Endothelin-Rezeptor-Antagonisten im Nierenschutz bei diabetischer Nierenerkrankung und darüber hinaus? Ⅱ

4|DIE PHARMAKOLOGIE VON ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

In Tabelle 1 sind die selektiven ETA-Rezeptor-ERAs und nicht-selektiven ETA/ETB-Rezeptor-ERAs aufgeführt, die derzeit für den klinischen Einsatz verfügbar sind.48–68 Beide ERA-Klassen unterscheiden sich in ihrer Halbwertszeit und dem Zeitpunkt des Einsetzens, obwohl Daten zu ihrer oralen Bioverfügbarkeit begrenzt sind. Die meisten werden durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und/oder 2C9 metabolisiert, mit Ausnahme von Aprocitentan (nicht selektives ERA), das einem CYP-unabhängigen Metabolismus unterliegt. Insgesamt unterscheiden sich die beiden ERA-Klassen, abgesehen von ihrer Selektivität für den Endothelin-Rezeptor, weder hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik noch ihres Sicherheitsprofils signifikant. Auch präklinische Daten deuten darauf hinNierenschutzvon ERAs wird hauptsächlich durch die Hemmung des ETA-Rezeptors vermittelt und dementsprechend bewerteten die meisten RCTs, die die Wirkung von ERAs auf Nierenendpunkte berichteten, ETA-Rezeptorinhibitoren (Tabelle 2).11,12,69,70

ABBILDUNG 2 Regulierung der Natrium- und Wasserhomöostase durch die Wirkung von ET-1 auf die Sammelrohre. Die ET-1-vermittelte Aktivierung des ETB-Rezeptors führt zu einer Natriurese, indem sie die Natriumreabsorption im kortikalen Sammelrohr und die Wasserreabsorption im medullären Sammelrohr hemmt. Kortikaler Sammelkanal (obere Abbildung): Die ET- 1-vermittelte Aktivierung des ETB-Rezeptors führt zu: (1) Hemmung der Funktionsaktivität des epithelialen Natriumkanals (ENaC) (Stickoxid- und MAPK-abhängige Wege), (2) Förderung der ENaC-Endozytose. Marksammelkanal (untere Abbildung): Die ET-1--vermittelte Aktivierung des ETB-Rezeptors führt zu: (1) Hemmung der Vasopressinaktivität und (2) Hemmung der Aquaporin-2 (AQP2)-vermittelten Wasserreabsorption. Daher können nichtselektive ERAs (insbesondere die Hemmung des ETB-Antagonismus) zu Natriumretention und Wasserresorption führen.31 Erstellt mit Biorender. com. AC, Adenylylcyclase; 1Pix, Beta 1 Pix; DAG, Diacylglycerin; ENaC, epithelialer Natriumkanal; IP3, Inositoltriphosphat; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase; PKA, Proteinkinase A; PKC, Proteinkinase C; PLC, Phospholipase C.

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5|AKTUELLE RCTS VON ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN, DIE ÜBER NIEREN-ERGEBNISSE BERICHTEN

