Endocannabinoid-System und die Nieren: Von der Nierenphysiologie bis zu Verletzungen und Krankheiten

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Janice T. Chua¹ et al

Abstrakt

Einführung:Als Prävalenz vonNiereKrankheit nimmt weltweit weiter zu, es gibt immer mehr Beweise dafürNiereVerletzungundFunktionsstörung, ob akut oder chronisch, mit schwerwiegenden unerwünschten Folgen, einschließlich Mortalität, verbunden ist. Mittlerweile gibt es wirksame Therapiemöglichkeiten in der AkutbehandlungNiereVerletzung (AKI) und chronischNiereErkrankung(CKD) waren spärlich. Viele der effektiven Behandlungen, die routinemäßig für verschiedene Pathologien bei Patienten ohne Nierenerkrankung eingesetzt werden, haben bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Wirksamkeit gezeigt. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entdeckung neuer Wege, die für innovative und wirksame klinische Therapien bei Nierenerkrankungen anvisiert werden können.

Diskussion: Es gibt jetzt immer mehr Beweise dafür, dass das Endocannabinoid (EC)-System eine herausragende Rolle bei der normalen Nierenhomöostase und -funktion spielt. Darüber hinaus haben zahlreiche neuere Studien Mechanismen beschrieben, durch die Veränderungen im EC-System zu Nierenschäden und -erkrankungen beitragen können. Dazu gehört eine potenzielle Rolle für Cannabinoidrezeptoren bei tubuloglomerulären Schäden und Fibrose, die gemeinsame Merkmale von AKI, interstitieller Nephritis, Glomerulopathie und anderen Erkrankungen sind, die zu AKI und CKD führen.

Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Manipulation des EC-Systems eine wirksame therapeutische Strategie zur Behandlung von sein kannNiereErkrankungundVerletzung. Es sind jedoch weitere mechanistische Studien erforderlich, um die Rolle dieses Systems bei verschiedenen Bedingungen, die das beeinflussen, vollständig zu beschreibenNieren. Während sich der Großteil der aktuellen Literatur auf die Rolle des EC-Systems als Ganzes in der Nierenpathophysiologie konzentriert, müssen zukünftige Studien auch den Beitrag jeder Komponente dieses Systems, einschließlich der EC-Mediatoren, zur Pathogenese von klärenNiereErkrankungund ihre potenzielle Rolle als Teil einer therapeutischen Strategie.

Schlüsselwörter: akutNiereVerletzung; chronischNiereErkrankung; Endocannabinoid; Fibrose;Entzündung; Nephropathie

Verhindern Sie chronische Nierenerkrankungen

Einführung

Die Nieren spielen eine zentrale Rolle in der normalen Homöostase des Körpers durch eine Vielzahl von Funktionen, einschließlich der Entfernung von Nebenprodukten des Stoffwechsels, der Ausscheidung von Toxinen, der Regulierung des Körpervolumenstatus, der Elektrolyte und der systemischen Hämodynamik sowie der Produktion von Hormonen wie Erythropoetin und aktivem Vitamin D. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Nierenschäden mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden sind. Letzteres gilt unabhängig davon, ob der Rückgang der Nierenfunktion Teil eines akuten Prozesses wie einer akuten Nierenschädigung (AKI) aufgrund einer Tubulusnekrose oder eines chronischeren Prozesses wie einer durch Bluthochdruck (HTN) oder Diabetes verursachten chronischen Nierenerkrankung (CKD) ist. Darüber hinaus sind die für eine Nierenschädigung verantwortlichen Mechanismen komplex und können variiert werden. Während diese Mechanismen regelmäßig nach der Art der Verletzung (akut oder chronisch) und dem anatomischen Teil des betroffenen Nephrons (einschließlich Glomerulus, Tubuli, Mesangium, Gefäßsystem) kategorisiert werden, gibt es unbedeutende Überschneidungen zwischen diesen Kategorien. Beispielsweise gibt es Hinweise darauf, dass AKI zu CNE führen kann. Darüber hinaus gibt es häufig Überschneidungen zwischen den verschiedenen anatomischen Verletzungsstellen, da die Beschädigung eines Teils des Nephrons über einen längeren Zeitraum zu einer Verletzung an anderen Stellen führen kann. Während sich beispielsweise eine diabetische Nierenerkrankung oft mit glomerulärer Schädigung und Proteinurie manifestiert, führt sie über einen längeren Zeitraum auch zu tubulointerstitiellen Schäden und Fibrose, was zu einer fortschreitenden CKD und einer Nierenerkrankung im Endstadium führt. Daher kann das Verständnis der zugrunde liegenden Signalwege, deren Veränderungen zu verschiedenen Formen von Nierenschäden und -verletzungen führen können, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung wirksamer Therapien zur Vorbeugung und Behandlung von Nierenerkrankungen spielen. In dieser Hinsicht gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass das Endocannabinoid (EC)-System eine wichtige Rolle in der normalen Nierenphysiologie spielt. Darüber hinaus gibt es Daten, die zeigen, dass Veränderungen dieses Weges zur Pathogenese sowohl akuter als auch chronischer Nierenerkrankungen führen können. Daher kann die Bewertung des Systems ein vielversprechendes Entdeckungsgebiet sein, das zur Entwicklung potenziell neuer Therapien führen kann, die auf die Behandlung verschiedener Formen von Nierenerkrankungen abzielen.

