Endogene Mechanismen der Neuroprotektion: Steigern oder nicht Teil 2

3.3. „Nicht heute“ Apoptose

Apoptose ist ein Caspase-abhängiger programmierter Zelltod (PCD), der die Integrität der Zellplasmamembran und der Organellen aufrechterhält [113]. Seine Fehlregulation ist die Ursache vieler Krebsarten sowie neurodegenerativer oder entzündlicher Erkrankungen.

Apoptose ist ein normaler Zelltodprozess, der eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von Organismen, der Entfernung beschädigter Zellen und der Erhaltung der Gewebegesundheit spielt. Auch bei vielen Erkrankungen spielt die Apoptose eine Schlüsselrolle.

Das Gedächtnis ist ein sehr wichtiges Forschungsgebiet in der menschlichen Physiologie und Psychologie, das unser Gehirn, unser Nervensystem und psychologische Prozesse umfasst. Unser Gedächtnis bestimmt unsere Fähigkeit zu lernen, zu denken und zu arbeiten.

Studien haben gezeigt, dass Apoptose einen wichtigen Einfluss auf das Gedächtnis hat, insbesondere bei älteren Menschen. Die Apoptoserate der Gehirnzellen ist bei älteren Menschen deutlich beschleunigt, was zu einer Verschlechterung ihrer kognitiven Fähigkeiten, Lernfähigkeit und ihres Gedächtnisses führt.

Viele Forscher haben jedoch auch herausgefunden, dass einige Methoden die Regeneration und das Wachstum von Gehirnzellen fördern und Apoptose verhindern können. Zu diesen Methoden gehören die richtige Bewegung und Ernährung, die Behandlung, die aktive Bewältigung von Stress usw.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Zusammenhang zwischen Apoptose und Gedächtnis sehr eng ist. Geeignete Methoden können die Apoptose von Gehirnzellen verhindern, die Regeneration und das Wachstum von Gehirnzellen fördern sowie das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten verbessern. Lasst uns auf unsere Gesundheit achten, dem Leben positiv begegnen und eine gesündere und positivere Einstellung zum Leben haben! Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Der Caspase-induzierte Tod ist ein streng kontrollierter Prozess, der die koordinierte Betätigung mehrerer Akteure erfordert, um den endgültigen Zelltod herbeizuführen [114]. Apoptose-ähnliche Todesmerkmale finden sich in Mäusemodellen mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS), AD oder PD, obwohl unklar ist, ob dies der endgültige Auslöser des neuronalen Ablebens ist [115].

Im Laufe der Evolution haben Zellen verschiedene Mechanismen entwickelt, um ihren unnötigen Tod oder eine vorzeitige PCD zu verhindern. Zellen lösen nur dann einen effizienten apoptotischen Tod aus, wenn das Gleichgewicht zwischen Pro- und Anti-Apoptose-Maschinerie sie in Richtung Tod treibt.

Basierend auf unseren In-vivo-Modellen haben wir beobachtet, dass RA apoptotische, aber auch anti-apoptotische Signalwege induziert und deren Gleichgewicht zu einem alternativen und unbekannten Tod führt, der nicht die klassische Apoptose ist [2].

Die neuesten Veröffentlichungen auf diesem Gebiet legen nahe, dass Caspasen auch durch eine Umgestaltung des Nervensystems wirken, ohne den Zelltod zu fördern [116], und dass ihre Aktivität von ihrer subzellulären Position abhängt. Daher können die aktiven Formen von Caspasen, die in neurodegenerativen Geweben vorkommen, eine nicht mit dem Tod verbundene Rolle spielen und der endgültige Neuronentod erfolgt durch andere fatale Mechanismen.

Apoptose kann durch die anti-apoptotischen Wege behindert werden, die von drei Proteinfamilien gesteuert werden: FLICE-inhibitorische Proteine, Bcl-2 und Inhibitoren von Apoptose-Proteinen (IAPs). IAPs üben in einem Ischämiemodell eine Neuroprotektion aus [27] oder verhindern den Tod von MNs nach einer Nervenverletzung im Neugeborenenstadium [28]. Es wird angenommen, dass IAPs für die Blockade des neuronalen Todes nach einer Axotomie im Erwachsenenalter verantwortlich sind [29].

