Bewertung und Vergleich von vier quantitativen serologischen SARS-CoV-2-Tests bei COVID-19-Patienten und immunisierten gesunden Personen, Krebspatienten und Patienten mit immunsuppressiver Therapie

ABSTRAKT

Hintergrund: Semiquantitative und quantitative Immunoassays sind die am häufigsten verwendete Methode zur Bewertung der Immunität nach der Immunisierung.

Ziele: Vergleich von vier quantitativen serologischen SARS-CoV-2-Tests bei COVID-19-Patienten und immunisierten gesunden Personen, Krebspatienten und Patienten mit immunsuppressiver Therapie.

Studiendesign: 210 serologische Proben aus COVID-19-Infektions- und Impfkohorten wurden zur Erstellung eines serologischen Probenarchivs verwendet. Serologische Methoden von vier Herstellern, nämlich Euroimmun, Roche, Abbott und DiaSorin, wurden für quantitative, semiquantitative und qualitative Antikörpermessungen evaluiert. Alle vier Methoden messen IgG-Antikörper gegen die SARS-CoV-2-Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne und geben die Ergebnisse in Binding Antibody Unit/mL (BAU/mL) an. Als Kriterium zur Bestimmung, ob die beiden Methoden klinisch quantitativ gleichwertig sind, wurde ein zulässiger Gesamtfehler (Total Error Allowable, TEa) von ±25 % gewählt. Halbquantitative Ergebnisse (Titer) wurden mithilfe der numerischen Antikörperkonzentration dividiert durch den Grenzwert für jede Methode abgeleitet. Ergebnisse: Alle gepaarten quantitativen Vergleiche zeigten eine inakzeptable Leistung. Mit ±25 % TEa betrug die beste Übereinstimmung 74 (35,2 % von 210 Proben) zwischen Euroimmun und DiaSorin, während die niedrigste Übereinstimmung 11 (5,2 % von 210 Proben) zwischen Euroimmun und Roche betrug. Die Antikörpertiter waren bei allen vier Methoden signifikant unterschiedlich (p < 0,001). Der größte Titerunterschied derselben Probe besteht zwischen Roche und DiaSorin mit einem {{19}fachen Unterschied. Beim qualitativen Vergleich zeigte keiner der paarweisen Vergleiche einen akzeptablen Vergleich (p < 0,001).

Schlussfolgerungen: Zwischen vier bewerteten Tests besteht eine schlechte Korrelation, quantitativ, semiquantitativ und qualitativ. Um vergleichbare Messungen zu erreichen, ist eine weitere Harmonisierung der Tests erforderlich.

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1. Hintergrund

Seit mehr als zwei Jahren ist die weltweite SARS-CoV-Infektionspandemie-2 ausgebrochen, und über zwölf Milliarden Impfdosen wurden verabreicht, wobei weltweit über 600 Millionen Menschen mit COVID-19 infiziert sind [1] . Health Canada (HC) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) haben mehrere Impfstoffe für die Notfallzulassung (EUA) zugelassen, darunter Moderna SpikeVax (mRNA-1273) und Pfizer-BioNTech Comirnaty (BNT162b2) [2, 3]. Coronaviren haben vier Strukturproteine: das Spike-Protein (S), das Nukleokapsid (N), das Hüllprotein (E) und das Membranprotein (M) [4]. Das S-Protein, das aus der Virushülle herausragt, ist immundominant und besteht aus zwei Untereinheiten: dem S1-Protein, das die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) enthält, und dem S2-Protein, das die Zellmembranfusion vermittelt [5]. Es stehen mehrere Plattformen für serologische Tests gegen verschiedene SARS-CoV-2-Antigene wie das Spike-Protein (S) und das Nukleokapsid-Protein (N) zur Verfügung.