Wir überprüften alle RCTs mit einer Studiendauer von mindestens 12 Wochen und berichteten über die Wirkung von ERAs auf Nierenendpunkte wie die Verdoppelung des Serumkreatinins oderNierenversagenoder Ersatzendpunkte wie Änderungen inNierenfunktionoder Albuminurie. Wir schlossen vier Studien zu DKD, zwei Studien zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine Studie zu resistenter Hypertonie ein, in denen ERAs mit Placebo verglichen wurden.11,12,69–73 Insgesamt wurden 7606 Teilnehmer eingeschlossen (73 % mit DKD). Das Durchschnittsalter betrug 61,8 Jahre und die mittlere Nachbeobachtungsdauer 16 Wochen (Interquartilbereich 38). (Tabelle 2). Bei der Studie „Reducing Residual Albuminuria in Subjects With Diabetes and Nephropathie With Atrasentan“ (RADAR) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde RCT, die die Wirkung des selektiven ETA-Rezeptor-Inhibitors Atrasentan auf die Albuminurie über einen Zeitraum von 12 Wochen bei 211 Teilnehmern mit chronischer Nierenerkrankung aufgrund von T2DM, einer eGFR, untersuchte zwischen 30–75 ml/min/1,73 m2 und Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) von 300–3500 mg/g trotz RAAS-Blockade.69 Das Avosentan auf Zeit bis zur Verdoppelung des Serumkreatinins, Nierenerkrankung im Endstadium oder Tod in In der Studie „Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie“ (ASCEND) wurde der selektive ETA-Rezeptor-Inhibitor Avosentan anhand eines kombinierten Ergebnisses aus der Verdoppelung des Serumkreatinins untersucht.Nierenversagenoder Tod bei 1402 Teilnehmern mit CKD aufgrund von T2DM, Serumkreatinin von 106–265 μmol/l und UACR größer oder gleich 309 mg/g trotz RAAS-Blockade.12 In der SONAR-Studie nach einer 6-wöchigen Anreicherung Zeitraum, in dem alle 5117 Teilnehmer mit CKD aufgrund von T2DM, einer eGFR zwischen 25–75 ml/min/1,73 m2, UACR 300–5000 mg/g trotz RAAS-Blockade, Atrasentan erhielten, 2648 Responder (definiert als eine Reduzierung um mehr als oder gleich 30 %). in UACR, keine signifikante Flüssigkeitsretention und Anstieg des Serumkreatinins von weniger als oder gleich 44 μmol/l und weniger als oder gleich 20 % vom Ausgangswert) und 1020 Non-Responder wurden randomisiert zu Atrasentan oder Placebo.11 Der Endothelin-Antagonist mit In der Studie „Bosentan and Lowering of Events“ (ENABLE) wurde der nicht-selektive ETA/ETB-Rezeptorinhibitor Bosentan bei 1613 diabetischen oder nicht-diabetischen Teilnehmern mit Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association mit reduzierter Ejektionsfraktion untersucht.70 Reriani et al.71 untersuchten die Wirkung von Atrasentan oder Placebo auf die Durchblutung der Koronararterien bei 47 Teilnehmern mit koronarer Herzkrankheit über einen Zeitraum von 6 Monaten. Weber et al.72 untersuchten die Wirkung des selektiven ETA-Rezeptor-Inhibitors Atrasentan auf den Blutdruck bei 379 Teilnehmern mit resistenter Hypertonie über 14 Wochen. Schließlich berichteten Wenzel et al.73 über die Wirkung von Avosentan auf Albuminurie über einen Zeitraum von 12 Wochen bei 286 Teilnehmern mit diabetischer Nephropathie.erhaltene Nierenfunktionund Makroalbuminurie trotz RAAS-Blockade.

6|NIERENSCHUTZ DURCH ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

6.1|Wirkung von ERAs auf Albuminurie

Selektive ERAs mit Atrasentan oder Avosentan im RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al. und Wenzel et al. Studien reduzierten die Albuminurie im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 12 Wochen bis 2,2 Jahren signifikant um 34–58 % (Abbildung 3).11,12,69,72,73

6.2|Einfluss von ERA auf die Nierenfunktion (eGFR oder Kreatinin-Clearance)

In RADAR haben Weber et al. und Wenzel et al. zeigten selektive ERAs (Atrasentan, Atrasentan und Avosentan) im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 12 bis 14 Wochen keine akute Gesamtwirkung auf die eGFR oder die Kreatinin-Clearance.69,72,73 In ASCEND sank die eGFR mit Avo Sentan deutlich schneller 50 mg täglich im Vergleich zu Placebo über 6 Monate (4,1 vs. 2,5 ml/min/1,73 m2), obwohl es keinen Unterschied zwischen Avosentan 25 mg täglich und Placebo gab.12 Im Vergleich dazu berichteten Reriani et al.71 über keinen Unterschied inKreatinin-Clearancezwischen Atrasentan 10 mg täglich und Placebo über 6 Monate.