In die gleiche Richtung wurde beschrieben, dass eine aposttranslationale Modifikation des X-chromosomalen IAP (XIAP), die seine Anti-Caspase3-Funktion blockiert, zur PD-Pathogenese beiträgt [117].

Die ischämische Vorkonditionierung, die die schädlichen Auswirkungen der Ischämie teilweise reduziert, wirkt durch IAPs und ermöglicht den Zellen, nach der Caspase-Kaskadenaktivierung zu überleben [30].

IAPs vermitteln auch die überlebensfördernde Wirkung des aus Gliazellen stammenden neurotrophen Faktors (GDNF) auf MNs nach neonataler Axotomie [28]. Andere molekulare Wege, die den Zelltod verhindern, indem sie proapoptotische Proteine ​​modulieren, sind extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERK) und AKT.

In diesem Sinne wurde der AKT-Weg als überlebensfördernder Akteur beschrieben, indem er die Apoptose blockiert [31]. AKT hemmt den Apoptose-Induktor p53, indem es seinen Abbau fördert und blockiert daher seine proapoptotischen Fähigkeiten [32–34].

Andernfalls können Caspasen AKT durch seine Spaltung hemmen, was auf eine fein abgestimmte Modulation des Überlebens und Todes von Zellen hinweist [118]. Andererseits phosphoryliert die AKT-Aktivität die Transkriptionsfaktoren des Forkhead-Box-Proteins O(FOXO). Sie hängen mit der Apoptose zusammen [119] und ihre Modifikation führt zu einem erhöhten Zellüberleben [35].

Die AKT-abhängige Phosphorylierung von FOXOs vermeidet den Eintritt in den Zellkern und verhindert so die Induktion von proapoptotischen Genen wie dem Bcl-2-interagierenden Mediator des Zelltods (BIM) oder dem Bcl-2 neunzehn Kilodalton-interagierenden Protein 3 (Bnip3) [119–121].

Andererseits optimieren posttransduktionale Modifikationen von FOXO ihr Transkriptionsnetzwerk innerhalb der Zelle und bewegen es in Richtung Autophagie-Induktion statt Apoptose [54,121–123].

Daher ist die spezifische Modulation der FOXO-Familie ein neuer Weg zur Förderung des neuronalen Überlebens durch Hemmung der Apoptose [54,124]. Schließlich ist die neuronale Aktivität auch ein Förderer der Anti-Apoptose durch die Hochregulierung NMDA-abhängiger anti-apoptotischer Gene [125,126].

Einige dieser hochregulierten Gene ermöglichen es Mitochondrien, resistenter gegen Stress zu werden [126] und helfen der Zelle, die Belastung zu überleben.

3.4. Wiederanbringung durch Anti-Anoikis

Die Interaktion zwischen der Zelle und der extrazellulären Matrix (ECM) ist für die korrekte funktionelle Integration innerhalb des Gewebes von wesentlicher Bedeutung. Wenn dieser Crosstalk abgewendet wird, stirbt die Zelle durch eine als Anoikis bezeichnete PCD ab, die dieselben Wege wie die Apoptose hat.

Interessanterweise verleiht der Zusammenbruch der intrinsischen Anoikis-Programme den Tumorzellen Bösartigkeit und verleiht ihnen genügend zelluläre Widerstandsfähigkeit, um zu entkommen und sich wieder an andere Gewebe anzuheften, ohne abzusterben [127,128].

Die Haupteffektoren dieser Wechselwirkungen sind die Integrinproteine, die durch die Kombination von Untereinheiten gebildet werden. Diese Kombination bestimmt die Ligandenspezifität und die intrazelluläre Signalübertragung. ECM-Signale werden über Integrine an Neuronen übertragen und sind für Zellform, Überleben, Motilität, Proliferation, Entwicklung, neuronale Konnektivität und synaptische Plastizität von entscheidender Bedeutung [129].

Integrine sind auch wichtig für die intrazelluläre Signalübertragung der Wachstumsfaktoren [130], die bekannte Modulatoren des neuronalen Überlebens sind, indem sie Todesmechanismen blockieren.

Eine Integrin-Untereinheit ist für die Zell-ECM-Interaktion essentiell und ihre Blockierung reicht aus, um Anoikis [36] und neuronale Apoptose auszulösen [131]. Darüber hinaus hängt die intrazelluläre Signalübertragung dieser Untereinheit mit dem Überleben der Retinalganglienzellen zusammen [132] und ihre Defekte liegen bei neurodegenerativen Erkrankungen vor [133].

