Neues Kennzeichen der Mikroumgebung von Gliomen bei der Umgehung der Immunität: Ein Grundkonzept Teil 2

T-Zell-Anergie

Es wurde gezeigt, dass GBM T-Zellen dezimiert und sie gegenüber dem Vorhandensein des Tumors desensibilisiert [103]. Diese Theorie basierte auf Befunden bei Infektionen mit dem chronischen lymphatischen Choriomeningitis-Virus (LCMV) [104, 105], es wurde jedoch nun nachgewiesen, dass sie auch bei Krebs auftreten [106]. Zahlreiche inhibitorische Rezeptoren wurden nach chronischer Antigenexposition hochreguliert [107]. Checkpoint-Inhibitoren blockieren hemmende Signale, die Lymphozyten regulieren; Zu den hochregulierten Immun-Checkpoint-inhibitorischen Rezeptoren gehören das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4), PD-1 und PD-L1 (Abb. 2), die von zugelassen wurden der FDA als T-Zell-basierte Behandlung von Krebs [108].

Erstens ist die Immunität eines der wichtigsten Abwehrsysteme unseres Körpers gegen Infektionen und Krankheiten. Wenn unser Immunsystem richtig funktioniert, kann es Viren und Bakterien effektiv erkennen und zerstören und so unseren Körper vor ihnen schützen. Wenn unser Immunsystem jedoch geschwächt ist, werden wir anfällig für eine Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Choriomeningitis.

Daher ist die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Immunität sehr wichtig, um einer Choriomeningitis vorzubeugen. Es gibt einige Möglichkeiten, die Immunität zu verbessern, z. B. gute Essgewohnheiten, ausreichend Ruhe, mäßige Bewegung, Stressreduzierung, Raucherentwöhnung usw. Darüber hinaus können wir durch Impfungen auch bestimmten Krankheiten vorbeugen, darunter auch der Choriomeningitis.

Selbstverständlich ist auch bei bereits bestehender Choriomeningitis eine frühzeitige Behandlung sehr wichtig. Durch rechtzeitige Behandlungsmaßnahmen kann die Krankheitsdauer verkürzt und das Auftreten von Folgeerscheinungen verringert werden. Achten Sie gleichzeitig auf Ruhe, achten Sie auf eine gute Ernährung und eine Diät, die dem Körper hilft, sich schnell zu erholen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Choriomeningitis eng mit der Immunität zusammenhängt. Die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Immunität und vorbeugende Maßnahmen sind wichtige Mittel zur Vorbeugung einer Choriomeningitis. Gleichzeitig ist auch bei bereits erkrankten Patienten eine frühzeitige Behandlung von entscheidender Bedeutung. Lassen Sie uns auf die Gesundheit achten, einen guten Lebensstil pflegen, Krankheiten vorbeugen und behandeln und eine glänzende Zukunft begrüßen. Unter diesem Gesichtspunkt kann unser Xu Ya die Immunität verbessern, und Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Fleischpaste auch Antiviren- und Antikrebswirkungen hat, die die Kampffähigkeit des Immunsystems stärken und die Immunität des Körpers verbessern können.

Klicken Sie auf die gesundheitlichen Vorteile von Cistanche

PD-1 ist ein Oberflächenrezeptor, der als immunologischer Kontrollpunkt dient. Dieser Rezeptor wird auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen, NK-Zellen, B-Lymphozyten, Makrophagen, DCs und Monozyten exprimiert [109]. PD-1 unterdrückt die entzündlichen Aktivitäten von Immunzellen, wenn es an seinen Liganden, den PD-L1, gebunden ist [110]. Nduom und Kollegen untersuchten die Expression von PD-L1 bei 94 Patienten und stellten fest, dass es sich um einen schlechten Vorhersagefaktor für GBM handelte [111]. Allerdings verwendeten Wang und Kollegen Transkriptomdaten zur Auswertung von 976 Gliomproben und entdeckten, dass die PD-L1-Expression positiv mit einer höheren WHO-Gliomklassifizierung verbunden war (Abb. 3) [112].