Das EC-System umfasst von endogenen Fettsäuren abgeleitete Liganden, ihre Rezeptoren und die für ihre Biosynthese und ihren Abbau erforderlichen Enzyme.1 Die am besten charakterisierten ECs sind N-Arachidonoylethanolamid, auch bekannt als Anandamid (AEA), und {{4} }arachidonoyl-sn-glycerol (2-AG).2 Diese von Lipiden abgeleiteten Moleküle werden nach Bedarf durch den Metabolismus von Membran-Phospholipiden als Reaktion auf verschiedene Stimuli erzeugt, darunter erhöhtes intrazelluläres Calcium oder die Aktivierung von metabotropen Rezeptoren.3 Nach der Produktion sie binden auf autokrine oder parakrine Weise an die lokalen Cannabinoidrezeptoren, obwohl messbare Konzentrationen dieser Liganden auch im Blut, in der Zerebrospinalflüssigkeit und in der Lymphe gefunden werden können Es ist allgemein bekannt, dass sie lokal wirken, indem sie an zwei umfassend untersuchte Cannabinoidrezeptoren, den Cannabinoid-Subtyp -1 (CB1) und den Cannabinoid-Subtyp -2 (CB2), binden.5 AEA und 2-AG können anschließend ta sein von den Zellen durch einen hochaffinen Aufnahmemechanismus6,7 aufgenommen und durch die Wirkung der Enzyme Fettsäureamidhydrolase (FAAH) bzw. Monoacylglycerollipase (MGL) schnell abgebaut.1

Während die Rolle des EC-Systems ursprünglich im Mittelpunkt umfangreicher Forschungen im Zentralnervensystem stand, hat im Laufe der letzten zwei Jahrzehnte eine beträchtliche Anzahl von Studien seine Anwesenheit und Bedeutung in den peripheren Organen, einschließlich der Nieren, bestätigt. In diesem Zusammenhang wurden erhebliche Konzentrationen von ECs, der für ihre Biosynthese und ihren Abbau erforderlichen Mechanismen sowie von CB-Rezeptoren im Nierengewebe nachgewiesen.8,9 Die Wirkungen, die durch die Wirkungen dieses Systems unter normalen und pathologischen Bedingungen des Niere, wurden jedoch angesichts der vielen Komplexitäten, die mit der Produktion und dem Abbau von EC-Liganden verbunden sind, nicht vollständig beschrieben.8–11 Darüber hinaus können die unterschiedliche Verteilung und Wirkung der CB1- und CB2-Rezeptoren in verschiedenen Strukturen und Zellsubtypen in der Niere letztendlich zu unterschiedlichen Signalisierungsergebnissen führen, deren Gesamtauswirkung schwer vorherzusagen ist. Dementsprechend bleibt die Identifizierung der physiologischen und pathophysiologischen Rollen des Systems auf dem Gebiet der Nephrologie ein aktives Forschungsgebiet.

EC-System und normale Nierenphysiologie

Es wurde gezeigt, dass CB1 und CB2 zu einer Klasse von sieben Transmembrandomänen-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören, die funktionell von der Aktivierung heterotrimerer Gi/G0-Proteine ​​abhängig sind.11 Obwohl die Aktivierung beider Rezeptoren zu Durch die Hemmung des Adenylylcyclase-Enzyms und die erhöhte Aktivität der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) wurde auch gezeigt, dass die CB1-Aktivierung die Stickoxidsynthase stimuliert und die Aktivierung von Ionenkanälen direkt steuert. Letztere umfassen die nach innen gleichrichtenden und nach außen gerichteten Kaliumkanäle vom A-Typ, die nach außen gerichteten Kaliumkanäle vom D-Typ und die Calciumkanäle vom N-Typ und P/Q-Typ.^10,12,13Trotz der gemeinsamen G-Protein-Untereinheit zwischen CB1- und CB2-Rezeptoren kann ihre Aktivierung gegensätzliche biologische Wirkungen in normalen und erkrankten Zuständen hervorrufen, teilweise aufgrund der Häufigkeit und Lokalisierung dieser Cannabinoid-Rezeptoren und ihrer EC-Liganden.

Während ursprünglich angenommen wurde, dass der CB1-Rezeptor im zentralen und peripheren Nervensystem lokalisiert ist,^12,14Es wurde gezeigt, dass es in peripheren Organen wie den Nieren vorhanden ist.15,16 Beispielsweise wurde das Vorhandensein von funktionellen CB1-Rezeptoren in proximalen gewundenen Tubuli, distalen Tubuli und interkalierten Zellen des Sammelrohrs in der menschlichen Niere nachgewiesen13 ( Abb. 1). Darüber hinaus wurde die CB1-Rezeptorexpression auch in anderen Teilen des Nephrons bei Nagetieren gefunden, wie z.^19–23sowie in verschiedenen Nierenzellsubtypen wie glomerulären Podozyten,24,25 tubulären Epithelzellen13,15,20,21,24,26–29und kultivierten Mesangialzellen.^30,31In ähnlicher Weise wurde die Expression von CB2-Rezeptoren, obwohl früher angenommen wurde, dass sie hauptsächlich in Immunzellen vorkommt,32 auch in Nierengewebe nachgewiesen.33 Beispielsweise wurde die CB2-Rezeptorexpression auf Podozyten lokalisiert,²⁵proximale Tubuluszellen,^26,33,34und mesangiale Zellen31 in menschlichen und Ratten-Nierenrindenproben.