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Immunoassays, z. B. der Enzymimmunoassay (ELISA), sind die am häufigsten verwendete Methode zur Bewertung der Immunität nach einer Immunisierung [6]. Für die meisten anderen Impfstoffe wird häufig ein universeller Grenzwert gewählt, der entweder auf einem semiquantitativen oder einem quantitativen Immunoassay basiert, um Schutz und Immunität darzustellen [6]. Wie der Röteln-Impfstoff zeigt, sollte der Grenzwert mithilfe großer epidemiologischer Studien kontinuierlich überwacht und angepasst werden [7] und kann von Land zu Land unterschiedlich sein [8]. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Ergebnisse verschiedener Analyseplattformen vergleichbar sind und die Immunität sowohl nach der Immunisierung als auch nach der Infektion richtig definieren können. Das National Committee of Clinical Laboratory Scientists (NCCLS) veröffentlicht regelmäßig Richtlinien für klinische Labore, um Testergebnisse in Bezug auf die Immunität ordnungsgemäß zu melden, nachdem ein hohes Maß an Übereinstimmung zwischen verschiedenen Analyseplattformen erreicht wurde [7,9]. Es ist bekannt, dass die humoralen Reaktionen bei gesunden Personen durch zusätzliche Auffrischungsdosen der SARS-CoV-2-Impfung erheblich zunehmen könnten [10]. Darüber hinaus ist die humorale Reaktion nach der Impfung bei immungeschwächten Personen schlecht [11]. Daher müssen die für den klinischen Einsatz zugelassenen serologischen Methoden genaue Ergebnisse mit einem breiten Antikörperdynamikbereich von niedrig bis hoch liefern.

Tabelle 1 Merkmale der Studienpopulation.

2. Ziele

Vergleich von vier quantitativen serologischen SARS-CoV-2-Tests bei COVID-19-Patienten und immunisierten gesunden Personen, Krebspatienten und Patienten mit immunsuppressiver Therapie unter Verwendung von Proben, die von der ersten bis zur vierten Impfdosis entnommen wurden. Wir haben die vier serologischen Tests, die für die klinische Verwendung gekennzeichnet sind, in einem erweiterten dynamischen (messbaren) Bereich bewertet.

3. Studiendesign

3.1. Rekrutierung, Stichprobe und Datenerfassung

Die Zustimmung der institutionellen Ethikkommission und die Zustimmung der Teilnehmer wurden eingeholt. Von Mai 2021 bis Juli 2022 haben wir in Kingston, Ontario, Kanada, gesunde Personen, Krebspatienten und Patienten mit immunsuppressiver Therapie nach einer bis vier Dosen COVID{2}}-Impfung aufgenommen. Es wurden auch Serumproben von hospitalisierten COVID-19-Patienten entnommen, die zwischen Februar 2021 und April 2022 im Kingston Health Sciences Centre aufgenommen wurden. Insgesamt gab es 210 Proben, darunter 82 COVID-19-positive Proben und 128 Proben von immunisierten Personen. Letzteres umfasst 42 Proben von gesunden Personen, 44 von Krebspatienten und 42 von Patienten mit immunsuppressiver Therapie (23 von Nierentransplantationspatienten und 19 von Patienten unter anderer immunsuppressiver Therapie). Die immunsuppressive Therapie bei Nierentransplantationspatienten bestand aus einer Dreifachtherapie mit einem Calcineurin-Inhibitor (Tacrolimus oder Ciclosporin), einem antiproliferativen Wirkstoff (Mycophenolat, Azathioprin, Sirolimus oder Everolimus) und Kortikosteroiden. Die immunisierten Teilnehmer erhielten BNT162b2, AZD1222, mRNA-1273 oder eine Mischung aus Impfstoffen mehrerer Hersteller. Von 128 Blutproben immunisierter Teilnehmer wurden 35, 70, 22 und 1 nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Impfdosis entnommen. Kein Teilnehmer erhielt den bivalenten Impfstoff. Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten wurde ihre Infektion durch Polymerasekettenreaktion (PCR)/Genmutationsanalyse bestätigt, die im Kingston Health Sciences Center nach Standardprotokoll durchgeführt wurde. Sowohl positive als auch negative PCR-Ergebnisse wurden an die Datenbank von Public Health Ontario gemeldet.

