrankung oder Infektion [82–86]. Darüber hinaus lockt das Vorhandensein von CX3CL1, einem von Neuronen erzeugten Chemokin, NK-Zellen an [87]. Das Vorhandensein von NK-Zellen in GBM zeigte, dass diese Untergruppe von Lymphozyten eine bedeutende Rolle bei der Neoplasmenüberwachung spielt [88].

TGF- kann NK-Zellen inaktivieren, indem es ihre aktivierenden Rezeptoren [89–91] und Liganden herunterreguliert, wodurch ihre Proliferation verringert und sie in pro-tumorale angeborene lymphatische Zellen (ILC)1-ähnliche Zellen umgewandelt werden [92]. Es ist bekannt, dass TGF- die Produktion des NKG2D-Rezeptors unterdrückt, eines NK-aktivierenden Rezeptors [89], dessen Blockade nachweislich dazu führt, dass NK-Zellen keine Zytotoxizität mehr zeigen können [93]. Aufgrund seiner Fähigkeit, TGF- aktiv freizusetzen, weist das Gliom einen NKG2D-Mangel auf [89].

Unter normalen Umständen exprimieren NK-Zellen den NKp44-Rezeptor, der an das von der Mehrzahl der GBM-Zellen produzierte PDGF-D binden und Zytokine erzeugen kann, die das Tumorwachstum hemmen [94]. NKp44 ist ein aktivierender Rezeptor für NK-Zellen, der zusammen mit NKp30, NKp46 und CD16 zum Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Aktivierungsmotiv (ITAM) gehört (95, 96).

Andererseits wurde gezeigt, dass Gliome einen hohen Anteil an Galectin exprimieren [97], einer Proteinfamilie, die nachweislich die Tumorangiogenese [98], die Migration von Krebszellen [99] und die Tumorimmunevasion fördert [100]. Es wurde festgestellt, dass Galectin-3 selektiv an NKp30 bindet, wenn es aus Tumorzellen freigesetzt wird, wodurch die durch NKp30- vermittelte Zytotoxizität verringert wird. Daher wurde postuliert, dass Tumore Galectin-3 als einzigartigen Mechanismus zur Umgehung der NKp30-vermittelten NK-Zell-Immunüberwachung absondern [101]. Diese Hypothese wurde zuvor in vivo getestet, indem Galectin-3 mit N-Acetyllactosamin oder einem Anti-Galectin-3-Antikörper blockiert wurde, um die Produktion von IFN durch CTLs wiederherzustellen [102].

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