Dennoch haben Zellen Anti-Anoikis-Subroutinen entwickelt, um dem Tod entgegenzuwirken, die durch Tyrosinkinasen, kleine GTPasen [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, Protoonkogen-Tyrosin-Protein-Kinase (Src) oder ERK-Achsen usw. initiiert werden Autophagie [135,136].

NF-κB moduliert Anti-Anoikis, indem es anti-apoptotische Proteine ​​wie Bcl-2 und IAP1 auslöst [135]. Die Rolle von PI3K/AKT beim Zellüberleben ist inzwischen umfassend dokumentiert und trägt zum Überleben differenzierter Zellen bei [36,37] . Die Ablösung der ECM induziert auch Autophagie, einen Selbstschutzmechanismus, der zur Bypass-Apoptose führt [135]. Diese Beweise deuten wiederum auf ein kompliziertes Netzwerk zwischen Selbstschutzmechanismen hin. Anoikis ist auch beim neuronalen Tod nach TBI vorhanden, da die Matrix-Metalloproteinase (MMP) ansteigt, die ECM-Proteine ​​zerstört [137].

MMP-Expression und -Spiegel werden nach einem Neurotrauma verändert und sie spielen unterschiedliche Rollen bei der axonalen Degeneration, der Glia-Narbenbildung und dem synaptischen Umbau. Was das neuronale Überleben betrifft, so übt die Hemmung von MMP9 schützende Wirkungen bei zerebraler Ischämie aus, indem es den Lamininabbau reduziert [38]. MMPs sind auch an der Neurodegeneration beteiligt [138].

In jüngsten Studien wurde beschrieben, dass die Hemmung von MMP9 in einem ALS-Mäusemodell [39,40] und in AD-Modellen [41] schützende Wirkungen auf die motorische Einheit hat. Daher werden Behandlungen zur Hemmung spezifischer MMPs indirekt das Anti-Anoikis-Programm in Neuronen aufrechterhalten und so dessen Überleben erleichtern.

3.5. Zytoskelett und Motortransporter

Das neuronale Zytoskelett besteht aus drei verschiedenen Strukturkomplexen: Mikrotubuli (MTs), Zwischenfilamenten (IF) und Aktin-Mikrofilamenten. Sie haben unterschiedliche zelluläre Funktionen: MT reguliert die Neuriten- und Dendritendynamik [139], Aktin ist für die Zellmorphologie verantwortlich [140] und IF steuert die Mechanik und Stabilität der Zytoskelettstruktur [141].

Defekte in den Strukturkomplexen werden bei neurodegenerativen Erkrankungen, peripheren Neuropathien und synaptischen Dysfunktionen beobachtet und führen zum Verlust der reifen Wirbelsäule [141–146].

Die Dynamik von MTs ist ein stark kontrollierter Prozess, und ihr Ungleichgewicht kann verheerende Folgen für das Überleben von Neuronen oder die Axonleistung haben [142], während ihre Stabilisierung den neuronalen Tod blockiert [147] und das Axonwachstum im Zentralnervensystem beschleunigt [148].

Genauer gesagt sind Zytoskelettstrukturen die Eisenbahnen, während die Motorproteine ​​Kinesin und Dynein die Züge sind, die die Ladung durch anterograden bzw. retrograden Transport transportieren. Daher sind motorische Komplexe auch für das Überleben von Neuronen unerlässlich.

Die Kinesin-Familie besteht aus den Mitgliedern Kinesin-1 (historisch KIF5c genannt) und Kinesin-3 (KIF1A, KIF1B und KIF1B) [149]. KIF5c ist in MNs angereichert [150] und seine genetische Ablation ist mit MN-Erkrankungen und Lähmungen verbunden [149,151].

Es wurde kürzlich mit der Pathogenese von ALS in Verbindung gebracht [152]. Die Beeinträchtigung seiner Interaktion mit MTs führt zur axonalen Degeneration und dem anschließenden neuronalen Tod [153].

