Im Gewebe der Maus lebende Peritonealmakrophagen bei Homöostase, Reparatur, Infektion und Tumormetastasierung Teil 1

1. Einleitung

Die Peritonealhöhle sowie die Pleura- und Perikardhöhle entstehen aus dem embryonalen Zölom, einem Hohlraum, der sich aus der Bildung der embryonalen Körperwand, bestehend aus dem Scheitelplattenmesoderm und dem Ektoderm, und der Darmwand, bestehend aus dem Viszeral, ergibt Plattenmesoderm und Endoderm.

Das Embryo-Zölom ist eine wichtige Struktur im Prozess der Embryobildung und sein Aussehen markiert die embryonale Entwicklung bis zum Blastozystenstadium. Im Blastozystenstadium entwickelt der Embryo einen mit Flüssigkeit gefüllten Sack, der Zölom genannt wird.

Das embryonale Zölom spielt eine sehr wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung. Es bietet dem Embryo die Umgebung, in der er sich ernähren und atmen kann, und kann Abfallprodukte ausscheiden. Darüber hinaus kann das Zölom des Embryos auch einen gewissen Schutz für den Embryo bieten. Man kann sagen, dass sich der Embryo ohne die Körperhöhle des Embryos nicht normal entwickeln kann.

Andererseits ist Immunität auch einer der wesentlichen Faktoren der menschlichen Entwicklung. Immunität kann den Körper vor äußeren Keimen und Viren schützen und uns auch bei der Bekämpfung verschiedener Krankheiten helfen. Da bei Embryonen das Immunsystem noch nicht vollständig entwickelt ist, ist der Embryo zum Schutz auf das Immunsystem der Mutter angewiesen.

Obwohl die embryonale Körperhöhle und die Immunität keinen Zusammenhang zu haben scheinen, besteht tatsächlich ein gewisser Zusammenhang zwischen ihnen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Umgebung im embryonalen Zölom eine Rolle bei der Entwicklung der Immunität spielt. Beispielsweise gibt es in der Körperhöhle des Embryos einige Wachstumsfaktoren, die die Entwicklung des Immunsystems fördern können. Darüber hinaus dient die Flüssigkeit in der Körperhöhle des Embryos auch der Ernährung und dem Schutz der Immunzellen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Zusammenhang zwischen embryonalem Zölom und Immunität sehr eng ist. Das Zölom des Embryos bietet eine gute Umgebung für die Entwicklung des Embryos und bietet auch günstige Bedingungen für die Entwicklung des Immunsystems. Deshalb sollten wir die Bedeutung des Zöloms des Embryos wertschätzen und uns auf den Schutz und die Förderung unserer Immunität konzentrieren. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Fleischasche eine Vielzahl biologisch aktiver Komponenten enthält, wie Polysaccharide, zwei Pilze, Huang Li usw. Diese Komponenten können das Immunsystem verschiedener Zelltypen im System stimulieren und ihre Immunaktivität erhöhen.

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Der Prozess, durch den das embryonale Zölom gebildet wird, wurde von den primitiven Superphyla Protostomia und Deuterostomia übernommen, sodass Wirbellose der Phyla Annelida, Mollusca, Echinodermata und Tunicata eine Zölomhöhle besitzen, die anatomisch und entwicklungstechnisch dem embryonalen Zölom entspricht.[2] das während der Embryonalentwicklung von Säugetieren die Peritoneal-, Pleura- und Perikardhöhlen erzeugt.

Die Bauchhöhle ist vom Peritoneum bedeckt, der größten serösen Membran des Körpers, mit einer Oberfläche, die mit der der Haut vergleichbar ist und aus dem Mesothel, einem Epithel mesodermalen Ursprungs, einer Basalmembran und einem submesothelialen Bindegewebe besteht.[ 3]

Das parietale Peritoneum kleidet die Innenfläche der Bauchdecke aus, während das viszerale Peritoneum in die serösen Schichten der intraabdominalen Organe integriert ist.

Eine doppelte Falte des Peritoneums bildet das Mesenterium, das die Verdauungsorgane der Bauchhöhle mit der Bauchdecke verbindet und als Leitung für Gefäße, Nerven und Lymphgefäße dient. Eine kleine Menge Peritonealflüssigkeit, die von Mesothelzellen abgesondert wird, dient als Gleitmittel in der Bauchhöhle und verhindert mechanische Reibung zwischen den Bauchorganen. Bei Mäusen wurde das Gesamtvolumen der Peritonealflüssigkeit in zwei aktuellen Berichten auf etwa 50–100 μL im Steady-State geschätzt[4,5] und es wurde behauptet, dass es zwischen Männern und Frauen unterschiede (≈20 μL vs. ≈100 μL) und im letzteren Fall, um sich während des Brunstzyklus zu verändern.[6] Die Drainage der Peritonealflüssigkeit in das Lymphsystem ermöglicht die Rezirkulation der Peritonealflüssigkeit[7] und wird durch Öffnungen im Mesothel, sogenannte Stomata, erreicht, die sich hauptsächlich im Zwerchfell und Omentum befinden.[3]

Das Omentum ist ein viszerales Fettgewebe, das sich durch Überwucherung des Mesenteriums entwickelt und ein spezielles Gefäßsystem und ein organisiertes Lymphgewebe beherbergt, das angeblich eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Peritonealinfektionen spielt.[8] Peritoneale Flüssigkeit, die durch das Zwerchfell abfließt, sammelt sich in den subperitonealen Lymphgefäßen, um das Zwerchfell zu erreichen und Lymphgefäße zu sammeln, die in die mediastinalen Lymphknoten abfließen, während sich peritoneale Flüssigkeit, die durch das Omentum abfließt, in den omentalen Lymphgefäßen sammelt, die sich wiederum im intestinalen Lymphstamm sammeln verbindet sich über die Cisterna chyli mit dem Ductus thoracicus.[3] Die Drainage der Bauchhöhle ermöglicht die Kontrolle der peritonealen Homöostase und der Leukozytenrezirkulation, erhöht jedoch das Risiko der Verbreitung von Krankheitserregern und metastatischen Tumorzellen.