Im Gegensatz dazu zeigte SONAR einen langfristigen Vorteil bei der deutlichen Verlangsamung der eGFR-Abnahmerate im Vergleich zu Placebo über 2,2 Jahre (2,4 vs. 3,1 ml/min/1,73 m2 pro Jahr).11 Die Patientenpopulationen waren sowohl bei RADAR als auch bei SONAR ähnlich in Bezug auf Alter, Schweregrad der Albuminurie, Blutdruck und Blutzuckerkontrolle, obwohl die Ausgangs-eGFR in SONAR im Vergleich zu RADAR niedriger war (43,8 vs. 49,3 ml/min/1,73 m2). Im Gegensatz dazu hatten Teilnehmer an ASCEND eine niedrigere Ausgangs-eGFR (33,1 ml/min/1,73 m2) und eine höhere Albuminurie (Median 1425–1531 mg/g im Vergleich zu 671–878 mg/g), während Teilnehmer an Studien von Reriani et al. , Weber et al. und Wenzel et al. hatte einen höheren AusgangswertNierenfunktion(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 und Kreatinin-Clearance 58–84 ml/min).

6,3|Wirkung von ERAs auf den Blutdruck

In RADAR reduzierte Atrasentan sowohl den ambulanten systolischen Blutdruck (4,5 bis 5,4 mmHg vom Ausgangswert) als auch den diastolischen Blutdruck (4,2 bis 4,6 mmHg vom Ausgangswert) in dosisabhängiger Weise über einen Zeitraum von 12 Wochen signifikant.69 In SONAR , zeigte Atrasentan eine geringere, aber signifikante langfristige Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo (mittlerer Unterschied zwischen den Gruppen 1,6 mmHg).11 In ASCEND senkte Avosentan auch den systolischen Blutdruck (4,3 bis 6,1 mmHg) und den diastolischen Blutdruck (3,6). Die blutdrucksenkende Wirkung von Atrasentan scheint größer zu sein und senkt den ambulanten systolischen Blutdruck (17 bis 18 mmHg vom Ausgangswert) und den diastolischen Blutdruck ( 10 bis 11 mmHg vom Ausgangswert) über 14 Wochen, obwohl diese Unterschiede möglicherweise auf einen höheren Ausgangsblutdruck und das Fehlen von CKD in der Studienpopulation der Studie von Weber et al.72 zurückzuführen sind. In ENABLE senkte Bosentan den systolischen und diastolischen Blutdruck um 1–2 mmHg im Vergleich zu Placebo über 78 Wochen.70

6,4|Wirkung von ERAs auf Nierenendpunkte (definiert als eine Kombination aus einer Verdoppelung des Kreatinins oder einem Rückgang der eGFR um 50 %),NierenversagenDialyse- oder Transplantationsbedarf oder Tod aufgrund einer Nierenerkrankung)

In RCTs gibt es eine konsistente positive Wirkung von ERAs auf zusammengesetzte Nierenendpunkte. Nierenendpunkte wurden in den Studien SONAR, ASCEND und ENABLE beurteilt. SONAR war die einzige Studie, die darauf abzielte, die Wirkung von ERAs auf Nierenendpunkte auf Patientenebene zu bewerten. Trotz der niedriger als erwarteten klinischen Ereignisrate zeigte SONAR ein um 35 % reduziertes Risiko einer Kombination aus einer Verdoppelung des Serumkreatinins oderNierenerkrankung im Endstadiummit Atrasentan im Vergleich zu Placebo über 2,2 Jahre, die sich nicht vom Responder unterschieden (Hazards Ratio [HR] 0,65, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,49–0 .88) und Non-Responder-Gruppe (HR {{10}}.75, 95 % KI 0,55–1,03).11 In ENABLE,NierenversagenDie in der Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse erfassten Nebenwirkungen traten bei 7 % der Bosentan-Gruppe und 9 % der Placebo-Gruppe auf.70 Insgesamt zeigen die ERAs eine konsistente Verringerung der Kombination aus der Verdoppelung des Serumkreatinins bzwNierenversagenum 24 % (Abbildung 4) mit ähnlichen Behandlungseffekten in allen drei Studien. Allerdings ist die Qualität dieser Evidenz durch den Mangel an Studien und die Heterogenität der berichteten Ergebnisse begrenzt.