Die Phosphoinositid-3--Kinase (PI3K), AKT [113] und das Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) scheinen die PD-L1-Expression (PI3K/AKT/mTOR-Weg) zu beeinflussen [114]. Darüber hinaus ist bekannt, dass dieser Signalweg verschiedene andere Merkmale von Krebs moduliert, um das Tumorüberleben zu optimieren [115]. Wie aus einer Studie zu gastrointestinalen Stromatumoren hervorgeht, wird angenommen, dass PD-1/PD-L1 CD8 plus Apoptose fördert [116]. Der MAPK-Signalweg ist ein Signalmechanismus, der zu den immunsuppressiven Eigenschaften von Gliomen beiträgt. Neuere Forschungen haben der Beziehung zwischen der PD-1/PD-L1-Achse und dem MAPK-Signalweg mehr Aufmerksamkeit gewidmet. Stutvoet und Kollegen zeigten, dass die Hemmung des MAPK-Signalwegs die Induktion des PD-L1-Proteins in Lungenkrebszellen durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und Interferon (IFN) verringerte [117]. Tatsächlich ist das von tumorinflatorischen Lymphozyten (TIL) freigesetzte IFN ein starker Aktivator der PD-L1-Expression bei Gliomen [108].

Immunsuppressive T-Zell-Rekrutierung mithilfe von Chemokinen

CXCR2 und CXCL8 sind zwei der am weitesten verbreiteten Chemokine in der Gliom-Mikroumgebung [118]. Es wurde festgestellt, dass die Hochregulierung beider Chemokinrezeptoren mit einem schlechten Ergebnis verbunden ist [118]. GBMs exprimieren hohe Mengen an CXCR2, das vor allem für seine Rolle bei der Angiogenese bekannt ist [119]. CXCL8 hingegen führt zu einer lokalen und systemischen Immunsuppression [120], die es GBM ermöglicht, der Immunüberwachung des Wirts zu entgehen. GBM-assoziierte systemische Immunsuppression ist mit der Zunahme immunsuppressiver T-Zellen wie Tregs und myeloider Suppressorzellen (MDSCs) verbunden [121, 122]. MDSCs üben ihre Wirkung aus, indem sie die Proliferation und Aktivierung von T-Zellen unterdrücken. MDSCs regulieren Entzündungsreaktionen in der Normalbevölkerung und verhindern so Autoimmunerkrankungen [123, 124]. Es wurde gezeigt, dass die CXCL8-Expression durch GBM den Eintritt von MDSCs in die Tumorumgebung über den CXCR2-Rezeptor reguliert [125].

Regulatorische T-Zellen (Tregs) und T-Zell-Apoptose

Zahlreiche Studien zu vielen Krebsarten haben gezeigt, dass Tregs an der Immunsuppression beteiligt sind [126, 127]. Tregs sind eine physiologische Fraktion von CD4 plus T-Zellen, die die Funktion von T- und B-Zellen [128, 129], sechs verschiedenen DCs [130–132], Monozyten oder Makrophagen [132] und NK-Zellen [133, 134] hemmen. Funktionelle Tregs exprimieren CD4 plus, CD25 plus und Foxp3 [126]. Innerhalb der Gliom-Mikroumgebung sind sowohl die Anzahl als auch die Funktion von CD4-plus-T-Zellen reduziert, wobei der Anteil an Tregs ungewöhnlich hoch ist [135].

In einer In-vivo-Untersuchung wurde ein zeitabhängiger Anstieg der Tregs bei Hirntumoren beobachtet [136]. Hussain und Kollegen isolierten und markierten Immunzellen aus menschlichem Glioblastomgewebe, um deren Phänotypen zu bestimmen [26]. Sie entdeckten, dass gliomspezifische CTL phänotypisch CD8 plus und CD25− waren, was darauf hindeutet, dass sie inaktiv waren. Die Mehrheit der T-Zellen im Gliom waren CD4-plus-Zellen, was auf eine Treg-Dominanz hinweist, wie durch positive intrazelluläre Färbung für Foxp3 gezeigt wurde [26]. Eine andere Studie verglich GBM und normales Hirngewebe und entdeckte, dass CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus Tregs nur im GBM-Gewebe vorhanden waren [137]. Das Chemokin CXCR2 induziert die Treg-Migration in die Gliom-Mikroumgebung [138].