Die Bauchhöhle ist zwei Hauptpathologien ausgesetzt: Infektionen und Tumormetastasen, die im Allgemeinen mit einer hohen Sterblichkeit verbunden sind, da sich Krankheitserreger oder Tumorzellen leicht in den intraabdominalen Organen ausbreiten können und die anatomischen Merkmale der Bauchhöhle dies stark behindern Entwicklung wirksamer Behandlungsmethoden gegen diese Krankheiten. Auch wenn es sich bei der Bauchhöhle um einen begrenzten Raum handelt, der nicht leicht eindringenden Krankheitserregern ausgesetzt ist, wie sie beispielsweise in die Haut, die Lunge oder den Darm eindringen, kann es aufgrund des Verlusts der Darmwandintegrität (verursacht durch Geschwüre, Strangulation von Hernien) zu peritonealen Infektionen kommen , Blinddarmentzündung oder Tumorwachstum), Leberzirrhose, versehentliche Bauchverletzungen, Bauchoperationen oder Peritonealdialyse.

Die Bauchhöhle ist auch Verletzungen des parietalen oder viszeralen Peritoneums ausgesetzt, die durch Traumata, Infektionen oder Bauchoperationen verursacht werden und zu peritonealen Adhäsionen führen können. Zu den weiteren Pathologien der Bauchhöhle gehören: Peritoneale Endometriose, die die Bildung von ektopisch vaskularisiertem Endometriumgewebe im Bauchfell in Verbindung mit einer chronischen Entzündung beinhaltet; – peritoneale Autoimmunserositis, chronische Entzündung des Bauchfells, die durch Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn und – postoperativ verursacht wird peritoneale Verwachsungen.[3,9,10]

Die Immunabwehr gegen peritoneale Infektionen und Tumormetastasen beruht auf einer ersten lokalen Verteidigungslinie, die von residenten peritonealen Immunzellen unterstützt wird, die im Steady-State in der Bauchhöhle vorhanden sind und über angeborene Immunitätserkennungs- und -reaktionseigenschaften verfügen. Die zweite Linie der Immunabwehr in der Bauchhöhle wird durch funktionelle Einheiten von Lymphgewebe bereitgestellt, die mit Fettgewebe im Omentum, Mesenterium oder Gonadenfett verbunden sind und als fettassoziierte lymphoide Cluster (FALCs) oder milchige Flecken für omentale FALCs bezeichnet werden .[8] FALCs weisen eine strukturelle Organisation auf, die der in sekundären lymphoiden Organen ähnelt, einschließlich eines auf retikulären Zellen basierenden Stromas, B- und T-Zellkompartimenten sowie spezialisierten Blut- und Lymphgefäßen, die die Migration von Leukozyten in die und aus der Bauchhöhle ermöglichen.[8]

Zu den residenten peritonealen Immunzellen gehören geweberesidente Peritonealmakrophagen, allgemein als große Peritonealmakrophagen (LPMs) bezeichnet, und B1-Zellen. Jüngste experimentelle Erkenntnisse haben gezeigt, dass LPMs neben ihrer primären phagozytischen Funktion verschiedene homöostatische, reparierende und immunologische Abwehrfunktionen erfüllen, die eine bisher unerwartete funktionelle Plastizität widerspiegeln.[11] Peritoneale B1-Zellen gelten als angeborene B-Zellen, die konstitutiv natürliches IgM produzieren und so einen lokalen Immunschutz gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern bieten.

Darüber hinaus produzieren B1-Zellen aktiv IgM als Reaktion auf Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten.[12] [ 13–15] Immunabwehrstrategien in Zölomhöhlen sind daher während der gesamten Evolution von Wirbellosen zu höheren Wirbeltieren stark konserviert worden.

In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Erkenntnisse, die unser Wissen über die Biologie von LPMs erweitert haben, indem wir die Mechanismen des Ersatzes residenter embryonaler LPMs durch residente, aus Knochenmarksmonozyten abgeleitete LPMs (moLPMs) beschreiben, die zu phänotypischem und funktionellem LPM-Sexualdimorphismus führen Es wird enthüllt, wie LPMs, die im stationären Zustand in einer flüssigen Umgebung frei sind, Reparatur- und Immunabwehrfunktionen erfüllen, indem sie als Reaktion auf eine Verletzung des Peritoneums thrombusartige Strukturen und nach einer bakteriellen Infektion mesothelgebundene dynamische LPM-Aggregate bilden.

Darüber hinaus belegen neuere experimentelle Erkenntnisse, dass Peritonealtumoren den LPM-Metabolismus untergraben können, was zum Erwerb tumorfördernder Funktionen führt, die jedoch durch experimentelle Strategien, die die tumorinduzierte Subversion der LPM-Funktion blockieren, rückgängig gemacht werden könnten, was die Grundlage für die Entwicklung sein könnte neuartiger immuntherapeutischer Ansätze gegen peritoneale Tumormetastasen basierend auf der Neuprogrammierung von Makrophagen.

2. Identität großer Peritonealmakrophagen

LPMs sind langlebige, geweberesidente Makrophagen, die während des Embryonallebens gebildet werden und entwicklungs- und funktionell auf die Bauchhöhle beschränkt sind, im Gegensatz zu anderen peritonealen Immunzellpopulationen, die in die Bauchhöhle rekrutiert werden und im Steady-State an andere Orte rezirkulieren unter pathologischen Bedingungen. Dazu gehören im Steady State B1-Zellen, die zusammen mit LPMs die überwiegende Mehrheit der durch Peritonealspülung gewonnenen Zellen ausmachen, und ein geringer Prozentsatz von aus Monozyten stammenden SPMs (für kleine Peritonealmakrophagen), B2-Zellen, T-Zellen und NK-Zellen , angeborene Lymphzellen und Mastzellen.[11]

Wie in diesem Aufsatz ausführlich erörtert wird, hat die in den letzten Jahren durchgeführte Forschung gezeigt, dass LPMs nicht nur peritoneale homöostatische Funktionen erfüllen, sondern auch an der Reparatur von durch Entzündungen und Infektionen verursachten Gewebeschäden und der Abwehr mikrobieller Infektionen beteiligt sind. Darüber hinaus tragen LPMs zu den meisten peritonealen Pathologien bei, insbesondere zur Metastasierung von peritonealen Tumoren, aber auch zu peritonealer Endometriose, Autoimmunserositis und postoperativen Adhäsionen.