Eine KIF5c-Störung führt zu Störungen der mitochondrialen Dynamik, die je nach Reiz zum Überleben oder Tod von Neuronen führen. Darüber hinaus optimiert KIF5c die Funktion der Mitochondrien und trägt so zur Zellgesundheit bei (siehe unten, Abschnitt 3.6) [42], und seine Modulation kann die Neuroprotektion fördern. Proteinaggregate wie Amyloid wirken sich nachteilig auf die KIF5a-Stabilität aus und führen zu einer Beeinträchtigung der Mitochondrienbewegung und -funktion [154].

Die retrograden Proteine ​​üben auch eine Neuroprotektion aus. Sie sind die Dyneine und Multiproteinkomplexe, die aus verschiedenen Proteinen bestehen, wobei der p150-Kleber (Dynactin1/DCNT1) die am häufigsten vorkommende Untereinheit ist.

Eine dysfunktionale Dynactin-Untereinheit 1 (DCTN1) wurde als ALS-Mäusemodell verwendet und ihre Mutation verursacht einen fehlerhaften axonalen Transport, der bei Mäusen zu einem ALS-ähnlichen Phänotyp führt [155,156].

Die KO-Mäuse zeigen einen altersabhängigen MN-Tod, der mit einer Autophagieblockade einhergeht [157]. DCTN1 spielt eindeutig eine Rolle beim autophagischen Vakuolentransport im neuronalen Körper und seine Störung führt zu einer Ansammlung von Amphisomen in distalen Axonen, was zu einem AD-ähnlichen Phänotyp führt [158].

Das Dyneinadaptor Rab-interacting lysosomal protein (RILP) spielt eine entscheidende Rolle bei der Autophagosomenbiogenese und dem Transport, und seine Hemmung führt zu einer Akkumulation autophagischer Prozesse [44]. Insgesamt wurde beobachtet, dass eine MT-Dysfunktion zusammen mit der Lokalisierung von Kinesin und Dyneinaberrant zu lysosomalen Prozessen führt Dysfunktion, die bei AD eine Akkumulation von Autophagosomen und eine präsynaptische Dystrophie hervorruft [159].

Die Überexpression des DCTN1-Inosteoklasten verhindert den apoptotischen Tod, was darauf hindeutet, dass Motorproteine ​​auch eine Rolle bei der Vermeidung des Zelltods in anderen Zelltypen und Geweben spielen [43]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen und nach Verletzungen des Nervensystems eine Verringerung des axonalen Transports vorliegt. Dieser Defekt führt zu Veränderungen der MT-Struktur und/oder der molekularen Motoren, die für den axonalen Transport erforderlich sind [5].

Der ordnungsgemäße axonale Transport ist für die normale Funktion von Neuronen von entscheidender Bedeutung, und Beeinträchtigungen in diesem Prozess tragen zum Untergang von Neuronen bei. Es hat sich gezeigt, dass die Steigerung der Transportmaschinerie der Zelle, entweder durch Stabilisierung des Zytoskeletts oder durch Erhöhung der Konzentration/Aktivität von Motorproteinen, neuroprotektiv wirkt, indem ein korrekter Autophagiefluss innerhalb des Neurons wiederhergestellt wird [5].

3.6. Mitochondriale Well-Funktion

Die Funktion von Neuronen hängt vom Energie- und Kalziumhaushalt (Ca2+) ab, daher ist die Leistung der Mitochondrien für sie von entscheidender Bedeutung. Mitochondrien sind keine statischen Organellen. Sie ändern ihre Form, Größe, Anzahl oder Lokalisierung innerhalb der Zelle und können durch Spaltung verschmelzen oder sich teilen, um sich an den zellulären Bedarf anzupassen.

Sie produzieren Energie durch den Tricarbonsäurezyklus (TCA) und die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) über die Elektronentransportkette (ETC). Die Aktivierung von OXPHOS führt zu ROS, das physiologisch ein breites Spektrum an Funktionen (Differenzierung, Autophagie, Immunantwort) hat [160] und axonale Regeneration [60].

Dennoch sind ROS auf überphysiologischer Ebene schädlich, da sie Lipide, DNA und Proteine ​​schädigen.

Diese Veränderungen wurden mit neurodegenerativen Erkrankungen, SCI und TBI in Verbindung gebracht. Mitochondrien fungieren auch als zentraler Regulator des neuronalen Überlebens, da sie an Signalwegen beteiligt sind, die den neuronalen Tod modulieren.

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