Es wurde gezeigt, dass Tregs in vitro den Tod von T-Zellen auslösen. T-Zellen wurden 72 Stunden lang mit Tregs gezüchtet und die Apoptose wurde mittels Transmissionselektronenmikroskopie nachgewiesen [139]. Zahlreiche Hypothesen wurden aufgestellt, um zu erklären, wie Tregs den Tod von T-Zellen auslösen, einschließlich einer unangemessenen T-Zell-Aktivierung [140–142] und dem Entzug von Zytokinen durch T-Zellen [139]. Die erstere Methode begünstigt eine aggressive Apoptose, während die letztere eine stille Apoptose begünstigt. Die durch Zytokinmangel induzierte Apoptose wurde präklinisch entdeckt, als überlebensfördernde Zytokine T-Zellen vor Apoptose schützten. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass T-Zellen allmählich über einen Zeitraum von drei bis vier Tagen absterben und nicht sofort wie bei der Zytolyse. Darüber hinaus zeigte eine In-vitro-Untersuchung, dass die Konzentration von Zytokinen in Kulturen, die Tregs enthielten, niedriger war als in Kulturen, die Kontroll-T-Zellen enthielten [139].

Eine andere Möglichkeit für T-Zellen, Apoptose zu durchlaufen, ist der Fas-vermittelte Weg. GBM exprimiert den Fas-Liganden (CD95L) auf seiner Oberfläche, der bei Bindung an Fas (CD95/APO-1) auf T-Zellen den Tod von T-Zellen induziert [143]. Fas-vermittelte Apoptose ist ein etabliertes Konzept des Zelltods. Wenn Fas an seinen Liganden bindet, rekrutiert es Fas-assoziierte Proteine ​​für DD (FADD). Dieses Protein ist für den Zelltod verantwortlich, indem es Caspase-8 und Caspase-10 rekrutiert [144]. Eine andere Methode der T-Zell-Apoptose tritt auf, wenn CD70 auf GBM-Zellen mit CD27 auf T-Zellen interagiert. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung dieser Verbindung T-Zellen teilweise vor dem durch GBM-Zellen verursachten Tod schützt [145].

Extrazelluläre Matrix

Zahlreiche solide Tumoren enthalten reichlich Moleküle der extrazellulären Matrix (ECM), darunter fibrilläre Kollagene, Fibronektin, Elastin und Laminine [146]. Bis zu 60 Prozent der Masse vieler Tumoren besteht aus extrazellulärer Matrix [146]. Die Tumorzellen selbst, aber in noch größerem Maße auch krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), sind die Quelle dieser ECM-Moleküle [147]. CAFs unterstützen Tumorzellen über Signale des parakrinen Stromazellen-abgeleiteten Faktors-1 (SDF1) und des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF) und tragen nicht nur zu einem bösartigeren Tumorphänotyp bei, indem sie den Übergang vom Epithel zum Mesenchym (EMT) vorantreiben, sondern regt auch die Produktion von Kollagen und anderen ECM-Molekülen an [148].

Das molekulare Expressionsprofil kann zahlreiche Krebsarten, die aus demselben Gewebe stammen, unterteilen [148]. Diese molekularen Subtypen liefern zahlreiche Informationen über den Metabolismus des Tumors, die Dysregulation der Überlebens- und Apoptosewege sowie das Vorhandensein oder Fehlen spezifischer Proteine ​​[148]. Bei vielen Krebsarten ist das Expressionsprofil ECM-bezogener Gene auch ein wertvoller Prognosefaktor [148]. Zusätzlich zu Immunsuppressionsmarkern ist eine hohe Expression von Col3a1, Col4a1 und Col5a2 mit einer schlechten Prognose beim Glioblastom verbunden [148].

Das Auftreten von Metastasen hat zwangsläufig Auswirkungen auf die Behandlungsoptionen und die Therapieergebnisse. EMT ist sowohl mit erhöhter Metastasierung als auch Chemoresistenz verbunden. EMT bei Krebs ist mit der Entwicklung stammzellähnlicher Eigenschaften verbunden [149]. Charakteristisch für die EMT ist der Verlust der Epithelpolarisation, der mit der Verankerung der Epithelschichten auf einer Basalmembran einhergeht [149]. Darüber hinaus spielte ECM eine Rolle bei der Gliominvasion. Glykosylierte Chondroitinsulfat-Proteoglykane (CSPGs), ein Hauptbestandteil der ECM im Gehirn, tragen zur Auslösung der Gliominvasion bei.