Residente embryonale LPMs sind CD11b plus F4/80hi MHC-II−-Zellen, die eine Reihe von Markern exprimieren, die geweberesidente Makrophagen charakterisieren, wie z. B. CD14, CD64 und MerTK.[16,17]

Darüber hinaus scheinen geweberesidente Makrophagen in den serösen Hohlräumen des Körpers, zu denen LPMs und geweberesidente Makrophagen in den Pleura- und Perikardhöhlen gehören, die Expression des Transkriptionsfaktors GATA6, des Scavenger-Rezeptors Tim4 und des M -CSF-Rezeptor CFSR1.[11,18] Darüber hinaus sind residente embryonale LPMs durch die Expression mehrerer Zelloberflächenrezeptoren gekennzeichnet, die homöostatische, reparierende, regulatorische und Abwehrfunktionen von LPM widerspiegeln, einschließlich Molekülen, die an der Adhäsion und Lokalisierung von LPM beteiligt sind, wie z. B. ICAM -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73 und CD62P,[19] Erkennung und Entfernung toter Zellen wie CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO und MSR1,[4,16,20 –22] die negative Regulierung der Makrophagenaktivierung, die die nicht-entzündliche Clearance apoptotischer Zellen gewährleistet, wie z. B. V-Set-Immunglobulindomäne mit 4 (VSIG4),[23] Pathogenbindung, wie CD14, CD36 und SIGN-R1 (CD209b). )[11,24] und Reaktion auf Krankheitserreger wie TLR4 und TLR7.[25,26] Die repräsentativsten Zelloberflächenmoleküle, die von embryonalen LPMs exprimiert werden, sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

LPMs gehören zur Familie der geweberesidenten Makrophagen, die die während des Embryonallebens bestimmte Expression zentraler, linienbezogener Gene teilen, aber durch die Expression von Gewebe gewebespezifische Transkriptions- und Funktionsmerkmale erwerben, die durch die Exposition gegenüber gewebespezifischen Mikroumgebungssignalen entstehen -spezifische Transkriptionsfaktoren.[16,27] In dieser Hinsicht ist der Transkriptionsfaktor GATA6 essentiell für die LPM-spezifische Genexpression, Proliferation und das Überleben von LPMs.[19,28,29] Folglich ist er homöostatisch, repariert und verteidigt LPM Bei Mäusen mit GATA6-Mangel in myeloischen Zellen waren die Funktionen beeinträchtigt.[5,19,30] Die GATA6-Expression wird auf nicht-zellautonome Weise aufrechterhalten[27,31] und es wurde auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten vorgeschlagen, dass sie durch aktiviert wird Vitamin-A-Metabolit Retinsäure über Retinsäure-Kernrezeptoren.[19]

Die GATA6-Expression würde somit durch die lokale Verfügbarkeit von Retinsäure moduliert, was das Konzept unterstützt, dass das GATA6--induzierte Transkriptionsprogramm von LPMs reversibel ist,[17] was die Grundlage für die funktionelle Plastizität von LPMs wäre, die dies ermöglicht LPMs wechseln bei Bedarf von homöostatischen zu Reparatur- oder Immunabwehrfunktionen.

In diesem Zusammenhang regulierten in den Alveolarraum übertragene LPMs GATA6 herunter und erlangten ein Alveolarmakrophagen-Transkriptionsprofil.[27] Es wurde behauptet, dass Retinsäure, die GATA6 in LPMs aktiviert, von omentalen und peritonealen Stromazellen produziert wird.[19] Im Einklang mit diesen Beobachtungen wurde behauptet, dass die Expression des Wilms-Tumor-1-Transkriptionsfaktors (WT1) durch mesotheliale und fibroblastische Stromazellen die Expression zweier geschwindigkeitsbestimmender Enzyme steuert, die den Retinolstoffwechsel steuern, nämlich RALDH1 und RALDH2.[32] Kontrollieren Sie die GATA6-Expression in LPMs und in GATA6-plus-residenten Makrophagen, die sich in der Pleura- und Perikardhöhle befinden, da die Erschöpfung von WT1-plus-Zellen zu einer deutlichen Reduzierung dieser Makrophagen-Untergruppen führte, parallel zu einer gleichzeitigen Verringerung der Raldh1- und Raldh2-Transkripte.[18] Dies unterstützt weiterhin die Rolle von Retinsäure bei der Aufrechterhaltung der GATA6-Expression, die jedoch noch formal nachgewiesen werden muss.

Die Tatsache, dass sich bei Mäusen mit GATA6--Mangel CD11b plus Makrophagen in milchigen Flecken im Omentum ansammelten, während LPMs in der Bauchhöhle reduziert waren,[19] stützt die Hypothese, dass die von Stromazellen im Omentum abgesonderte Retinoidsäure die GATA6- aufrechterhält. {3}}getriebenes Transkriptionsprogramm in LPMs und würde bedeuten, dass LPMs kontinuierlich durch das Omentum zirkulieren, aber dies muss noch formal nachgewiesen werden.

Retinsäure ist ein Ligand von Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs), die Mitglieder der Kernrezeptor-Superfamilie ligandenabhängiger Transkriptionsfaktoren sind, den Lipid- und Glukosestoffwechsel steuern und eine Schlüsselrolle bei Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen spielen.[33] Interessanterweise zeigten Mäuse, denen die RXRs 𝛼 und 𝛽 fehlten, einen tiefgreifenden Defekt in der LPM-Expansion bei Neugeborenen und ein verringertes Überleben erwachsener LPMs aufgrund der Lipidakkumulation, die zur Apoptose führte, was zeigt, dass RXRs zur Expansion und Aufrechterhaltung von LPM beitragen.[34] ATAC-seq-Analysen ergaben, dass der Gata6-Locus in RXR-defizienten LPMs eine verringerte Chromatinzugänglichkeit aufwies, was mit einer geringeren Gata6-Genexpression korrelierte, was unterstützt, dass RXRs das GATA6-abhängige LPM-Transkriptionsprogramm regulieren.