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3.2. Quantitative, semiquantitative und qualitative Antikörpermessung

Vier serologische Methoden wurden evaluiert, darunter Euroimmun Anti-SARS-CoV-2 QuantiVac ELISA (IgG) (Produktnummer: EI 2606- 9601-10 G), Abbott Architect AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II ( Produktnummer: 6S60), Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Produktnummer: 09289267190) und DiaSorin LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG (Produktnummer: 311510). Die Untersuchung von 210 Proben wurde in drei akademischen klinischen Labors von medizinischen Labortechnologen durchgeführt. Die Tests wurden mit Instrumenten jedes serologischen Testherstellers durchgeführt, nämlich EUROIMMUN Analyzer 1, Abbott ARCHITECT, Roche Cobas e602 und DiaSorin LIAISON. Alle Ergebnisse wurden in Binding Antibody Unit/mL (BAU/mL) angegeben. Alle vier Methoden messen IgG-Antikörper gegen die SARS-CoV-2-Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne (S1). Der semiquantitative IgG-Antikörpertiter gegen die SARS-CoV-2-Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne (S1) wurde aus der quantitativen Antikörpermessung abgeleitet. Der Titer wurde bestimmt, indem die quantitativen Antikörperspiegel durch die entsprechenden Cut-off-Werte des jeweiligen Herstellers dividiert wurden. Antikörpertiter wurden auf eine ganze Zahl gerundet und solche über 1 wurden in den Vergleich einbezogen. Quantitative Antikörperspiegel für die SARS-CoV-2 S1-Domäne wurden mit ihrem entsprechenden positiven Cut-off-Wert verglichen, um das qualitative Testergebnis, entweder positiv oder negativ, zu bestimmen. Der EUROIMMUN-Test hat einen Grenzbereich (größer oder gleich 25,6 bis).<35.2 BAU/mL); antibody results within the borderline range were excluded from the quantitative comparison. 

3.3. Datenpräsentation und statistische Analyse

Die Datenpräsentation und der quantitative Methodenvergleich wurden mit EP Evaluator 12 (Data Innovations LLC, USA) durchgeführt. Basierend auf den allgemeinen regulatorischen Anforderungen für immunologische Tests wurde ein zulässiger Gesamtfehler (Total Error Allowable, TEa) von ±25 % als Kriterium gewählt, um zu bestimmen, ob die beiden Methoden klinisch gleichwertig sind. Die Analyse semiquantitativer und quantitativer Vergleiche wurde mit SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics, USA) durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass alle Gruppen nicht normalverteilt waren (S< 0.001, Shapiro-Wilk normality test). The results were reported as medians and interquartile range (IQR). Friedman's and Pearson's Chi-Square tests were used to determine statistical significance between groups.

Tabelle 2 Hauptmerkmale der vier bewerteten Immunoassays.

Abb. 1. Paarweise Vergleiche quantitativer serologischer Tests.

4. Ergebnisse

4.1. Merkmale der Studienkohorte

Die demografischen Daten und quantitativen Antikörperspiegel der Studienteilnehmer sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Daten für die Impfstoffkohorte sind weiter unterteilt in gesunde Personen, Krebspatienten und Patienten mit immunsuppressiver Therapie (IST). Der dynamische Bereich der quantitativen IgG-Antikörperspiegel gegen SARS-CoV-2 wird angezeigt.

Abb. 2. Paarweiser Vergleich der semiquantitativen serologischen Testübereinstimmung.

4.2. Merkmale serologischer Testmethoden

Die Hauptmerkmale der vier serologischen Testmethoden für IgG gegen das SARS-CoV-2 S1-Protein sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die vier Methoden sind alle von HC für den klinischen Einsatz und von der FDA für EUA zugelassen. Drei Hersteller legen einen einzigen Grenzwert für die Serokonversion fest, während Euroimmun einen Grenzbereich angibt (größer oder gleich 25,6 bis).<35.2 BAU/mL). 