7|SIND ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN SICHER?

Die ASCEND-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da unter Avosentan zu viele kardiovaskuläre Ereignisse auftraten, die hauptsächlich auf eine erhöhte Herzinsuffizienz bei 4–6 % der Teilnehmer zurückzuführen waren, mit einem damit verbundenen Studienabbruch von 20 % in der Avosentan-Gruppe.12 Trotz der Anreicherung In der SONAR-Studie war Atrasentan im Vergleich zu Placebo immer noch mit einem erhöhten Risiko für Flüssigkeitsretention (38 % gegenüber 33 %) und Anämie (18 % gegenüber 11 %) verbunden. ) und ein Trend zu vermehrter Herzinsuffizienz, der keine statistische Signifikanz erreichte (6 % vs. 4 %). Der Mechanismus der Anämie ist unklar, es wird jedoch angenommen, dass es sich um eine Hämodilution infolge einer Flüssigkeitsretention handelt.74 In der Atrasentan-Gruppe brachen 10 % der Responder und 14 % der Non-Responder die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, obwohl sich dies nicht von der Placebo-Gruppe unterschied. 11 In ähnlicher Weise wurde bei 42 % der Patienten unter hochdosiertem Atrasentan in der RADAR-Studie über neue oder sich verschlimmernde periphere Ödeme berichtet, wobei sich dies im Vergleich zu Placebo nicht unterschied.69

Interessanterweise schloss ENABLE nur Teilnehmer mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV mit reduzierter Ejektionsfraktion ein und fand keinen Unterschied zwischen Bosentan oder Placebo bei Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz (38 % vs. 39 %), obwohl ein erhöhtes Risiko für periphere Ödeme bestand (10). % vs. 8 %) und Anämie (10 % vs. 5 %).70 Weder SONAR noch ENABLE fanden einen Unterschied zwischen ERAs und Placebo für das kombinierte Ergebnis aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt für Herzversagen oder Tod aus irgendeinem Grund.

Es ist schwierig, die relative Sicherheit von selektiven ERAs (Atrasentan, Atrasentan und Avosentan) und nicht-selektiven ERAs (Bosentan) bei chronischer Nierenerkrankung zu vergleichen, da sich die Studienpopulationen von ENABLE im Vergleich zu anderen Studien, die die Wirkung selektiver ERAs auf die Nieren berichten, unterscheiden Endpunkte (Tabelle 2). Was die relative Spezifität selektiver ETA-Rezeptor-Inhibitoren betrifft, war Avosentan in der ASCEND-Studie mit einem höheren Risiko für einen Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz verbunden als Atrasentan (ein selektiverer ETA-Rezeptor-Inhibitor als Avosentan) in der SONAR-Studie (HR 2,76, 95 % KI 1).{{ 6}}.54 versus HR 1.33, 95 % KI 0.85- 2.07).11,81 Der Unterschied im Herzinsuffizienzrisiko kann wahrscheinlich auf die unterschiedliche ETA-Selektivität der beiden Wirkstoffe zurückgeführt werden ( Avosentan ist weniger selektiv als Atrasentan), die in der ASCEND-Studie verwendete hohe Avosentan-Dosis im Vergleich zu der viel niedrigeren Atrasentan-Dosis und die im Design der SONAR-Studie enthaltenen Vorsichtsmaßnahmen, einschließlich der sorgfältigen Patientenauswahl. Die Lehre aus den ASCEND- und SONAR-Studien ist, dass das Risiko von Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz erheblich gemindert werden kann, obwohl zusätzliche Forschung erforderlich ist, um Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten davon profitieren und gleichzeitig den Schaden minimieren.