Neben der differentiellen Expression von CB-Rezeptoren in verschiedenen Geweben und Zellen trägt die komplexe Regulation der Biosynthese und des Abbaus der hohen Basalspiegel der ECs in der Niere durch nachgeschaltete Enzyme zu den vielfältigen Signalwirkungen dieser Liganden bei.^{20,31,35–39}Während die Nierenrinde ähnliche Konzentrationen von AEA und 2-AG aufwies, wurde gezeigt, dass AEA im Nierenmark im Vergleich zur Rinde angereichert war, während die Konzentrationen von 2-AG im Nierenmark ähnlich denen von waren beide ECs im Kortex.39 Darüber hinaus ist AEA in geringen Mengen in kultivierten renalen Endothel- und Mesangialzellen vorhanden und kann in diesen Nierenzellsubtypen aus Arachidonsäure und Ethanolamin synthetisiert und durch AEA-Amidase katabolisiert werden.³¹Es wurde gezeigt, dass die Expression von FAAH in der Nierenrinde (z. B. im Glomerulus, Tubulussystem und Sammelrohren) im Vergleich zu seinen niedrigen Expressionsniveaus im Medulla erhöht ist.³⁹

In Anbetracht der unterschiedlichen Lokalisierung der ECs und ihrer Rezeptoren sowie der Komplexität, die an ihrer Synthese und ihrem Abbau beteiligt ist, kann dieses System verschiedene Rollen in der Niere spielenFunktion. Unter normalen Bedingungen ist das EC-System in der Lage, die renale Homöostase zu regulieren, wie durch seine Kontrolle über die renale Hämodynamik, die tubuläre Natriumreabsorption und die Proteinausscheidung im Urin gezeigt wird. Diese Wirkungen wurden größtenteils durch die Aktivierung des CB1-Rezeptors vermittelt.17,18,31,39–41 In den folgenden Abschnitten beschreiben wir einige Wirkungen der Aktivierung des EC-Systems auf die physiologische Nierenfunktion (Abb. 1).

Renale Hämodynamik

Unter normalen physiologischen Bedingungen spielt das EC-System eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der renalen Hämodynamik. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von AEA die glomeruläre Filtrationsrate verringerte und die renale Durchblutung bei Nagetieren erhöhte, unabhängig von Änderungen des Blutdrucks.17 In-vitro-Studien zeigten, dass AEA juxtamedulläre afferente oder efferente Arteriolen vasodilatieren kann17,31 durch a CB1--abhängiger Prozess, der normalerweise durch Stickoxid-Synthase31 gehemmt wird, um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zu regulieren. Die Aktionen des AEA-Signalsystems werden wahrscheinlich durch Mesangialzellen geleitet, die in der Lage sind, AEA zu produzieren und zu metabolisieren,31 sowie durch die Hyperpolarisation glatter Muskelzellen über die Aktivierung von Kaliumkanälen.42 Es sollte beachtet werden, dass es auch solche gibt nicht-CB1-Rezeptor-abhängige Mechanismen, durch die ECs eine vasodilatatorische Wirkung vermitteln und daher die renale Hämodynamik regulieren können.43 Zukünftige Studien müssen die Rolle der letzteren Mechanismen bei der normalen physiologischen Homöostase der Niere weiter aufklären.

Tubulärer Natriumtransport

AEA hat nachweislich eine regulierende Wirkung auf den tubulären Natriumtransport. In der medullären TAL der Henle-Schleife wurde gezeigt, dass AEA (durch Interaktion mit dem CB1-Rezeptor) die Stickoxidproduktion stimuliert, was zu einer Hemmung des Natriumtransports durch den apikalen Na plus /H plus-Transporter und Na plus /K plus /2Cl-co führt -Transporter. Dies war auch mit einem reduzierten Sauerstoffverbrauch im TAL-Teil des Nephrons verbunden.¹⁸Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung von CB-Rezeptoren über AEA den renalen Blutfluss sowie den tubulären Umgang mit gelösten Stoffen regulieren kann, was sich letztendlich auf die renale Salz- und Wasserausscheidung auswirken kann.