Der Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (M-CSF oder CFS1) steuert die Bindung an die Makrophagen-Abstammungslinie und daher ist die LPM-Differenzierung von CFS1 abhängig, wie bei Osteopetrose-Mäusen (Csf1 op/op) gezeigt wurde, die eine Mutation im Cfs1-Gen tragen, was zu führt eine fehlerhafte LPM-Entwicklung.[35] Basierend auf In-vitro-Tests wurde darüber hinaus berichtet, dass Mesothelzellen CSF1 sezernieren, das die LPM-Proliferation in Mesothelzell-LPM-Kokulturen aufrechterhielt; Transwell-Assays ergaben, dass die LPM-Proliferation deutlich reduziert wurde, wenn Mesothel-LPM-Wechselwirkungen verhindert wurden, was darauf hindeutet, dass der Kontakt von Zelle zu Zelle zur LPM-Proliferation beitrug.[36] Das Konzept, dass aus dem Mesothel stammendes CSF1 für die LPM-Aufrechterhaltung erforderlich ist, wird außerdem durch einen aktuellen Bericht gestützt, der zeigt, dass die LPMs bei Mäusen, in denen WT1-plus-Zellen einen Mangel an CFS1 aufwiesen, stark reduziert waren.[37] Ob aus Mesothelzellen stammendes CSF1 zur Selbsterneuerung von LPM im Steady-State und/oder zur LPM-Proliferation während einer Entzündung beiträgt, muss noch untersucht werden.

3. Ursprung und Ersatz großer Peritonealmakrophagen bei der Homöostase

LPMs differenzieren sich während des Embryonallebens und erhalten sich im Erwachsenenleben durch In-situ-Selbsterneuerung. Im Steady State werden embryonale LPMs ab den späten Stadien der Embryonalentwicklung allmählich, aber teilweise, durch residente Knochenmark-moLPMs ersetzt, die eine residente embryonale LPM-Identität erwerben, aber einige mit ihrem Ursprung verbundene Transkriptions- und Funktionsmerkmale beibehalten.[38,39 ] Der Ursprung embryonaler LPMs bleibt umstritten, da berichtet wurde, dass sie entweder aus einem doppelten Beitrag von Dottersackmakrophagen und fötalen Lebermonozyten stammen[40] oder ausschließlich aus fötalen Lebermonozyten stammen.[41] Ein integriertes Modell der Entstehung und des Ersatzes von LPMs ist in Abbildung 2 dargestellt.

Der Ersatz embryonaler durch aus Knochenmarksmonozyten stammender geweberesidenter Makrophagen im Steady State wurde für alle geweberesidenten Makrophagenpopulationen mit Ausnahme von Mikroglia, Langerhans-Zellen und Kupffer-Zellen beschrieben, wie vom Labor von Dr. F. Ginhoux berichtet , unter Verwendung von Fate-Mapping-Modellen, die auf der Expression des Ms4a3-Gens basieren, das speziell von Granulozyten-Monozyten-Vorläufern exprimiert wird.[42] Der Grad des Ersatzes durch aus Knochenmarksmonozyten stammende Makrophagen scheint im Wesentlichen durch den Nischenzugang und die Verfügbarkeit bestimmt zu werden.[43] Keine der geweberesidenten Makrophagenpopulationen weist einen vollständigen Ersatz durch aus Knochenmarksmonozyten abgeleitete Makrophagen auf, was darauf hindeutet, dass in jedem Organ ein Gleichgewicht zwischen der Rekrutierung von Knochenmarksmonozyten und der Proliferation und dem Überleben embryonaler und aus Knochenmarksmonozyten abgeleiteter residenter Makrophagen erreicht wird. [42]

Daher wird der residente LPM-Pool während des Erwachsenenlebens durch eine Kombination aus Selbsterneuerung residenter embryonaler LPMs und Differenzierung und Selbsterneuerung residenter moLPMs in einem stabilen Zustand gehalten. Folglich bezieht sich der Begriff LPMs in diesem Manuskript, sofern nicht anders angegeben, auf die erwachsene LPM-Population, die im Steady State residente embryonale LPMs und residente moLPMs umfasst. Interessanterweise ist die Rate des embryonalen LPM-Ersatzes nach der Geschlechtsreife bei Männern höher, deren LPMs eine höhere proliferative Aktivität aufweisen, wie genetische Schicksalskartierungsanalysen aus den Laboren von Dr. F. Ginhoux und Dr. S. Jenkins belegen berichteten über Unterschiede in den Ersatzraten.[39,42] Ginhoux und Kollegen[42] fanden einen höheren Anteil residenter moLPMs bei Männern im Alter von 8 Wochen und 20 Wochen (ca. 25 Prozent vs. 10 Prozent und ca. 50 Prozent vs. 25 Prozent). , bzw).

Im Gegensatz dazu berichteten Jenkins und Kollegen[39], dass etwa 30 Prozent der residenten moLPMs sowohl bei Männern als auch bei Frauen nach 4 Wochen nachgewiesen wurden, während Männer nach 16 Wochen einen höheren Anteil residenter moLPMs aufwiesen (ca. 60 Prozent gegenüber 30 Prozent). Es wurde vorgeschlagen, dass der sexuell dimorphe Ersatz durch residente moLPMs durch Veränderungen in der peritonealen Mikroumgebung gesteuert wird, die bei der Geschlechtsreife auftreten, unabhängig vom Östrogenspiegel und der peritonealen Adipositas,[39] was zu einer Divergenz in der Heterogenität der LPM-Population führt. Geschlechtsbedingte Divergenzen in der Heterogenität innerhalb der LPM-Population sowie Geschlechtsunterschiede in der peritonealen Mikroumgebung bestimmen signifikante transkriptionelle und funktionelle Unterschiede zwischen der LPM-Population bei männlichen und weiblichen Mäusen, obwohl RNA-seq-Analysen auf Einzelzellebene zutage traten äquivalente Clusteridentitäten in männlichen und weiblichen LPMs.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-fach) zwischen weiblichen und männlichen LPMs. Die 148 mRNA-Transkripte, die auf Populationsebene in weiblichen LPMs stärker exprimiert wurden, umfassten Gene, die mit der Lipidaufnahme und dem Lipidtransport assoziiert sind, wie Apoe, Apoc1, Saa2 und Saa3, sowie Gene, die mit der Immunabwehr assoziiert sind. Zu letzteren gehörten Timd4, Cxcl13, Tgfb2, die Komplementkomponenten-Gene C1qa, C3 und C4b sowie die C-Typ-Lectinrezeptor-Gene Cd209a, Cd209b und Clec4g. [39] Im Gegensatz dazu waren bei Männern die von LPMs stärker exprimierten Gene mit Proliferation und zellzyklusbezogenen Prozessen verbunden, wie z. B. Cdk1, E2f2 und Mki67.