8|ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN ZUR BEHANDLUNG VON NICHT-DIABETISCHEN CHRONISCHEN NIERENERKRANKUNGEN?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >40 % Reduzierung der Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert) mit Spartan im Vergleich zu Irbesartan über 8 Wochen (28 % vs. 9 %).75 Dies wird derzeit in der Phase-3-DUPLEX-Studie (NCT03493685) weiter evaluiert, in der die Wirkung von Spartan im Vergleich zu bewertet wird Irbesartan auf der eGFR-Steigung in Woche 108 bei Teilnehmern mit primärem FSGS. In einer Pressemitteilung wurde kürzlich berichtet, dass die DUPLEX-Studie ihre protokollspezifische Zwischenanalyse erfüllt hat und einen statistisch signifikant höheren FPRE von Spartan im Vergleich zur aktiven Kontrolle nach 36 Wochen zeigt (42 % vs. 26 %, p=,0094). 76 In einer parallel laufenden Phase-3-Studie, der PROTECT-Studie (NCT03762850), wird die Sicherheit und Wirksamkeit von 400 mg Spartan im Vergleich zu 300 mg Irbesartan bei 404 Erwachsenen mit durch Biopsie nachgewiesener IgA-Nephropathie mit anhaltender Proteinurie trotz 3 Monaten untersucht der RAAS-Hemmung. Eine protokollspezifische Zwischenanalyse von 280 PROTECT-Teilnehmern zeigte eine dreifache Reduzierung der Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert nach 36-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Irbesartan (p < 0,0001).77 Beide Studien berichteten, dass Spartan im Allgemeinen gut verträglich war und mit den Beobachtungen übereinstimmte Sicherheitsprofil bis heute. Sowohl die DUPLEX- als auch die PROTECT-Studie haben die Rekrutierung abgeschlossen und laufen noch. Die endgültigen Studienergebnisse werden für 2023 erwartet. Die FDA hat die beschleunigte Zulassung von Spartan für die Behandlung von IgA-Nephropathie angenommen und bewilligt.78

Eine weitere Phase-3-Studie mit Atrasentan bei Patienten mit IgA-Nephropathie (ALIGN) (NCT04573478) untersucht derzeit die Wirkung von Atrasentan im Vergleich zu Placebo bei Personen, die eine maximal verträgliche RAAS-Hemmung erhalten, auf die Veränderung von UP/C und eGFR Teilnehmer mit IgA-Nephropathie mit anhaltender Proteinurie von mehr als oder gleich 1 g/Tag. Die erweiterten Indikationen von ERAs wurden in einer weiteren offenen Phase-2-Basket-Studie mit Atrasentan bei Patienten mit proteinurischen glomerulären Erkrankungen (AFFINITY) (NCT04573920) untersucht. In jeder Gruppe gibt es vier Kohorten von Patienten (n=20 in jeder Gruppe), nämlich (1) IgA-Nephropathie mit einem UP/C-Verhältnis zwischen 0,5 und 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) Alport-Syndrom und (4) DKD zusätzlich zur Hintergrundversorgung mit einem RAAS-Hemmer und SGLT2-Hemmer. Eine protokollvorgegebene Zwischenanalyse der IgAN-Kohorte der AFFINITY-Studie berichtete über die Ausgangsmerkmale dieser Kohorte auf der Tagung der European Renal Association im Jahr 2022. Nach einer 12- und 24-wöchigen Behandlung mit Atrasentan gab es einen Mittelwert 24-h Urinproteinreduktion um 50 % bzw. 59 % gegenüber dem Ausgangswert, ohne signifikante Gewichtszunahme oder akute Veränderung der eGFR.79 Schließlich hat Aprocitentan, ein oral aktives, täglich dosierbares, nicht selektives ERA, eine fortlaufende Phase 3 randomisierte klinische Studie (PRECISION) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit behandlungsresistenter Hypertonie, die mehrere Antihypertensiva erhalten (NCT03541174). In einer Pressemitteilung wurde kürzlich berichtet, dass die PRECISION-Studie ihren primären Endpunkt der Senkung des systolischen Blutdrucks nach 4 Wochen sowohl in der Aprocitentan-12,5-mg-Gruppe (p < 0,005) als auch in der 25-mg-Gruppe (p < 0,005) im Vergleich zu Placebo erreicht hat, und zwar in gutem Zustand toleriert.80