Proteinausscheidung und -modulation im Urin

Um die Rolle der glomerulären CB1-Rezeptoren bei der Modulation der Proteinausscheidung im Urin zu untersuchen, untersuchten Hsu et al. verwendete CB1-transgene Mäuse und Ratten, die mit einem selektiven CB1-Agonisten behandelt wurden.⁴⁰ Die Aktivierung des CB1-Rezeptors in der Niere und insbesondere in den Podozyten und Mesangialzellen des Glomerulus erhöhte die Proteinausscheidung im Urin.⁴⁰Es wurde auch festgestellt, dass eine erhöhte Aktivierung und Überexpression von CB1 die Expressionsspiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) erhöht und anschließend die Nephrin-Gen- und Proteinspiegel senkt, was auf einen möglichen Weg für Podozyten-Dysregulation und Proteinurie hindeutet.⁴⁰

EC-System und Nierenerkrankungen

Die Rolle des EC-Systems in der Nierenpathologie und -funktionsstörung ist ein aufstrebendes Forschungsgebiet, das hauptsächlich im Zusammenhang mit CB-Rezeptoren untersucht wurde. Veränderungen der CB-Rezeptorexpression und -aktivität wurden bei verschiedenen Nierenerkrankungen wie diabetischer Nephropathie, CKD und verschiedenen Arten von Nierenschäden entdeckt (Abb. 2). Zusammenfassend legen diese Studien zur Nierenpathophysiologie nahe, dass das Targeting des EC-Systems von diagnostischem und therapeutischem Wert sein kann (Tabellen 1 und 2).

Diabetische Nephropathie

Es ist allgemein bekannt, dass Diabetes schwerwiegende Nierenkomplikationen hat, einschließlich fortschreitender Nierenerkrankung und -pathologie, einem Zustand, der als diabetische Nephropathie bekannt ist. Die diabetische Nephropathie ist durch glomeruläre Hypertrophie und Hyperfiltration gekennzeichnet, die zu Albuminurie, Nierenfibrose, Abnahme der GFR und Nierenerkrankungen im Endstadium führen kann.^44,45Mehrere Studien haben die Rolle des EC-Systems bei Diabetes-bedingter Schädigung von Podozyten, Mesangialzellen und tubulären Zellen sowie die Funktion der CB-Rezeptoraktivierung auf die nachteiligen Folgen der diabetischen Nephropathie untersucht (Abb. 2).

Die Auswertung von Mausmodellen der diabetischen Nierenerkrankung und von Nierengewebe von Menschen mit fortgeschrittener diabetischer Nephropathie hat eine erhöhte Expression des CB1-Rezeptors in der Niere und insbesondere in glomerulären Podozyten und Mesangialzellen gezeigt.^19,30Darüber hinaus haben In-vitro-Studien eine Hochregulierung des CB1-Rezeptors bei Exposition gegenüber erhöhten Glukose- und Albuminkonzentrationen in Mesangialzellen30 bzw. proximalen Tubuluszellen gezeigt.¹⁵ Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der theCB1-Rezeptor in glomerulären Podozyten bei Versuchsmäusen mit diabetischer Nephropathie überexprimiert wird.^19,24Die möglichen Folgen der letztgenannten Veränderungen wurden in einer anderen Studie gezeigt, die herausfand, dass Hyperlipidämie, wie sie durch diabetische Nephropathie induziert wird, mit Palmitinsäure-induzierter Apoptose in proximalen tubulären Zellen in Verbindung gebracht werden kann. Diese Aktionen werden durch eine hochregulierte CB1-Rezeptorexpression vermittelt.²⁹

Angesichts der Hinweise auf eine schädliche Rolle des CB1-Rezeptors bei diabetischer Nephropathie haben mehrere Studien die Nützlichkeit von CB1-Antagonisten/inversen Agonisten als potenzielle therapeutische Option für diabetische Nierenerkrankungen untersucht.^{15,20,24,46,47}

In einem Streptozotocin (STZ)-induzierten Mausmodell der diabetischen Nephropathie wurde die Albuminurie als Ergebnis der CB1-Rezeptorblockade durch einen selektiven CB1-Rezeptorantagonisten reduziert.19 Ähnliche Ergebnisse wurden auch in genetischen Mausmodellen der diabetischen Nephropathie berichtet.^23,24Es wurde festgestellt, dass eine deutliche Verringerung der Proteinurie durch die Erhaltung der glomerulären Podozyten und die Wiederherstellung der Expression der Podozytenproteine ​​Nephrin, Podocin und Zonula occludens-1 auftrat.19,24 Außerdem wurde auch ein CB1-Antagonismus festgestellt verbunden mit verminderter glomerulärer und proximaler tubulärer Apoptose, was letztendlich zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führt.^19,21,29

Bei Zucker-diabetischen Fettratten (ZDF), die Typ-2-Diabetes aufgrund von Fettleibigkeit entwickeln, die durch einen dysfunktionalen Leptinrezeptor verursacht wird, stellte die chronische Verabreichung eines inversen CB1-Rezeptoragonisten die GFR wieder her, verringerte die Proteinurie und verbesserte die Marker der Podozytengesundheit durch Modulation des Renins -Angiotensin-System und Hemmung der Apoptose.²⁴

Während die diabetische Nierenerkrankung mit einer erhöhten Expression des CB1-Rezeptors in verschiedenen Teilen des Nephrons verbunden ist, gibt es auch Hinweise darauf, dass die CB2-Rezeptorexpression signifikant reduziert ist. Beispielsweise ist die STZ-induzierte diabetische Nephropathie bei Mäusen mit der Herunterregulierung der Expression des glomerulären Podozyten-CB2-Rezeptors verbunden.48 In ähnlicher Weise gibt es eine verringerte Expression des CB2-Rezeptors in proximalen Tubuluszellen nach Exposition gegenüber erhöhten Konzentrationen von Albumin und Glucose.34 Darüber hinaus CB2 Es wurde gezeigt, dass die Rezeptoraktivierung die Albuminurie verbessert, die Podozytenproteinexpression wiederherstellt, die Monozyteninfiltration reduziert und die Expression renaler profibrotischer Marker verringert25,33 bei Ratten mit fettleibiger Nephropathie. CB2-Agonismus bei adipöser diabetischer Nephropathie Der ob/ob-Mäusestamm BTBR reduzierte auch die Albuminurie, verbesserte die dysfunktionale Nephrinexpression in Podozyten und reduzierte die Expansion der mesangialen Matrix, Fibronectin-Akkumulation und sklerotische Schäden.⁴⁹