Interessanterweise waren weibliche Mäuse resistenter gegen akute Peritonitis, die durch Streptokokken der Gruppe B[44] oder eine Infektion mit Streptococcus pneumoniae ausgelöst wurde.[39] Da CD209 (SIGN-R1) für das Überleben nach einer Infektion mit S. pneumoniae von entscheidender Bedeutung ist, indem es eine effiziente bakterielle Phagozytose und Clearance fördert,[24] wurde behauptet, dass die geschlechtsabhängige Resistenz gegen bakterielle Peritonitis auf die höhere Expression weiblicher LPMs zurückzuführen sei von CD209 und zusätzlich von Komplementkomponenten und dem B1-Zellen-rekrutierenden Chemokin CXCL13.[39] In diesem Zusammenhang wurde behauptet, dass die höhere Resistenz von Frauen und Säuglingen gegen durch Blut übertragene Infektionen mit einer erhöhten CXCL13-abhängigen Produktion natürlicher Antikörper durch B1-Zellen korreliert.

4. Durch Entzündung induzierter Ersatz großer Peritonealmakrophagen

Es wurde berichtet, dass entzündliche Reaktionen in der Bauchhöhle, die durch sterile Entzündungsreize,[5,39,42,45,46] Bauchoperationen[39] oder bakterielle Infektionen[47] hervorgerufen wurden, zum Absterben von LPM-Zellen führten, was zu einer Verringerung der Anzahl führte residente LPMs (einschließlich residenter embryonaler LPMs und residenter moLPMs), deren Ausmaß mit der Schwere der Entzündung korreliert.[42,46] Die Wiederherstellung des ursprünglichen LPM-Pools erfolgt durch Proliferation der verbleibenden residenten LPMs[45] und Ersatz durch LPMs, die von Entzündungen stammen Monozyten (im Folgenden ii-moLPMs für entzündungsinduzierte moLPMs), wie anhand verschiedener experimenteller Strategien, basierend auf Fate-Mapping-Modellen,[42] gewebegeschützten chimären Knochenmarksmäusen und adoptiven Transferexperimenten, gezeigt wurde.[39,46]

Verwendung eines experimentellen Modells, das auf der Induktion einer leichten Entzündung, verursacht durch niedrig dosiertes Zymosan (10 µg pro Maus), oder einer schweren Entzündung, verursacht durch hochdosiertes Zymosan (1000 µg pro Maus), und adoptiven Transferexperimenten zur Verfolgung von ii-moLPMs basiert Um zu beurteilen, wie die entzündliche Umgebung ihre Differenzierung steuert, schlugen Jenkins und Kollegen vor, dass der Grad des Ersatzes residenter LPMs durch ii-moLPMs und das Ausmaß, in dem diese später die Identität und Funktion residenter LPMs erlangen, durch die Schwere der Entzündung bestimmt wird Prozess und das Ausmaß des LPM-Todes[46] (Abbildung 2).

ii-moLPMs, die nach einer leichten Entzündung gebildet wurden, koexistierten langfristig mit verbleibenden residenten LPMs, aber die Konkurrenz mit residenten LPMs und Veränderungen in der peritonealen Umgebung hielten sie in einem abweichenden Aktivierungszustand und blockierten den Erwerb eines residenten LPM-Phänotyps. Im Gegensatz dazu kann eine schwere Entzündung zur völligen Ablation residenter LPMs führen, die letztendlich durch ii-moLPMs ersetzt werden, die eine residente LPM-Identität erworben haben, aber transkriptionell und funktionell unterschiedliche Merkmale beibehalten, die durch ihren Ursprung, die peritoneale Entzündung und den Zeitpunkt bestimmt werden -Wohnsitz.[46] Es wurde vorgeschlagen, dass der Phänotyp von ii-moLPMs intrinsische Marker umfasst, die durch ihren Ursprung bestimmt werden, wie etwa CD62L und Semaphorin 4a, Marker, deren Expression durch Konkurrenz mit residenten LPMs kontrolliert wird, aber mit der Zeit umprogrammiert wird, wie etwa GATA6, MHCII und CCR5, und Marker im Zusammenhang mit der Aufenthaltszeit, unabhängig von der Konkurrenz mit residenten LPMs wie Tim4, CD209b und VSIG4. Ein erheblicher Anteil der Gene, die von residenten LPMs und ii-moLPMs unterschiedlich exprimiert werden, scheint durch Unterschiede in der Retinsäure-Signalübertragung kontrolliert zu werden, entweder direkt oder in einer GATA6--abhängigen Weise.[46]

ii-moLPMs zeigen eine höhere proliferative Aktivität als residente LPMs,[38,46] was vermutlich mit Unterschieden in der verbesserten Fähigkeit der ersteren korreliert, sich als Reaktion auf CSF1 zu vermehren, das von Mesothelzellen produziert wird.[36] Darüber hinaus zeigten ii-moLPMs eine geringere Fähigkeit, Bakterien zu phagozytieren und sterbende Zellen aufzunehmen, und produzierten kein CXCL13.[46] Während die Anzahl der peritonealen B1-Zellen in der Homöostase mit zunehmendem Alter zunimmt, führte eine peritoneale Entzündung zu einer fehlerhaften Akkumulation von B1-Zellen[46], da, wie oben dargelegt, die CXCL13-Produktion durch LPMs die Wanderung der B1-Zellen in die Bauchhöhle steuert.[48] Daher hat die Tatsache, dass die Entwicklungs- und Funktionsheterogenität der LPM-Population von Geschlecht und Alter abhängt, wichtige Auswirkungen auf die Rolle von LPMs bei der Reparatur, Abwehr und der Auswirkung auf die Metastasierung von Peritonealtumoren, die in zukünftigen Studien berücksichtigt werden müssen.

Es ist wichtig zu beachten, dass Monozyten, die bei entzündlichen Reaktionen im Zusammenhang mit nichtinfektiösen peritonealen Schäden, Infektionen oder metastasiertem Tumorwachstum in die Bauchhöhle rekrutiert werden, sich möglicherweise in von Monozyten abgeleitete Zellen differenzieren können, die spezifische Reparatur-, Abwehr- oder tumorfördernde Funktionen erfüllen. erwerben jedoch möglicherweise keine phänotypischen oder funktionellen LPM-Eigenschaften und sollten daher nicht als ii-moLPMs betrachtet werden. Die Definition der Identität von Zellen, die sich von Monozyten unterscheiden, die in das entzündete Peritoneum rekrutiert werden, kann jedoch kontrovers sein, da sich die meisten Berichte auf die funktionelle Relevanz peritonealer Monozyten-abgeleiteter Zellen, die Dauer der Persistenz und/oder den Erwerb von LPM-Merkmalen durch diese konzentrieren Von Monozyten abgeleitete Zellen wurden nicht angesprochen und umgekehrt wurde in Berichten über den Ersatz residenter LPMs während einer Entzündung die Funktion von ii-moLPMs nicht eingehend untersucht.