Exosomen

Exosomen spielen eine entscheidende Rolle bei der Umgehung der Immunität und der Auslösung des Tumorwachstums. Von DCs freigesetzte Exosomen exprimieren Tumor- oder stimulierende Antigene, um zytotoxische T-Zell-Reaktionen zu aktivieren [32]. Frühere Studien haben die entscheidende Rolle von Tumor-Exosomen für die Immunität untersucht. Exosomen, die von beeinträchtigten DCs freigesetzt werden, haben bei Hypoxie tendenziell eine größere Wirkung. Exosomen, die von hypoxischen, aus Knochenmark stammenden mesenchymalen Stammzellen (BMSCs) in TEM freigesetzt werden, induzieren die Invasion von Krebszellen und den epithelial-mesenchymalen Übergang [150]. Exosomen tragen auch zur Proliferation, Invasion und Migration menschlicher Endothelzellen der Nabelschnurvene bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre unter Hypoxie bei [151]. Bei Gliomen hat eine aktuelle Studie gezeigt, dass exosomale Connexine 43 (Cx43) zur Gliom-Angiogenese beitragen, die durch Exosomen unter Hypoxie vermittelt wird [152]. Darüber hinaus stören hypoxische, von Glioblastomen abgeleitete Exosomen die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​[153].

Diskussion

Im Allgemeinen sind Fehler im Genom einer Zelle die Ursache für die Entwicklung und Bildung neoplastischer Zellen. Die Mikroumgebung des Tumors enthält mehrere Faktoren, die sein Wachstum fördern und aufrechterhalten. Darüber hinaus ist die Resistenz gegenüber angewandten Therapien auch eine Folge der Tumorheterogenität und ihrer ständigen Veränderungen [154, 155]. Dennoch hat Krebs mehrere Mechanismen zur Umgehung der Immunüberwachung entwickelt. Dazu gehören die Vermeidung der Erkennung durch Herunterregulierung von MHC, beeinträchtigte DC-Funktion, immunsuppressive TAMs, Hemmung natürlicher Killerzellen (NK), T-Zell-Anergie, immunsuppressive T-Zell-Rekrutierung mithilfe von Chemokinen, regulatorische T-Zellen (Tregs), T-Zell-Apoptose und extrazelluläre Matrix. Mehrere dieser Mechanismen begünstigen das Fortschreiten, die Schaffung einer Umgebung für die Zellentwicklung und den Zelltod in ihrer günstigen Umgebung [156–158]. Ähnlich wie andere Krebsarten schwächen Gliome das Immunsystem auf verschiedene Weise.

Die immunsuppressive Fähigkeit von Gliomen spielt eine entscheidende Rolle für das Überleben von Gliomen. Es wurde festgestellt, dass IL-10, IL-6, TGF und PGE-2 immunsuppressive Faktoren in der Gliom-Mikroumgebung sind. Darüber hinaus ermöglicht das Vorhandensein von GARP, einem Oberflächenmolekül, dass Gliome durch die Aktivierung von Treg-Zellen länger überleben können [53, 112]. Darüber hinaus induzierte ein Gliom das Fortschreiten des Tumors durch Schwächung der BHS-Integrität. Dies führt zu einer Beschleunigung der Vaskulogenese und einer Beeinträchtigung der Arterien, was zu Hypoxie führt und die Tumorentwicklung fördert [153, 159]. Gliome störten auch die EC als Folge von VEGF [43, 44]. Alle diese Wege sind häufig miteinander verbunden, was zu einem Teufelskreis führt, der das Überleben und Fortschreiten des Glioms fördert. Wenn man versteht, was in der Mikroumgebung von Gliomen geschieht und welche Mechanismen für die Entstehung und das Fortschreiten von Gliomen verantwortlich sind, wird sich zeigen, wie Gliome sich vor dem Immunsystem schützen können.