Diese Studien zeigen, dass der Antagonismus von CB1-Rezeptoren und die Aktivierung von CB2-Rezeptoren unter Verwendung selektiver pharmakologischer Liganden mit der Wiederherstellung der Nierenstruktur und -funktion, insbesondere Albuminurie und der Expression von Entzündungsmarkern, in genetischen und experimentellen Modellen der diabetischen Nephropathie verbunden ist.

Adipositasbedingte Nierenerkrankung

Adipositas ist mit der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie verbunden und fungiert als Risikofaktor für diese,50 wobei adipöse Personen ein höheres Risiko haben, zu einer Nierenerkrankung im Endstadium zu gelangen.⁵¹Eine Studie von Jenkin et al.33 enthüllte die Rolle der CB2-Rezeptoraktivierung bei der Verringerung des Fortschreitens von Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit durch Verringerung von Proteinurie, Kreatinin-Clearance und renalen fibrotischen Markern. Im Gegensatz dazu zeigten ZDF-Ratten, die mit einem inversen CB1-Agonisten behandelt wurden, eine verbesserte Nierenstruktur und -funktion.²⁴Überraschenderweise zeigten diese Ratten im Vergleich zur Gewichtsstabilität von Kontrollmäusen auch eine deutliche Zunahme des Körpergewichts, was vermutlich auf die Entwicklung einer extremen Hyperglykämie bei den mit Vehikel behandelten Kontrollen zurückzuführen war.24 In einer separaten Studie wurde CB1-Antagonismus gezeigt um die Albuminurie zu verringern, die mesangiale Expansion zu reduzieren und die Expression von profibrotischen und proinflammatorischen Nierenproteinen in mageren und fettleibigen diabetischen Mausmodellen zu verbessern.²³Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Folgen der CB1-Modulation bei Diabetes je nach experimentellem Modell, Vorhandensein von Fettleibigkeit und Vorhandensein von Hyperglykämie unterschiedlich sein können.

In anderen Studien, die Ratten mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit verwendeten, war die CB1-Rezeptorexpression in der Niere deutlich hochreguliert, und die Behandlung mit einem CB1-Rezeptorantagonisten reduzierte Gewicht, systolischen Blutdruck, Plasma-Leptin, Albuminurie und Plasma-Kreatininspiegel. Dies ist mit der Besserung der Glomerulopathie verbunden.16 Darüber hinaus zeigten Studien mit fettleibigen Zucker-Ratten, dass der inverse CB1-Agonist Rimonabant die Proteinurie in einem Tiermodell der durch Fettleibigkeit induzierten Nephropathie linderte.²¹Die Behandlung mit Rimonabant stellte die Kreatinin-Clearance teilweise wieder her, reduzierte Glomerulosklerose und tubuläre interstitielle Fibrose und senkte tubuläre Schäden und renale Hypertrophie.²¹Es sollte auch beachtet werden, dass diese Befunde möglicherweise durch die Wirkungen von Rimonabant vermittelt wurden und nicht mit dem EC-System zusammenhängen. Während Fettleibigkeit bei fa/fa-Zucker-Ratten durch eine Mutation des Leptinrezeptors verursacht wird, wirkt Rimonabant dahingehend, dass es die Aufnahme von Leptin durch die Niere erhöht, was nachweislich die metabolische Aktivität der proximalen Tubuli reduziert.⁵²Daher kann eine Verbesserung der Nierenfunktion bei diesen Raten aufgrund von Mechanismen aufgetreten sein, die mit der Rolle von Leptin im Zellstoffwechsel der proximalen Tubuli zusammenhängen.^52–54im Gegensatz zu einer direkten Aktion auf das EG-System.

Udi et al.⁵⁵fanden heraus, dass die Deletion des CB1-Rezeptors die Mäuse nicht vor den mit Fettleibigkeit verbundenen schädlichen Stoffwechseleffekten schützte, aber die durch Fettleibigkeit verursachte Lipidakkumulation in der Niere signifikant verringerte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Stimulation von CB1-Rezeptoren in proximalen Tubuluszellen der Niere mit einer verringerten Aktivierung der Leberkinase B1 und einer verringerten Aktivität der AMP-aktivierten Proteinkinase sowie einer verringerten Beta-Oxidation von Fettsäuren verbunden ist.⁵⁵Diese Befunde weisen auf eine mögliche Beziehung zwischen dem CB1-Rezeptor der proximalen tubulären Epithelzellen der Niere und den pathologischen Wirkungen der durch Adipositas induzierten renalen Lipotoxizität und Nephropathie hin.