Im Einklang mit der Hypothese, dass die Konkurrenz um eine bestimmte physische Nische, die durch zelluläre und molekulare Mikroumgebungsfaktoren definiert wird, den Beitrag von Monozyten zu geweberesidenten Makrophagen bestimmt,[43] wurde die Existenz einer biochemischen Nische für peritoneale Makrophagen vorgeschlagen.[46] ] Dementsprechend würde der Wettbewerb um Signale und Zell-zu-Zell-Interaktionen, die das Überleben, die Proliferation und die Funktion von LPMs steuern, das Gleichgewicht zwischen residenten LPMs und ii-moLPMs sowie den Erwerb reifer residenter LPM-Identität durch iimoLPMs steuern.

5. Rolle großer Peritonealmakrophagen bei der Peritonealhomöostase

LPMs spielen eine wesentliche Rolle bei der Clearance apoptotischer Zellen im Steady State, einem Kennzeichen geweberesidenter Makrophagen, das für die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz von entscheidender Bedeutung ist,[49] durch die Expression spezifischer Scavenger-Rezeptoren, einschließlich CD36, CD93, CD163 Tim4 und MerTK.[16,20–22] Interessanterweise wurde vorgeschlagen, dass die effiziente Internalisierung apoptotischer Zellen durch LPMs auf der anfänglichen Bindung von Phosphatidylserin, das von apoptotischen Zellen freigelegt wurde, an Tim4 und anschließender MerTK-vermittelter Verschlingung beruht.[20] LPMs werden von der peritonealen Mikroumgebung so programmiert, dass sie apoptotische Zellen effizient abfangen, wodurch Entzündungen vermieden werden, die durch TLR-vermittelte, durch selbst abgeleitete Nukleinsäureerkennung verursacht werden, während gleichzeitig die Fähigkeit erhalten bleibt, auf Infektionen zu reagieren.[25]

Es wurde behauptet, dass die Transkriptionsfaktoren Kruppel-ähnliche Faktoren 2 und 4 die LPM-Programmierung für die immunologisch stille Clearance apoptotischer Zellen vorantreiben, indem sie die Expression von Rezeptorgenen zur Erkennung apoptotischer Zellen wie Timd4, Marco und Olr1 sowie von Genen steuern, die als negative Regulatoren fungieren von TLR-Signalen wie Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6 und Tnfaip3, was zu einer erhöhten Aktivierungsschwelle führt.[25] In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen exprimieren LPMs VSIG4, einen mit der B7-Familie verwandten Rezeptor, von dem berichtet wird, dass er die Makrophagenaktivierung durch PDK2-vermittelte Neuprogrammierung der mitochondrialen Pyruvatoxidation und ROS-Produktion herunterreguliert.[23]

LPMs spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase der peritonealen B1-Zellen. Tatsächlich sind peritoneale B1-Zellen, die konstitutiv natürliches IgM produzieren und eine lokale erste Verteidigungslinie gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern darstellen,[12] für ihre Rekrutierung aus dem Kreislauf und ihre Zielsuche auf das Chemokin CXCL13 angewiesen, das von LPMs und Stromazellen produziert wird zur Bauchhöhle; CXCL13 ist auch für die Ansiedlung von B1-Zellen im Omentum erforderlich.[48] Darüber hinaus sezernieren peritoneale B1-Zellen nach der stationären Migration zur intestinalen Lamina propria natürliche IgA-Antikörper, um für die Immunkontrolle der intestinalen Mikrobiota zu sorgen.[12] Interessanterweise wird der Wechsel der IgA-Klasse in peritonealen B1-Zellen und folglich die durch B1-Zellen vermittelte intestinale IgA-Sekretion durch die Retinsäure/GATA6-abhängige TGF-𝛽-Produktion durch LPMs gesteuert.[19] Im Einklang mit dieser Beobachtung haben Retinsäure und TGF-𝛽 eine synergistische Wirkung auf den IgA-Klassenwechsel in peritonealen B1-Zellen in vitro.[50]

Eine zusätzliche Funktion von LPMs im Zusammenhang mit der peritonealen Homöostase ist die Überwachung zur Erkennung steriler peritonealer Verletzungen, die, wenn sie nicht schnell repariert werden, zur Bildung von peritonealen Adhäsionen führen könnten, die zu schweren peritonealen Erkrankungen, einschließlich Darmverschluss und Unfruchtbarkeit bei Frauen, führen können.[ 10] Die Überwachung zur Erkennung von Peritonealschäden oder -infektionen erfolgt im Wesentlichen durch LPMs und erfordert eine aktive Überwachung der Peritonealoberfläche. In diesem Zusammenhang wurde in einem aktuellen Bericht, in dem die Bildgebung der Bauchhöhle durch die intakte Bauchdecke mittels intravitaler Mikroskopie durchgeführt wurde, gezeigt, dass sich LPMs passiv, atemabhängig und zufällig im stationären Zustand mit Geschwindigkeiten bewegen von bis zu 800 μm s−1. [4] Die Rolle von LPMs bei der Reparatur von Peritonealgewebe und der Adhäsionsbildung wird im nächsten Abschnitt diskutiert.

6. Rolle großer Peritonealmakrophagen bei der Reparatur von Peritonealverletzungen

Eine Schädigung des Bauch- oder viszeralen Peritoneums kann durch eine sterile Verletzung infolge eines versehentlichen Traumas oder einer Bauchoperation verursacht werden oder durch peritoneale Pathologien wie Infektionen, Leber- oder Darmerkrankungen oder metastatisches Tumorwachstum verursacht werden. Neuere Studien, die weiter unten besprochen werden, haben Aufschluss über die Mechanismen gegeben, die an der Reparatur von peritonealen sterilen Verletzungen beteiligt sind, und über die Rolle von LPMs in diesem Prozess.[10] Im Gegensatz dazu bleibt die Frage, wie das durch eine Peritonealinfektion oder Tumormetastasierung geschädigte Peritoneum anschließend wiederhergestellt wird, noch eingehend erforscht.