Das Konzept der Immuntherapie für GBM

Eine verminderte MHC-Expression bei GBM korreliert häufig mit einer schlechteren Prognose. Die Herunterregulierung von MHC-I wurde zuvor auf epigenetische und transkriptionelle Dysregulationen zurückgeführt, die an der Stabilisierung von NFkB, Interferon-Regulierungsfaktoren (IRFs) und dem CARD-Domänen enthaltenden Protein 5 der NOD-ähnlichen Rezeptorfamilie (NLRC5) beteiligt sind. Diese Fehlregulationen sind möglicherweise reversibel, was die Möglichkeit einer Umkehrung der MHC-I-Herunterregulierung bei Krebs impliziert. Darüber hinaus können STAT3-Hemmung, STING-Aktivierung, Chemotherapie und Bestrahlung die MHC-I-Expression stimulieren [160]. Allerdings gibt es nur wenige Studien, die sich mit MHC-I bei Gliomen befassen.

Wie bereits erwähnt, wird eine beeinträchtigte DC-Proliferation die CTL-Funktion weiter beeinträchtigen [45]. DC-Impfstoffe (DCVs) sind eine Art Immuntherapie, die darauf abzielt, die DC-Aktivitäten zu steigern. DCVs umfassten immunstimulierende APCs, die in vitro unter Verwendung von mit GM-CSF und IL-4 kultivierten CD14-Monozyten hergestellt wurden. Kurz gesagt handelt es sich bei DCVs um mit Tumorantigenen beladene DCs, die dem Patienten injiziert werden [161]. Als Antigene wurden autologes Tumorlysat, kultivierte Tumorzellen aus chirurgischen Proben, bestrahlte autologe Tumorzellen, Tumor-RNA oder tumorbezogene Peptide verwendet. In einem GBM-Impfstoffexperiment der Phase II berichteten Wheeler und Kollegen, dass 53 Prozent der GBM-Patienten nach der Impfung einen 1,{8fachen Anstieg der Zytokinreaktion zeigten. Auf die Impfung ansprechende Personen haben im Mittel eine längere Überlebenszeit als Nichtansprechende (642 Tage und 430 Tage) [162]. Um die Wirksamkeit und Sicherheit von DCV bei Gliomen zu bestätigen, ist eine große klinische Phase-III-Studie erforderlich, da auch Ergebnisse veröffentlicht wurden, die seine Vorteile negieren [162].

Bei Gliomen wird die TAM-Infiltration von tumorunterstützenden M2-Makrophagen dominiert. Da TAMs zur Differenzierung und zum Überleben einen koloniestimulierenden Faktor (CSF) benötigen, wurde BLZ945, ein CSF-1-Inhibitor, verwendet, um TAMs in GBM-Modellen von Mäusen anzugreifen. Die Hemmung von CSF-1 kann die Menge an M2-Makrophagen verringern, was zu einer Tumorregression führt [163]. PLX3397 ist ein CSF-1-Inhibitor, der die BHS passieren und TAMs reduzieren kann, was zu einer Linderung der Tumorinvasivität in Mausmodellen von GBM führt [163]. Eine auf TAMs ausgerichtete Immuntherapie kann bei der Behandlung von GBM nützlich sein. Derzeit ist diese Therapiemodalität jedoch noch auf In-vivo-Modelle beschränkt [162].

NK-Zellen haben erhebliche Antitumorwirkungen, insbesondere wenn die CTL-Funktion reduziert ist. Obwohl die Anzahl der NK-Zellen in GBMs als gering gilt, behielten sie ihre zytotoxische Aktivität bei [80]. Eine Verbesserung der onkolytischen Kapazität von NK-Zellen könnte dadurch erreicht werden, dass ihrer Hemmung entgegengewirkt wird, d. h. indem die Bindung zwischen MHC-Molekülen und Killer-Immungoglobinrezeptoren (KIRs) unterbrochen wird [95]. Ishikawa und Kollegen zeigten eine Verringerung des Tumorvolumens mithilfe autologer NK-Zellen. Darüber hinaus schlugen sie vor, dass diese Reaktion durch die Kombination autologer NK-Zellen mit einer IL-2-Dosierung oder Strahlentherapie verstärkt werden könnte [164]. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, allogene NK-Zellen zu verwenden, die von einem nicht verwandten Spender stammen und mit einem KIR-Rezeptor ausgestattet sind, der nicht in der Lage ist, MHC-Klasse-I-Moleküle zu erkennen. In allogenen NK-Zellen erkennt der KIR-Rezeptor keine Tumor-MHC-Moleküle, was dazu führt, dass die NK-Zell-Hemmung fehlt [95].

Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Therapien wurden hauptsächlich an T-Zellen auf ihre direkten immunologischen Auswirkungen hin untersucht (Abb. 2). Aufgrund ihrer Rolle als Immunkontrollpunkt wird angenommen, dass Therapien, die auf CTLA-4 und PD-1 abzielen, in der Lage sind, T-Zellen von der Hemmung zu „befreien“, um Tumorzellen zu bekämpfen. CTLA-4 (CD152) ist ein inhibitorischer Rezeptor, der die T-Zell-Funktion herunterreguliert [165, 166]. Dieser Rezeptor wird hauptsächlich auf Tregs exprimiert, könnte aber bei pathologischen Erkrankungen wie Krebs auch auf anderen Untergruppen von T-Zellen hochreguliert sein. CTLA-4 unterdrückt das Immunsystem indirekt, indem es Signale über den co-stimulierenden Rezeptor CD28 hemmt. CTLA-4 reduziert immunologische Reaktionen auf schwache Antigene wie Selbst- und Tumorantigene, indem es die Aktivierungsschwelle von T-Zellen erhöht [167]. Die Bindung von PD-1 an PD-L1 ist hauptsächlich an der inhibitorischen Immunsignalisierung beteiligt. Obwohl den meisten zirkulierenden T-Zellen PD-1 fehlt, kann ihre Expression durch Exposition gegenüber Zytokinen wie IL-2, IL-7, IL-15, IL{ stimuliert werden. {25}} und TGF- [167].

Neoantigene, die aus tumorspezifischen Protein-kodierenden Mutationen gebildet werden, wirken immunstimulierend und können als echte Antigene wirken, die die Tumorabstoßung unterstützen. Die Aktivierung von T-Zellen und die anschließende Tumorlyse durch Neoantigen-Impfstoffe bieten eine attraktive Strategie für Präzisionsmedizin. Der Prozess der Entwicklung einer personalisierten Neoantigen-Impfung beginnt mit einem Vergleich der genetischen Daten, die von den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) des Patienten und dem herausgeschnittenen Tumorgewebe erhalten wurden [168]. Nach der Verabreichung maßgeschneiderter Impfungen kommen APCs mit den im Impfstoff enthaltenen Neoantigenen in Kontakt und lösen so den Prozess der Neoantigen-MHC-Präsentation aus [169]. Durch T-Zellen vermittelte Immunreaktionen werden ausgelöst, wenn ein bestimmter T-Zell-Rezeptor ein bestimmtes Neoantigen erkennt. Darüber hinaus dehnen sich diese Neoantigen-spezifischen T-Lymphozyten aus, bewegen sich zur Tumorstelle und dringen anschließend in den Tumor ein. Es können Immunantworten gefunden werden, die CD4-positiv (was die Immunantwort verstärkt) oder CD8-positiv (was eine zytotoxische Wirkung hat) sind. Eliminierte Tumorzellen erzeugen durch die Freisetzung von Neoantigenen eine adaptive immunologische Gedächtnisreaktion [170].

Die adoptive T-Zelltherapie, die die Auswahl und Entwicklung antigenspezifischer T-Zellklone ex vivo beinhaltet, ermöglicht die Verbesserung der antigenspezifischen Immunität ohne die In-vivo-Einschränkungen, die mit impfstoffbasierten Techniken verbunden sind. Während in Impfstoffversuchen einige klinische Reaktionen festgestellt wurden, war die Amplitude der induzierten T-Zell-Reaktion oft gering oder nicht nachweisbar und korrelierte nur schlecht mit den klinischen Reaktionen. Im Vergleich zu Impfmethoden sind adoptive Behandlungsverfahren in der Lage, die In-vivo-Einschränkungen zu umgehen, die die Amplitude und Avidität der gezielten Reaktion begrenzen. T-Zellen mit einer bestimmten Spezifität, Funktion und Affinität für einen Tumor können in vitro ausgewählt und dann vermehrt werden, um in vivo Frequenzen im peripheren Blut zu erreichen, die höher sind als die, die durch aktuelle Immunisierungsschemata erreicht werden, und mit den voraussichtlich erforderlichen Werten übereinstimmen vermitteln die Tumoreliminierung in murinen Tumortherapiemodellen [171].