Zusammenfassend betonen die Ergebnisse in Bezug auf den CB1-Rezeptor sein partielles Potenzial, als therapeutisches Ziel für durch Fettleibigkeit verursachte Nierenerkrankungen zu fungieren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit der Modulation von CB1 in der Niere festzustellen, um die Nierenfunktionsstörung unabhängig von ihren Auswirkungen auf das Gewicht zu verbessern.

Renale interstitielle Erkrankung und Fibrose

Es wurde gezeigt, dass der CB1-Rezeptor bei anderen Nierenerkrankungen hochreguliert ist, die durch interstitielle Entzündung und Fibrose gekennzeichnet sind, einschließlich akuter interstitieller Nephritis.²⁰Unter Verwendung einer einseitigen Ureterobstruktion (UUO) als experimentelles Modell für Nierenfibrose bei Mäusen, Lecruet al.²⁰zeigten, dass die CB1-Rezeptorexpression bei UUO-Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren hochreguliert war. Damit verbunden ist auch eine deutliche Zunahme des realen Inhalts von 2-AG. Die Behandlung von UUO-Mäusen mit Rimonabant reduzierte die Monozyten-Chemoattractant-Protein-1-Synthese und verringerte die Infiltration von Makrophagen.²⁰Es wurde auch gezeigt, dass die Aktivierung des CB1-Rezeptors zu erhöhten VEGF-Spiegeln führte, die anschließend die Nephrin-Expression und die Proteinspiegel reduzierten.⁴⁰

Akute Nierenschädigung

Es gibt immer mehr Beweise, die auf die wichtige Rolle von CB1- und CB2-Rezeptoren und ihre Modulation bei der Pathogenese verschiedener Formen von AKI hinweisen. In Bezug auf ischämische AKI wurde festgestellt, dass selektive CB1- und CB2-Rezeptoragonisten eine dosisabhängige Wirkung bei der Verhinderung von tubulären Schäden nach renaler Ischämie/Reperfusionsverletzung in Mäusenieren haben.⁵⁶In einer separaten Studie führte die Verabreichung von Cannabidiol, einem nicht-psychoaktiven Bestandteil von Cannabis mit schlecht definierten pharmakologischen Eigenschaften, jedoch zu einer Verringerung der renalen tubulären Schädigung bei Ratten nach bilateraler renaler Ischämie/Reperfusion.⁵⁷Cannabidiol dämpfte signifikant die Erhöhung des Serumkreatinins und der renalen Malondialdehyd- und Stickoxidspiegel, die mit dieser Erkrankung verbunden sind.⁵⁷ In einer neueren Studie wurde gezeigt, dass ein von Triazolpyrimidin abgeleiteter CB2-Rezeptoragonist eine schützende Rolle bei entzündlichen Nierenschäden nach bilateraler Nierenischämie/Reperfusion spielt.⁵⁸

Eine Reihe von Studien hat die schädliche Rolle von CB1 und die Schutzwirkung der CB2-Aktivierung auf ein nephrotoxisches AKI-Modell bei Cisplatin-induzierter Nierenschädigung gezeigt.35,59–61 Die Hemmung des CB1-Rezeptors35 oder die Aktivierung des CB2-Rezeptors59,60 begrenzt oxidativen Stress und Entzündungen und reduzierte tubuläre Schädigung in Nieren von Tieren mit Cisplatin-induzierter AKI. Darüber hinaus schützt ß-Caryophyllen, ein natürlicher Agonist des CB2-Rezeptors, dosisabhängig vor den schädlichen Wirkungen der Cisplatin-induzierten Nephrotoxizität.⁶¹

Ein weiterer wichtiger Faktor für AKI, der mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden ist, ist die Sepsis-assoziierte Nierenschädigung (SA-AKI).62,63 In einer Studie mit einem Mausmodell der Zökumligation und -punktion (CLP) für Sepsis, CB2-Rezeptor-Knockout Mäuse zeigten eine erhöhte Sterblichkeit, Lungenverletzung, Bakteriämie, Rekrutierung von Neutrophilen und verringerte p38-MAPK-Aktivität an der Infektionsstelle.⁶⁴Die Behandlung mit einem selektiven CB2-Rezeptoragonisten reduzierte die durch CLP verursachten Wirkungen wie Entzündungen, Lungenschäden und die Rekrutierung von Neutrophilen und verbesserte letztendlich das Überleben.⁶⁴Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Beweisen, die zeigen, dass nach der CB2-Lokalisierung in Leukozyten ihre Aktivierung nachweislich die Leukozyten-Tumor-Nekrose-Faktor-a-induzierte Endothelzellenaktivierung, Adhäsion und Migration von Leukozyten sowie entzündungsfördernde Modulatoren abschwächt.^65–68Daher könnte die Modulation des CB2-Rezeptors ein neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung von SA-AKI darstellen.^5,69,70

Der/die Mechanismus/Mechanismen, durch die die Cannabinoidrezeptoren das Überleben der tubulären Zellen nach einer akuten Schädigung modulieren oder wiederherstellen, sind derzeit noch nicht genau definiert. Molekulare Unterschiede in der Cannabinoidrezeptor-mRNA und den Proteinspiegeln20,35,71 sowie Unterschiede im physiologischen Ergebnis der Rezeptoraktivierung hängen jedoch wahrscheinlich mit der Art von AKI und der Häufigkeit und Lokalisierung von Rezeptoren zusammen.