Das Erkennen von Schäden in der Peritonealschleimhaut erfolgt durch die Erkennung gefährlicher molekularer Muster (DAMPs), die von beschädigten Zellen freigesetzt werden, darunter Mesothelzellen, Zellen im submesothelialen Bindegewebe und möglicherweise Zellen, die das darunter liegende Gewebe bilden. Zu den DAMPs gehören konstitutiv exprimierte DAMPs wie nukleäre und mitochondriale DNA, nukleäre und mitochondriale Proteine ​​(HMGB1, Histone, Cytochrom c), ATP, K-Plus-Ionen oder S100-Kalzium-bindende Proteine, induzierbare DAMPs wie Hitzeschockproteine ​​und Defensine , Galectine und IL-1𝛼 sowie extrazelluläre DAMPs wie Hyaluronan oder Heparansulfat.[51] DAMP-aktivierte Mesothelzellen lösen eine peritoneale Entzündung durch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen aus, die die Rekrutierung von Leukozyten in den geschädigten Bereichen und die Komplementaktivierung fördern, was zu einer zusätzlichen Entzündung führt. Diese Entzündungsreaktion löst aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen Fibrinogenese und Fibrinolyse eine gewebefaktorabhängige Fibrinpolymerisation aus, die zur Bildung einer Fibrinmatrix führt, die als Gerüst für die Wundreparatur dient.

Letzteres umfasst die Rekrutierung von Leukozyten, die eine Reparaturfunktion erfüllen, einschließlich LPMs, Neutrophilen, Monozyten und von Monozyten abgeleiteten Makrophagen, in das submesotheliale Kompartiment, die Rekrutierung mesenchymaler Vorläufer, die Ablagerung extrazellulärer Matrix, das Einwachsen von Nerven und Blutgefäßen sowie die Reepithelisierung des beschädigten Peritoneums.[10] Das Fortbestehen einer peritonealen Entzündung kann zu einer übermäßigen Fibrinablagerung und schließlich zur Bildung von Faserbrücken zwischen gegenüberliegenden peritonealen Oberflächen führen, die Nerven und Blutgefäße enthalten, sogenannte abdominale Adhäsionen.[52] Adhäsionen resultieren überwiegend aus Bauchoperationen, können aber auch durch Infektionen, Endometriose, Strahlentherapie oder Peritonealdialyse verursacht werden und sind mit erheblicher Morbidität verbunden, die lebensbedrohliche Komplikationen mit sich bringen kann.[52]

Die elektronenmikroskopische Analyse der Peritonealheilung nach einer experimentellen chirurgischen Verletzung ergab, dass Makrophagen 24 Stunden nach der Verletzung am beschädigten Gewebe anhafteten und anschließend in die Wunde wanderten,[53] und lieferte den ersten Beweis für die mögliche Rolle von Makrophagen bei der Peritonealverletzung Reparatur von Verletzungen. Diese Hypothese wurde weiter durch intravitale Mikroskopiestudien aus dem Labor von Dr. P. Kubes gestützt, die zeigten, dass nach einer laserinduzierten Verletzung der Leberkapsel F4/80high GATA6 plus LPMs in die beschädigten Bereiche rekrutiert wurden und über das Mesothel in die Leber wanderten Leberschäden, innerhalb von 1 Stunde nach einer laserinduzierten Verletzung.[30]

LPMs erkannten beschädigtes Gewebe durch die Erkennung von ATP, das von nekrotischen Leberzellen über den DAMP-Rezeptor PX27 freigesetzt wurde, und infiltrierten das Leberparenchym über CD44-, das die Bindung an in den beschädigten Bereichen vorhandenes Hyaluronan vermittelt. Interessanterweise löste die Rekrutierung in das verletzte Gewebe die LPM-Proliferation und die Hochregulierung von Molekülen aus, die mit einem alternativen aktivierten/Reparatur-Phänotyp wie CD206, CD273 und Arginase 1 assoziiert sind. Dementsprechend trugen rekrutierte LPMs aktiv zur Entfernung nekrotischer Zellen bei, was angeblich von entscheidender Bedeutung war zur Revaskularisierung und Gewebereparatur, was durch Experimente gestützt wird, die zeigen, dass die Heilung verletzter Bereiche bei Mäusen mit Clodronat-Beladung, Liposomen-vermitteltem LPM-Mangel oder GATA{8}}-Mangel verzögert war.[30]

Eine ähnliche ATP-induzierte Rekrutierung und CD{1}}-abhängige Migration von F4/80-hohen GATA6-plus-LPMs in den beschädigten Bereich wurde in einem Modell einer intestinalen thermischen Schädigung beschrieben.[54] Clodronatbeladene Liposomen-vermittelte LPM-Depletionsexperimente stützten auch das Konzept, dass LPMs in dieser experimentellen Umgebung zur Reparatur verletzter Darmzellen beitrugen. Ob jedoch, wie in diesem Bericht beschrieben, LPMs nach einer Schädigung des Darmepithels in die Darmserosa rekrutiert werden, bedarf weiterer Untersuchungen, da es weiterhin möglich ist, dass dieses Phänomen künstlich war, wenn in diesen Experimenten die Schädigung nicht nur darauf beschränkt war unter Berücksichtigung der experimentellen Strategie, mit der dieses Problem in dieser Studie angegangen wurde, beeinträchtigt.