In DCs sind sie aufgrund ihrer Fähigkeit, Antigene zu erwerben, zu verarbeiten und T-Zellen zu präsentieren, ein entscheidender Bestandteil der Immunisierung. Während unreife DCs in peripheren Geweben leicht Antigene aufnehmen, führt die Antigenpräsentation aufgrund des Mangels an kostimulatorischen Molekülen typischerweise zu einer immunologischen Toleranz [172]. Immuntoleranz wird durch eine Vielzahl von Methoden induziert, darunter T-Zell-Deletion und Treg-Zellwachstum [173]. DCs, die mit aktivierten (reifen) Antigenen beladen sind, induzieren die Differenzierung antigenspezifischer T-Zellen in Effektor-T-Zellen mit unterschiedlichen Rollen und Zytokinprofilen. Die DC-Reifung ist mit einer Vielzahl zellulärer Veränderungen verbunden, darunter (1) verminderte Antigen-Einfangaktivität, (2) erhöhte Expression von Oberflächen-MHC-Klasse-II-Molekülen und kostimulatorischen Molekülen, (3) Erwerb von Chemokinrezeptoren wie CCR7, die ihre Migration steuern und (4) die Fähigkeit, verschiedene Zytokine abzusondern, die die T-Zell-Differenzierung regulieren, einschließlich IL-12 [174].

Der aktuelle Stand der Immuntherapie bei Gliomen

DCVax-L® hat in der Phase-3-Studie ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt, wie dies auch in früheren Studien im Frühstadium und bei einer großen Patientengruppe wiederholt der Fall war. Eine Studie von Liau und Kollegen zeigte, dass nur 7 der 331 Intention-to-Treat-Patienten (ITT) unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades erlebten, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang standen. Mit einem solchen Sicherheitsprofil sieht DCV vielversprechend aus und kann möglicherweise mit einer Reihe anderer Behandlungen kombiniert werden, darunter Immun-Checkpoint-Inhibitoren und gezielte Therapien [175].

Eine Übersicht von Kennedy und Kollegen zeigt, dass TAMs bei Gliomen ein gewaltiger Feind sind, da sie einen veränderten Aktivierungszustand innerhalb der lokalen Tumormikroumgebung befürworten, der durch Mängel bei Antitumoreffektorfunktionen, Hochregulierung wirksamer immunsuppressiver Mediatoren und Beteiligung an tumorigenen Schleifen der parakrinen Signalübertragung gekennzeichnet ist [176]. ]. Angesichts der überzeugenden Beweise dafür, dass TAMs erheblich zur Entstehung und Aufrechterhaltung der Immunsuppression und des Tumorwachstums beitragen, ist es unwahrscheinlich, dass eine klinisch wirksame Immuntherapie gegen maligne Gliome erreicht wird, bis wir ein besseres Verständnis dafür erlangen, wie die TAM-Funktion in der lokalen Tumormikroumgebung beeinflusst werden kann [ 176].

Golan und Kollegen kommen zu dem Schluss, dass die Immuntherapie mit NK-Zellen eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von GBM-Patienten zu sein scheint. Darüber hinaus könnte der Einsatz von Techniken, die den direkten Zell-Zell-Kontakt zwischen GBM-Zellen und NK-Zellen erhöhen, die Antitumorwirkung verstärken [177].

Liu und Kollegen kamen zu dem Schluss, dass ein Zusammenhang zwischen der CTLA-4-Expression mit klinisch-pathologischen Befunden und dem IDH-Mutationsstatus bei Gliomen besteht. Darüber hinaus korrelierte CTLA-4 positiv mit anderen immunbezogenen Proteinen bei Gliomen. Weitere Studien sind erforderlich, um die molekularen Mechanismen, die die CTLA-4-Expression in Gliomen und Reaktionen auf eine Anti-CTLA-4-Therapie vermitteln, weiter zu untersuchen [178].

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich zu einem revolutionären Ansatz zur Behandlung hämatologischer Malignome entwickelt und birgt großes Potenzial für die Behandlung von Hirntumoren. Land und Kollegen diskutierten die verschiedenen Ziele der CAR-T-Zelltherapie, darunter EGFRvIII [179]. EGFRvIII ist die häufigste EGFR-Mutation, die bei etwa 45 Prozent der GBM-Patienten auftritt [179]. In vivo zeigte die Studie, dass CAR-T-Zellen, die auf EGFRvIII abzielen, das Überleben des Versuchstiers verbesserten und das Tumorvolumen verringerten. Bei der Versuchsperson handelte es sich um Mäuse, denen eine EGFRvIII-positive Glioblastomzelllinie implantiert worden war [180].