4.3. Vergleich der quantitativen Antikörpermessung

Abb. 1 zeigt den Vergleich der vier serologischen Methoden bei 210 Proben, die sowohl immunisierte als auch COVID{2}}positive Proben umfassten. Alle paarweisen Vergleiche zeigten eine inakzeptable Übereinstimmung, wobei ein TEa von ±25 % als Kriterium verwendet wurde. Die beste Übereinstimmung lag bei 74 (35,2 % von 210 Proben) zwischen Euroimmun und DiaSorin, während die niedrigste Übereinstimmung bei 11 (5,2 % von 210 Proben) zwischen Euroimmun und Roche lag. Abb. 1 zeigt außerdem das lineare Regressionsmodell (Deming-Regressionsstatistik) für jeden Vergleich mit einer Steigung zwischen 1,3 und 7,6. Eine weitere Analyse auf der Grundlage immunisierter und COVID{17}positiver Proben ergab ähnliche Ergebnisse, die in den ergänzenden Daten enthalten sind.

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4.4. Vergleich der semiquantitativen Antikörpermessung 

Abb. 2 zeigt die Antikörpertiter für die vier serologischen Methoden im paarweisen Vergleich unter Verwendung von 21 0 Proben. Der Antikörpertiter jeder Probe wurde durch die numerische Antikörperkonzentration dividiert durch den Grenzwert für jede Methode berechnet. Die Antikörpertiter waren bei allen vier Methoden signifikant unterschiedlich (p < 0,001, Friedman-Test). Der größte Titerunterschied derselben Probe bestand zwischen Roche und DiaSorin mit einem {{5}fachen Unterschied. Eine weitere Analyse auf der Grundlage immunisierter und COVID{6}positiver Proben ergab ähnliche Ergebnisse, die in den ergänzenden Daten enthalten sind.

4.5. Vergleich der qualitativen Antikörpermessung

Der qualitative Vergleich der vier serologischen Testmethoden ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Von den 173 Proben, bei denen zwischen allen vier serologischen Methoden eine perfekte Übereinstimmung bestand, waren 148 Ergebnisse positiv und 25 negativ. Es gab 31 Proben, bei denen es Unstimmigkeiten zwischen mindestens einer der vier Testmethoden gab. Diese nicht übereinstimmenden Stichproben wurden weiter kategorisiert, basierend darauf, welcher Test das eindeutige Ergebnis lieferte. Keiner der auf qualitativen Ergebnissen basierenden Paarvergleiche zeigte eine Übereinstimmung (p < 0.001, Pearsons ChiSquare-Test).

Tabelle 3: Vereinbarung über qualitative serologische Antikörpertests.

5. Diskussion

Basierend auf den Erkenntnissen aus anderen Impfprogrammen gibt es mehrere Ersatzmarker zur Bestimmung der Immunität. Dazu gehören Antikörperspiegel, die durch Immunoassays, Virus- und Bakterienneutralisationstests, Interferontests und Hämagglutinationstests bestimmt wurden [6]. Die Überwachung der zellvermittelten Immunantwort auf ein virales Antigen im Labor ist ein arbeitsintensives Verfahren. Sie wird nur in spezialisierten Labors durchgeführt, z. B. in Laboren mit modernen Durchflusszytometern, und nicht routinemäßig für klinische Zwecke eingesetzt. Im Gegensatz dazu kann der Nachweis zirkulierender Antikörper mit serologischen Hochdurchsatztests relativ einfach durchgeführt werden. Daher sind semiquantitative (Messung des Antikörpertiters) und quantitative (Messung der Antikörperkonzentration) Immunoassays die am häufigsten verwendete Methode zur Bewertung der Immunität nach der Immunisierung [6].

Serologische Tests sind unerlässlich, um die Wirksamkeit der SARS-CoV-2-Impfung zu bewerten [12,13]. Seit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie und insbesondere nachdem die SARS-CoV-2-Impfung weltweit verfügbar wurde, wurde umfangreiche Forschungsliteratur veröffentlicht, um die humoralen Immunantworten mithilfe verschiedener Immunoassays zu bewerten [12,13]. Die Ergebnisse verschiedener Analysemethoden sollten vergleichbar sein, um die Schlussfolgerungen aus verschiedenen Veröffentlichungen richtig zu verstehen. Darüber hinaus ist es für die zuverlässige Bewertung der Wirksamkeit der SARS-CoV-2-Impfung für klinische Zwecke von entscheidender Bedeutung, robuste Immunoassays zu entwickeln und einen umfassenden Methodenvergleich und eine Standardisierung durchzuführen. Nachdem ein hohes Maß an Übereinstimmung zwischen verschiedenen Methoden erforderlich ist, könnte ein Cut-off basierend auf semiquantitativen oder quantitativen Tests für SARS-CoV-2 gewählt werden, um Schutz und Immunität darzustellen.