Andererseits wurde im Hinblick auf die Experimente zur LPM-Depletion durch Behandlung mit Clodronat-beladenen Liposomen, die durchgeführt wurden, um die Rolle von LPMs bei der Leber- oder Darm-Serosalreparatur zu untersuchen,[30,54] die verzögerte Wundheilung beobachtet, die bei mit Clodronat behandelten Mäusen beobachtet wurde zumindest teilweise auf die Erschöpfung der aus Peritonealmonozyten stammenden Makrophagen und geweberesidenten Makrophagenpopulationen im Omentum, der Peritonealmembran oder der Leberkapsel zurückzuführen ist, kann nicht ausgeschlossen werden. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Monozyten in verletzte Bereiche des Peritoneums rekrutiert werden, wo sie sich in von Monozyten abgeleitete Makrophagen differenzieren, die die Gewebereparatur fördern können.[55]

In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen wurde das Konzept, dass LPMs, nachdem sie sich an beschädigtes Mesothel angelagert haben, in seröse Verletzungen wandern und eine kritische Reparaturfunktion erfüllen, durch einen kürzlich veröffentlichten Bericht in Frage gestellt, in dem die genetische Schicksalskartierung es ermöglichte, residente LPMs nach einer sterilen Leberschädigung aufzuspüren .[56] Diese Studien ergaben, dass sich GATA6 plus residente LPMs auf der verletzten Oberfläche der Leber ansammelten, jedoch nur minimal in das nekrotische Leberparenchym eindrangen. Darüber hinaus wird durch die Verwendung des Diphtherietoxin-abhängigen G6Mø-CreER; R26-tdTomato/iDTR-Mauslinie, die die genetische Ablation der meisten GATA6 plus residenten LPMs ermöglichte, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass das Fehlen von GATA6 plus residenten LPMs keinen signifikanten Einfluss auf die Wundheilung in der Leber und somit auf GATA6 plus residente LPMs hatte LPMs waren für die Regeneration von beschädigtem Serosagewebe nicht entscheidend. Daher müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um festzustellen, ob und letztendlich wie LPMs zur Heilung des Peritoneums beitragen.

Interessanterweise unterstützt ein aktueller Bericht des Labors von Dr. P. Kubes, der auf der Bildgebung der Peritonealhöhle nach einer laserinduzierten fokalen thermischen Peritonealverletzung durch intravitale Mikroskopie durch die intakte Bauchdecke basiert, eine direkte Rolle von LPMs bei der Serosalreparatur. [4] Tatsächlich waren residente GATA6 plus LPMs die ersten Zellen, die für mesotheliale Verletzungen rekrutiert wurden, ein Prozess, der einen Scherfluss der Peritonealflüssigkeit erforderte. Rekrutierte LPMs hafteten am beschädigten Peritoneum und bedeckten die Läsionen 15 Minuten nach der Verletzung vollständig und bildeten thrombusartige Strukturen in einem Prozess, der die Blutplättchenaggregation als Reaktion auf eine Blutgefäßverletzung widerspiegelte. Die LPM-Aggregation hing nicht von kanonischen Adhäsionsmolekülen oder der Fibrinpolymerisation ab, sondern von Scavenger-Rezeptoren, die cysteinreiche Scavenger-Rezeptor-Domänen (SRCR) wie MARCO oder MSR1 enthalten, die an eine große Anzahl polyanionischer Liganden binden und im Laufe der Evolution hoch konserviert sind von Wirbellosen. Tatsächlich führte eine Verletzung in der Zölomhöhle bei Stachelhäutern wie dem Seeigel zur Aggregation von Zölomozyten, die SRCR-haltige Homologe exprimierten und die beschädigten Bereiche versiegelten.[57,58] Es wurde behauptet, dass LPMs zur Reparatur von Herden beitragen Peritonealläsionen, indem eine physische Versiegelung von Peritonealverletzungen erreicht wird, da die Blockade der Makrophagenaggregation zu einer verzögerten Heilung des verletzten parietalen Peritoneums führt.[4]

Im Gegensatz dazu wurde bei Verwendung eines experimentellen Modells der peritonealen Adhäsionsbildung, die durch eine chirurgische sterile Verletzung hervorgerufen wurde und die Bildung eines Peritonealknopfes durch Nähen eines Teils der Peritonealwand umfasste, gezeigt, dass innerhalb von 3 Stunden nach der Operation eine hohe Anzahl von LPMs an den Knöpfen rekrutiert wurde .[4] In diesem iatrogenen Umfeld bildeten Makrophagen ausgedehnte Aggregate, die die Ablagerung von Fibrin und das Wachstum von Narbengewebe förderten, was innerhalb von 7 Tagen nach der Operation zur Bildung von peritonealen Adhäsionen führte.

Interessanterweise war die Anzahl und Entwicklung von peritonealen Adhäsionen bei Mäusen, bei denen die LPMs 24 Stunden vor der Operation erschöpft waren, deutlich reduziert, was darauf hindeutet, dass LPMs zur Bildung von peritonealen Adhäsionen beitrugen. Interessanterweise wurde mithilfe eines ähnlichen Modells der experimentellen Adhäsionsbildung gezeigt, dass LPMs eine Zellbarriere über den Fibringerinnseln bilden, die sich in beschädigten Mesothelbereichen bilden. Dieser Prozess führt zur Adhäsionsbildung, wenn die Makrophagenbarriere nicht ausreicht, um das Fibringerinnsel abzudecken verhinderte die Adhäsionsbildung, wenn die Makrophagenbarriere die Fibringerinnsel vollständig abschirmte.[59] Tatsächlich verhinderte die IL-4-vermittelte Verstärkung der Makrophagenbarriere die Adhäsionsbildung und könnte die Grundlage für die Entwicklung innovativer Behandlungen zur Verhinderung postoperativer Adhäsionen sein. Obwohl die anfängliche Rekrutierung und Aggregation von Makrophagen zusammen mit der Fibrinablagerung für eine korrekte seröse Reparatur erforderlich zu sein scheint, kann sie daher auch zu pathogener Narbenbildung führen, die zur Adhäsionsbildung führt, eine Situation, die mit einer geringen mesothelialen fibrinolytischen Aktivität in Zusammenhang gebracht wurde.[52] ]

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Rolle von LPMs bei der sterilen Reparatur von Peritonealschäden in hohem Maße von der Schwere der Verletzung abhängt. LPMs fördern die Adhäsionsbildung nach großen Peritonealverletzungen, erfüllen jedoch eine wesentliche Funktion der schnellen Reparatur fokaler Mesothelverletzungen, die an primitive Reparaturmechanismen erinnern, die im Laufe der Evolution konserviert wurden (Abbildung 3). Andererseits ist das Potenzial von LPMs, in tief geschädigtes submesotheliales Gewebe einzudringen und zusammen mit von Monozyten abgeleiteten Makrophagen und Neutrophilen zu dessen Wiederherstellung beizutragen, immer noch umstritten und muss daher weiter untersucht werden. In dieser Hinsicht muss noch untersucht werden, ob LPMs, wie für andere Makrophagenpopulationen beschrieben, tiefgreifende Heilungsmediatoren wie den aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor, den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1, TGF-𝛽1 oder VEGF-𝛼 produzieren [60]. .

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