Einschränkungen und zukünftige Richtungen

Mehrere Optionen für therapeutische Kombinationen müssen durch klinische Forschung bestätigt werden, was die Bestimmung wirksamer therapeutischer Kombinationen erheblich schwieriger und kostspieliger machen würde, da die Anzahl der Behandlungen, die auf die verschiedenen Aspekte von TME abzielen, zunimmt. Um die Prognose hochgradiger Gliome zu verbessern, könnten neben Standardbehandlungen neuartige Therapeutika verabreicht werden, die auf mehrere TME-Aspekte abzielen.

Abschluss

Durch verschiedene Mechanismen sind hochgradige Gliome in der Lage, sich der Immunüberwachung zu entziehen. Diese außergewöhnliche Fähigkeit könnte einer der Gründe dafür sein, dass Gliome trotz regelmäßiger Behandlungen eine schlechte Prognose haben. Daher könnten künftige Bemühungen zur Entwicklung neuartiger Therapeutika, die gleichzeitig auf mehrere Bereiche der hochgradigen Gliom-TME-Interaktion abzielen, bessere Ergebnisse als der aktuelle Standard liefern. Neuartige Therapeutika, die speziell auf die Immunevasionsmechanismen von Gliomen abzielen, gehören zu den faszinierendsten und vielversprechendsten Bereichen der ZNS-Onkologie.

Danksagungen

Unzutreffend.

Autorenbeiträge

Autorenbeiträge zur Studie und zur Manuskripterstellung. Konzeption und Design, alle Autoren; Schreiben – Originalentwurf, MRA, RM, YH und AF; Schreiben, Rezensieren und Bearbeiten, alle Autoren; Supervision, IBIH, RIS, JW und AF. Finanzierungseinwerbung, AF. Alle Autoren hatten vollen Zugriff auf die Daten der Studie und übernehmen die Verantwortung für die Integrität der Daten. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Finanzierung

AF erhielt das Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant, Bandung, Indonesien. RM ist Preisträger des Indonesia Endowment Fund for Education (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) und könnte daher finanzielle Belohnungen für die Veröffentlichung von Artikeln in Scopus-indexierten Zeitschriften erhalten.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel (und seinen ergänzenden Informationsdateien) enthalten.

Erklärungen

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Unzutreffend.

Einwilligung zur Veröffentlichung

Unzutreffend.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Verweise

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. Die Epidemiologie von Gliomen bei Erwachsenen: ein Überblick über den Stand der Wissenschaft. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Die Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems der Weltgesundheitsorganisation 2016: eine Zusammenfassung. Acta Neuropathol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Hochgradige Gliome. KONTINUUM Lebenslanges Lernen Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3., Robinson JSJ. Langzeitüberleben nach Glioblastoma multiforme. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Die unterdrückende Tumormikroumgebung: eine Herausforderung in der Krebsimmuntherapie. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Zielgerichtete Rolle von Gliomstammzellen bei Glioblastoma multiforme. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Immune microenvironment of gliomas. Laboruntersuchung. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. Durch die gezielte Behandlung von Perizyten aus Gliomstammzellen wird die Blut-Tumor-Schranke gestört und die chemotherapeutische Wirksamkeit verbessert. Zellstammzelle. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Die Kennzeichen von Krebs. Zelle [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Kennzeichen von Krebs: die nächste Generation. Zelle. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Nutzung des Immunsystems beim Glioblastom. Br J Krebs. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastom: klinische Präsentation, Diagnose und Management. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Der Nutzen von Symptomen allein oder in Kombination für Allgemeinmediziner bei der Prüfung der Diagnose eines Hirntumors: eine Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung der Clinical Practice Research Database (CPRD) (2000–2014). BMJ offen. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastom in England: 2007–2011. Eur J Krebs. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Auswirkungen der Strahlentherapie mit begleitendem und adjuvantem Temozolomid im Vergleich zur Strahlentherapie allein auf das Überleben bei Glioblastomen in einer randomisierten Phase-III-Studie: 5-Jahresanalyse der EORTC-NCIC-Studie. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com