EC-Liganden bei Nierengesundheit und -krankheit. Während sich viele der Studien zur Bewertung der Rolle des EC-Systems in der renalen Homöostase und Pathophysiologie auf CB-Rezeptoren und deren Modulation konzentrierten, ist es wichtig zu bedenken, dass die Gesamteffekte der Aktivierung und Hemmung des EC-Systems von verschiedenen Faktoren abhängen. nur ein Teil davon hängt mit der Aktivität von CB-Rezeptoren zusammen. Beispielsweise sind die wichtigsten endogenen Aktivatoren der CB-Rezeptoren, AEA und 2-AG, in erheblichen Konzentrationen in der Niere vorhanden8,9; jedoch wurden die durch diese Liganden unter normalen oder pathologischen Bedingungen hervorgerufenen physiologischen Reaktionen nicht vollständig aufgeklärt. Darüber hinaus gibt es kaum detaillierte Studien darüber, wie erhöhte oder verringerte Spiegel dieser Liganden die Nierenfunktion und -pathologie beeinflussen können. Es ist zum Beispiel bekannt, dass AEA eine Rolle bei der Modulation der renalen Hämodynamik spielt.17,31 In vitro wurde festgestellt, dass die Infusion dieses Liganden mit einer Vasorelaxation der juxtamedullären afferenten Arteriolen in Verbindung steht,31 bei Nagetieren erhöhte renale Blutfolge,17 und Veränderung des tubulären Natriumtransports.18 Während diese Wirkungen teilweise durch die Aktivierung von CB1- und CB2-Rezeptoren vermittelt werden können, ist es wichtig hervorzuheben, dass diese Ergebnisse die Gesamtwirkung dieses Liganden anzeigen und es schwierig ist, genau zu identifizieren, welche Rezeptoren in jedem aktiviert werden Abschnitt des Nephrons. Darüber hinaus gibt es CB-Rezeptor-unabhängige Wirkungen, die nicht berücksichtigt werden, wenn die Rolle dieser Liganden nur im Zusammenhang mit CB-Rezeptoren bewertet werden sollte.

Jüngste Studien haben damit begonnen, diesen wichtigen Punkt anzusprechen, indem sie versuchten, die Auswirkung dieser Liganden auf Nierenerkrankungszustände zu definieren. Biernacki et al.72 beschrieben Veränderungen des EC-Systems bei primärem und sekundärem HTN und stellten fest, dass diese Bedingungen durch erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und verringerte Spiegel antioxidativer Enzyme zu renalem oxidativem Stress führten. Trotz der verstärkten Aktivität von FAAH und MGL bei primär und sekundär hypertensiven Ratten waren die AEA- und 2-AG-Spiegel in der Niere signifikant erhöht Es wurde festgestellt, dass der selektive FAAH-Inhibitor URB597 zur Hemmung der ROS-Erzeugung bei beiden Arten von hypertensiven Ratten geführt hat. Diese Wirkungen wurden durch eine Verbesserung der antioxidativen Abwehr in der Niere der primär spontan hypertensiven Ratte (SHR) über den Nrf2-Signalweg sowie durch reduzierte entzündungsfördernde Reaktionen in Ratten mit sekundärer Hypertonie (DOCA-Salz) vermittelt.72 Darüber hinaus verstärkte URB597 die ROS- abhängige Phospholipidperoxidationsprodukte und EC-Spiegel in beiden Arten von hypertensiven Nieren, was zu einer verstärkten CB-Rezeptorexpression bei SHR-Ratten und einer verstärkten Expression von CB2- und TRPV1-Rezeptoren in DOCA-Saltraten führte.72 Die chronische Behandlung von normotensiven Wistar-Kontrollratten mit URB597 war ähnlich verstärkt Phospholipidoxidation in der Niere, vergleichbar mit der Verabreichung von DOCA-Salzratten.72 Während das EC-System also eine schützende Rolle bei HTN zu spielen scheint, veränderte die Verabreichung eines aFAAH-Inhibitors die durch primäres HTN verursachten proinflammatorischen oder oxidativen Zustände nicht signifikant , und verursachte nur Ungleichgewichte zwischen ECs, Oxidantien und entzündungsfördernden Faktoren in sekundärem HTN, Pot Dies führt in erster Linie zur Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung.

Im Hinblick auf andere Nierenerkrankungen, wie AKI, haben Studien unterschiedliche Reaktionen auf Nierenverletzungen in EC-Expressionsniveaus gezeigt. Moradi et al.73 zeigten unter Verwendung eines bilateralen Ischämie/Reperfusions-Mausmodells von AKI, dass eine renale Ischämie/Reperfusionsschädigung mit einem signifikanten Anstieg des 2-AG-Gehalts in der Niere verbunden ist. Es wurde festgestellt, dass die Erhöhung der 2- AG-Konzentrationen in den Nieren nach der Verabreichung des MGL-Inhibitors zu einer Verbesserung des Serum-BUN-, Kreatinin- und tubulären Schadenswerts führte; die mRNA-Genexpression von Markern für Nierenentzündung und oxidativen Stress war jedoch nicht verändert. Umgekehrt erhöhte Cisplatin in einem Cisplatin-induzierten nephrotoxischen Modell von AKI die AEA-, aber nicht die 2-AG-Spiegel im Nierengewebe.35