Unsere Studie zeigte schlechte Übereinstimmungen zwischen vier serologischen Methoden, die von Health Canada und der FDA für den klinischen Einsatz zugelassen sind und von Euroimmun, Abbott, Roche und DiaSorin hergestellt werden. Da der TEa für serologische Reaktionen auf SARS-CoV-2 noch nicht bekannt ist, haben wir willkürlich ±25 % gewählt, was üblicherweise für andere Immunoassays verwendet wird. Unter Verwendung dieses Kriteriums wurden bei allen Vergleichen zwischen zwei beliebigen Methoden schlechte Übereinstimmungen beobachtet. Obwohl der Vergleich zwischen Euroimmun und DiaSorin allen anderen Vergleichen überlegen ist, wurden nur 35,2 % von 21 0 Proben als akzeptabel erachtet. Halbquantitativ unterschieden sich die Titer zweier beliebiger Methoden nach der Umrechnung der quantitativen Ergebnisse in Titer durch Division der quantitativen Antikörperspiegel durch die entsprechenden Grenzwerte jedes Herstellers erheblich (p < 0.001). Der größte Titerunterschied bestand zwischen Roche und DiaSorin mit einem {{10}fachen Unterschied. Offensichtlich unterscheiden sich die derzeit verfügbaren serologischen Methoden sowohl quantitativ als auch semiquantitativ erheblich und können nicht die Leistung erbringen, die für den routinemäßigen klinischen Einsatz erforderlich ist. Als wir außerdem die Grenzwerte für die Serokonversion in den Ergebnissen anwendeten und die positiven Raten in allen vier Methoden in 210 Proben ermittelten, gab es signifikante statistische Unterschiede (p < 0,001) bei allen zwei verglichenen Methoden.

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Im November 2020 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) einen internationalen Standard und Referenzmaterial für Anti-SARSCoV-2-Immunglobulin (NIBSC-Code 20/136) erstellt [14]. Ziel dieses Referenzmaterials ist es, die Beurteilung der humoralen Immunantwort nach einer natürlichen Infektion oder Impfung zu harmonisieren. Alle vierten bewerteten Methoden sind auf dieses Referenzmaterial rückführbar und ihre Ergebnisse könnten in BAU/ml, einer von der WHO empfohlenen Einheit, angegeben werden. Euroimmun hat in seinem Anleitungsdokument die Korrelation mit diesem Referenzmaterial mit R2=0,99 angegeben. Es ist unklar, warum in unserer Studie eine schlechte Übereinstimmung beobachtet wurde. Im Juli 2022 stellte die WHO den zweiten internationalen Standard für Anti-SARS-CoV-2-Immunglobulin und ein Referenzpanel für Antikörper gegen besorgniserregende SARS-CoV-2-Varianten bereit [15]. Wahrscheinlich könnte die Anwendung dieses neuen Referenzmaterials die Übereinstimmung von Antikörpermessungen verbessern, insbesondere bei COVID-19-positiven Proben. Zusammenfassend stellten wir eine schlechte Korrelation zwischen allen bewerteten Tests fest, quantitativ, halbquantitativ und qualitativ. Um vergleichbare Messungen zu erreichen, ist eine weitere Harmonisierung der Tests erforderlich.

Verweise

[1] Statistik und Forschung Coronavirus (COVID-19) Impfungen. https://ourworldindata.org/covid-vaccinations, (abgerufen am 3. August 2022).

[2] Health Canada, Approved COVID-19 Vaccines, (abgerufen am 3. August 2022). https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/ covid19-industry/drugs-vaccines-treatments/vaccines.html.