9|DISKUSSION

Die Aktivierung des Endothelinsystems durch seine ETA- und ETB-Rezeptoren wird unabhängig von der primären Ätiologie mit der Pathogenese und dem Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung in Verbindung gebracht. ERAs, insbesondere der selektive ETA-Antagonismus, sind oral verfügbare, vielversprechende Therapeutika, die sowohl bei diabetischer als auch bei nicht-diabetischer CKD untersucht wurden. In diesem Review werden gepoolte Analysen aus veröffentlichten RCTs von ERAs, die darüber berichten, zusammengefasstNierenergebnissehat eine konsistente Reduzierung der zusammengesetzten Nierenendpunkte gezeigt (Verdoppelung des Kreatinins oder 50-prozentiger Rückgang der eGFR,NierenversagenDialyse- oder Transplantationsbedarf oder Tod aufgrund vonNierenerkrankung), mit konsistenten Auswirkungen auf die Albuminurie-Reduktion. Mehrere laufende groß angelegte klinische Studien werden die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von ERAs bei FSGS- und IgA-Nephropathie bestimmen.

Abgesehen von diesennierenschützende Wirkung, wird der zukünftige klinische Einsatz von ERAs von ihrer Sicherheit abhängen, insbesondere vom Risiko einer Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz. Die SONAR-Studie hat gezeigt, dass eine sorgfältige Identifizierung von Patienten, die ein Anreicherungsdesign verwenden, das Risiko einer Flüssigkeitsretention minimieren, aber nicht vollständig beseitigen kann. Obwohl die Inzidenz von Herzversagen statistisch nicht signifikant war, war sie in der Atrasentan-Gruppe zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe (5,5 % vs. 3,9 %).

Aktuelle Strategien zur Verhinderung von Flüssigkeitsretention umfassen den umsichtigen Einsatz von Diuretika, die bei den Teilnehmern, die Avosentan in der ASCEND-Studie erhielten, zu einer Senkung des Körpergewichts führten,81 sowie eine sorgfältige Auswahl von Patienten mit geringem Risiko für Herzinsuffizienz. In der SONAR-Studie wurden Teilnehmer mit relativ geringem Risiko für Herzinsuffizienz ausgewählt11 und nachfolgende ERA-Studien konzentrierten sich auf nicht-diabetische CKD-Populationen wie FSGS und IgA-Nephropathie, die tendenziell jünger und weniger komorbid sind und daher ein geringeres Risiko haben Herzinsuffizienz.76–78 Eine andere Strategie wäre die Zugabe eines SGLT2-Hemmers, der bekanntermaßen eine milde harntreibende Wirkung hat. Post-hoc-Analysen von SONAR deuten darauf hin, dass Teilnehmer, die eine Kombination aus Atrasentan und SGLT2-Inhibitor erhielten, im Vergleich zu Atrasentan allein während der 6-wöchigen Anreicherungsphase eine geringere Gewichtszunahme und einen größeren Prozentsatz an Albuminurie-Reduktion aufwiesen, was auf eine mögliche Rolle dieser Kombinationstherapie schließen lässt .82 Wir warten gespannt auf die Ergebnisse der Phase-2-Studie mit Zibotentan und Dapagliflozin zur Behandlung von CKD (ZENITH-CKD) (NCT04724837), in der die Wirksamkeit und Sicherheit einer kombinierten ERA- und SGLT2-Inhibitor-Therapie zur Behandlung von nicht-diabetischer CKD bewertet wird.