Bis heute sind die Mechanismen und Bedingungen, unter denen CB-Rezeptoren durch ECs in der Niere aktiviert werden – und anschließend die aus dieser Aktivierung resultierenden Signalkaskaden – nicht vollständig beschrieben. Studien haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt, die die Rolle der AEA- und CB1-Rezeptoraktivierung bei der Vermittlung von glomerulären Podozytenverletzungen beschreiben. Jourdan et al.74 zeigten, dass die chronische Exposition menschlicher kultivierter Podozyten gegenüber hoher Glukose zu einer signifikanten Hochregulierung der CB1-Rezeptorgenexpression führte, die auch mit einem Anstieg der zellulären AEA und 2-AG verbunden ist. Dies ist mit Entzündungszeichen und Podozytenverletzungen verbunden, die sich in verringerter Podocin- und Nephrin- und erhöhter Desmin-Genexpression manifestieren.74 Im Gegensatz dazu berichteten Li et al.75 über die Schutzfunktionen von AEA nach L-Homocystein(Hcys)-induzierter Podozytenverletzung. AEA blockierte die Hcys-induzierte NLRP3-Inflammasom-Aktivierung in kultivierten Podozyten und verbesserte die Podozyten-Dysfunktion, wodurch letztendlich eine glomeruläre Schädigung ausgeschlossen wurde.75 Daher zeigte die erstgenannte Studie, dass eine Erhöhung der CB1-Rezeptor-Genexpression von einer Hochregulierung von AEA und 2-AG begleitet wird im Zusammenhang mit Podozytenverletzungen, legt die letztgenannte Studie nahe, dass AEA schützende und entzündungshemmende Wirkungen in Podozyten ausübt. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Rolle von EC-Liganden bei der CB-Rezeptoraktivierung unter verschiedenen Bedingungen bei Nierengesundheit und -erkrankung zu untersuchen.

Fazit

Es wurde festgestellt, dass das EC-System eine Vielzahl von Funktionen bei Nierengesundheits- und Krankheitszuständen reguliert. Verschiedene Komponenten des EC-Systems, nämlich die CB1- und CB2-Rezeptoren und ihre wichtigsten physiologischen Aktivatoren (AEA und 2-AG), wurden bei einer Vielzahl von Nierenzell-Subtypen über verschiedene Spezies hinweg lokalisiert. Folglich kann die Aktivierung oder Hemmung von CB1 und CB2 die Nierenfunktion mit vorteilhaften oder nachteiligen Wirkungen erheblich beeinträchtigen. Eine veränderte CB-Rezeptorexpression wurde bei einer Reihe von Nierenerkrankungen nachgewiesen, darunter Nephropathie, CKD und AKI. Diese Erkenntnisse führten zur Untersuchung der Manipulation von CB-Rezeptoren unter Verwendung von pharmakologischen Mitteln, die teilweise auf die CB-Rezeptoren als potenzielle therapeutische Ziele für Nierenfunktionsstörungen hingewiesen haben. Ein wichtiges Ergebnis dieser Studien war der Nachweis, dass CB1- und CB2-Rezeptoren trotz einer weitgehend homogenen Verteilung im Nierensystem über getrennte Wege wirken und bestimmte nachgeschaltete Ziele in der Niere modulieren.

In jüngerer Zeit wurde das EC-System auf seine Assoziation mit einer Vielzahl von Nierenerkrankungszuständen untersucht. Insgesamt legen diese Studien nahe, dass die Aktivität getrennt von ihren Wechselwirkungen mit CB-Rezeptoren untersucht werden sollte, da widersprüchliche Ergebnisse in den biologischen Reaktionen, die durch ECs hervorgerufen werden, und der Aktivierung ihrer Rezeptoren gesehen wurden.

Zusammenfassend wurde großer Wert auf die Bewertung der Rolle von CB-Rezeptoren in der Nierenfunktion, Homöostase und Pathophysiologie gelegt. Während diese Bestrebungen wesentlich zu unserem Verständnis der Rolle des EC-Systems in der Niere beigetragen haben, bleiben wichtige Bereiche der Gelegenheit für zukünftige Forschung, insbesondere die Rolle von EC-Liganden als Mediatoren der Aktivität des EC-Systems. Gegenwärtig muss ihre Rolle in der Nierenphysiologie und Pathophysiologie noch vollständig aufgeklärt werden. Darüber hinaus müssen die klinischen Implikationen und die Relevanz der Veränderung des EC-Systems weiter evaluiert werden.76 Während aktuelle Daten darauf hindeuten, dass die Modulation der Funktion und Aktivität des EC-Systems eine praktikable therapeutische Intervention bei Nierenfunktionsstörungen darstellen kann, sind zukünftige Studien unerlässlich, um dies weiter aufzuklären Mechanismen, durch die ECs und CB-Rezeptoren an der Nierenphysiologie und -erkrankung beteiligt sind, sowie der klinische Kontext, in dem ihre Stimulation oder Unterdrückung zu vorteilhaften oder schädlichen Wirkungen in der Niere führen könnte.

Danksagungen

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