[3] Die US-amerikanische Food and Drug Administration, „COVID-19 Vaccines“, (abgerufen am 3. August 2022). https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/ Coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines.

[4] J. Cui, F. Li, Z.-L. Shi, Ursprung und Entwicklung pathogener Coronaviren, Nat. Rev. Microbiol. 17 (3) (2019) 181–192.

[5] H. Bisht, A. Roberts, L. Vogel, A. Bukreyev, PL Collins, BR Murphy, K. Subbarao, B. Moss, Severe akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus-Spike-Protein, ausgedrückt durch abgeschwächtes Vaccinia-Virus, immunisiert Mäuse schützend, Proc . Natl. Acad. Wissenschaft. USA 101 (17) (2004) 6641–6646.

[6] SA Plotkin, Korrelate des durch Impfung induzierten Schutzes, Clin. Impfstoffimmunol. 17 (7) (2010) 1055–1065.

[7] Nationales Komitee klinischer Laborwissenschaftler (NCCLS). Nachweis und Quantifizierung von Röteln-IgG-Antikörpern im klinischen Labor; Genehmigte Richtlinie. 1997 Wayne, PA.

[8] Z. Gao, JG Wood, MA Burgess, RI Menzies, PB McIntyre, CR MacIntyre, Modelle von Strategien zur Kontrolle von Röteln und angeborenem Rötelnsyndrom – eine 40-jährige Erfahrung aus Australien, Impfung 31 (4) (2013) 691–697.

[9] Nationales Komitee klinischer Laborwissenschaftler (NCCLS). Bewertungs- und Leistungskriterien für Mehrkomponenten-Testprodukte zum Nachweis und zur Quantifizierung von Röteln-IgG-Antikörpern, I/LA6-T, vorläufige Richtlinie. 1985 Wayne, PA.

[10] K. Macrae, CY Gong, P. Sheth, J. Martinez-Cajas, Y. Gong, Quantitative Analyse der serologischen Reaktionen auf SARS-CoV-2 nach drei Impfdosen und vor dem Durchbruch von COVID{{4 }} Infektionen, Vaccines 10 (10) (2022) S., https://doi.org/10.3390/vaccines10101590.

[11] A. Robinson, A. Mazurek, M. Xu, Y. Gong, Quantitative Analyse des SARS-CoV-2-Antikörperstatus zwischen Krebspatienten und gesunden Personen mit verlängerten Impfdosierungsintervallen in Kanada, Curr. Oncol. 29 (1) (2022) 68–76, https://doi.org/10.3390/curroncol29010006.

[12] PM Folegatti, et al., Sicherheit und Immunogenität des ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoffs gegen SARS-CoV-2: ein vorläufiger Bericht einer einfach verblindeten, randomisierten kontrollierten Phase-1/2-Studie , Lancet 396 (10249) (2020) 467–478.

[13] LA Jackson, EJ Anderson, NG Rouphael, PC Roberts, M. Makhene, RN Coler, MP McCullough, JD Chappell, MR Denison, LJ Stevens, AJ Pruijssers, A. McDermott, B. Flach, NA Doria-Rose, KS Corbett, KM Morabito, S. O'Dell, SD Schmidt, PA Swanson, M. Padilla, JR Mascola, KM Neuzil, H. Bennett, W. Sun, E. Peters, M. Makowski, J. Albert, K. Cross, W. Buchanan, R. Pikaart Tautges, JE Ledgerwood, BS Graham, JH Beigel, Ein mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 - vorläufiger Bericht, N. Engl. J. Med. 383 (20) (2020) 1920–1931.

[14] Mattiuzzo. et al. Einrichtung des WHO International Standard and Reference Panel für Anti-SARS-CoV-2-Antikörper.2020.(https://www.who.int/publications/m/ item/WHO-BS-2020. 2403).

[15] WHO/BS/2022.2427: Festlegung des 2. internationalen Standards der WHO für Anti-SARS-CoV-2-Immunglobulin und Referenzgremium für Antikörper gegen besorgniserregende SARS-CoV-2-Varianten. https://www.who.int/publications/m/item/who-bs- 2022.2427 (abgerufen am 30. November 2022).