Andererseits werden Sparsentan (PROTECT- und DUPLEX-Studie) und Atrasentan (AFFINITY) Berichten zufolge von Patienten mit FSGS- und IgA-Nephropathie gut vertragen. Im Gegensatz zur Diabetikerpopulation sind Personen mit IgAN und FSGS wahrscheinlich jünger und weisen ein geringeres kardiovaskuläres Risiko auf. Dennoch wird mit detaillierteren Daten zur Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme gerechnet, sobald diese Studien abgeschlossen und in naher Zukunft veröffentlicht werden. In einer Bluthochdruckstudie an Teilnehmern mit normalem oder nahezu normalem BluthochdruckNierenfunktion, die Inzidenz peripherer Ödeme scheint bei dem nicht-selektiven ETA/ETB-Antagonisten Aprocitentan geringer zu sein (1,2 %).63,83 Daher kann eine engmaschige Überwachung und der umsichtige Einsatz von Diuretika bei ausgewählten, mit ERAs behandelten Populationen nützlich sein.32 Möglicherweise mögliche synergistische Effekte der Kombination von ERAs mit kaliumsparenden Diuretika sein, insbesondere bei nicht selektiven ETA/ETB-Antagonisten, da kaliumsparende Diuretika wie Amilorid den epithelialen Natriumkanal in den Sammelröhrchen hemmen, der für die durch den ETB-Antagonismus aktivierte Flüssigkeitsretention verantwortlich ist. Dies erfordert jedoch weitere robuste Tests in einem ausreichend leistungsstarken RCT.

Wir sollten die Einschränkungen der Daten anerkennenNierenschutz, was wir mit Vorsicht interpretieren, da die meisten Studien kurzfristig sind und eine mittlere Dauer von 16 Wochen haben. Obwohl die Wirkung auf die Albuminurie in allen Studien konsistent ist, sind die Auswirkungen auf die eGFR nicht in allen sieben Studien konsistent. Nur die SONAR- und ENABLE-Studien liefern Langzeitdaten zu Nierenendpunkten, und die Daten zum Nierenversagen in der ENABLE-Studie stammen aus der Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse. Die DUPLEX-, PROTECT- und ALIGN-Studien werden entscheidende Langzeitdaten zur Proteinurie-Reduktion und zum eGFR-Rückgang liefern, um dies besser bestimmen zu könnennierenschützende Wirkung von ERAs

Insgesamt ist es eine spannende Zeit für die Entdeckung neuer Therapiestrategien zur Verzögerung der fortschreitenden CKD. Es gibt starke klinische Daten, die die antialbuminurische Wirkung belegen und vielversprechend sindLangfristiger NierenschutzAuswirkungen von ERAs, insbesondere selektiver ERAs, wenn sie zur Standardbehandlung hinzugefügt werden, was sie für beide zu einer attraktiven Behandlung machtdiabetische und nicht-diabetische CKD.

VERWEISE

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, et al. Chronische Nierenerkrankungen sind ein zentraler Risikofaktor für schweres COVID-19: ein Aufruf zum Handeln der ERA EDTA.Nephrol-Zifferblatt-Transplantation. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Globale, regionale und nationale Belastung durch chronische Nierenerkrankungen, 1990-2017: eine systematische Analyse für die globale Krankheitslaststudie 2017.Lanzette. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H., Naghavi M., Allen C. et al. Globale, regionale und nationale Lebenserwartung, Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität für 249 Todesursachen, 1980–2015: eine systematische Analyse für die globale Krankheitslaststudie 2015.Lanzette. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotektive Wirkung des Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Irbesartan bei Patienten mit Nephropathie aufgrund von Typ-2-Diabetes.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Auswirkungen von Losartan auf renale und kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr., Bakris G., Greene T. et al. Einfluss der blutdrucksenkenden und blutdrucksenkenden Medikamentenklasse auf das Fortschreiten einer hypertensiven Nierenerkrankung: Ergebnisse der AASK-Studie.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin und Nierenergebnisse bei Typ-2-Diabetes und Nephropathie.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

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