Die Rolle von Darmmikrobiota und Metaboliten bei der Regulierung der Immunantwort bei medikamenteninduzierter Enteritis

Abstrakt

Bei der medikamenteninduzierten Enteritis handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung, die infolge einer Medikamentenschädigung die Morphologie und Funktion des Darms verändert. Mit der Zunahme des Drogenmissbrauchs in den letzten Jahren nimmt auch die Häufigkeit drogenassoziierter Enteritis zu und wird zu einer bedeutenden Erkrankung, die die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt. Daher sind die Aufklärung der Pathogenese der medikamenteninduzierten Enteritis und die Suche nach kostengünstigen diagnostischen und therapeutischen Instrumenten zu aktuellen Forschungsschwerpunkten geworden. Die Darmmikrobiota und Metaboliten regulieren die Immunantwort und spielen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im Darm. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass viele Medikamente Störungen der Darmflora hervorrufen können, die in engem Zusammenhang mit der Entwicklung einer medikamenteninduzierten Enteritis stehen. Daher analysiert dieser Artikel die Rolle von Darmmikrobiota und Metaboliten bei der Regulierung der Immunantwort und bietet grundlegende Forschungsrichtungen und klinische Referenzstrategien für arzneimittelinduzierte Enteritis unter Berücksichtigung der bestehenden Anwendungen und Perspektiven.

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Schlüsselwörter: Arzneimittelinduzierte Enteritis, Darmmikrobiota, Mikrobiota-Metaboliten, angeborene Immunität, erworbene Immunität

Einführung

Eine medikamenteninduzierte Enteritis ist eine morphologische und funktionelle Veränderung des Darms nach Exposition gegenüber einer pharmakologischen Verbindung (Hamdeh et al. 2021b). Zu den klinischen Manifestationen gehören Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Gewichtsverlust, Schleimhautblutungen oder Anämie und in schweren Fällen Strikturen , Perforation, Schock und sogar Tod (Brechmann et al. 2019). In der Vergangenheit wurde die Bedrohung der Bevölkerungsgesundheit durch arzneimittelinduzierte Enteritis oft übersehen, doch mit steigender Inzidenz gewinnt sie allmählich an Bedeutung. Die Prävalenz von Antibiotika-assoziiertem Durchfall wird mit 23 % bei Kindern (Guo et al. 2019) und 25 % bei Erwachsenen (Ouwehand et al. 2014) angegeben. Pittman et al. (2017) stellten fest, dass 33 % der Nierentransplantatempfänger an einer medikamenteninduzierten Enteritis litten, hauptsächlich an Mycophenolatmofetil (MMF)-Kolitis. Die Inzidenz von Dünndarmschleimhautrupturen lag bei bis zu 51 % bei denjenigen, die langfristig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) einnahmen (Hara et al. 2018). Angesichts der zunehmenden Verbreitung von Medikamenten ist die medikamenteninduzierte Enteritis zu einem wichtigen Forschungsgebiet geworden. Bei arzneimittelassoziierter Enterokolitis stellen das unspezifische klinische Erscheinungsbild und die Identifizierung des verursachenden Arzneimittels eine Herausforderung bei der Diagnose dar. Trotz der Bequemlichkeit von Abbruchtests können Ärzte bei anhaltenden Symptomen versuchen, mit unbeliebten und teuren Instrumenten wie Entzündungsmarkern und Permeabilitätstests zu experimentieren (Grattagliano et al. 2018). Für die Therapie gibt es Nachteile der bestehenden Kortikosteroide, Biologika und chirurgischen Behandlungen (Chen et al. 2021). Eine eingehende Erforschung der pathogenen Mechanismen der medikamentenassoziierten Enterokolitis wird dazu beitragen, wirtschaftlichere, sicherere und wirksamere Diagnose- und Therapiestrategien zu entwickeln, die in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht haben. Studien haben gezeigt, dass die Wechselwirkung zwischen Darmflora und Medikamenten eine Schlüsselrolle bei der Entstehung einer medikamenteninduzierten Enteritis spielt. Die Darmmikrobiota hält die Darmhomöostase durch dynamische Interaktionen mit dem angeborenen und adaptiven Immunsystem des Wirts aufrecht. Medikamente können jedoch eine Immundysregulation auslösen, indem sie die Zusammensetzung und Funktion der Darmflora verändern, was wiederum Darmentzündungen und Gewebeschäden verursacht (Grattagliano et al. 2018, Maseda und Ricciotti 2020). Daher zielt dieser Artikel darauf ab, den Mechanismus der Darmmikrobiota-Regulierung der intestinalen Immunantwort bei medikamenteninduzierter Enteritis und die damit verbundene Anwendung von Forschungsfortschritten zu diskutieren, um theoretische Unterstützung für weitere Forschungen zu liefern.

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Die Darmmikrobiota moduliert die intestinale Immunantwort

Die Darmmikrobiota besteht aus etwa 100 Billionen Mikroorganismen, darunter Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen, die hauptsächlich im Nährstoffstoffwechsel, in der Substanzsynthese und in biologischen Barrieren tätig sind (Di Tommaso et al. 2021) und in einer für beide Seiten vorteilhaften Symbiose mit ihren Wirten leben in immunologischer, metabolischer, endokriner und neurologischer Hinsicht (Riccio und Rossano 2020). Das intestinale Immunsystem besteht hauptsächlich aus der Darmflora, spezialisierten Epithelzellen, mesenterialen Lymphknoten, angeborenen und adaptiven Immunzellen und damit verbundenen Metaboliten (Vancamelbeke und Vermeire 2017).

Zahlreiche Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Darmmikrobiota eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Darmimmunsystems spielt (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Darmmikrobiota und Metaboliten bei der angeborenen Immunität

Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs)

SCFAs sind die am häufigsten vorkommenden Metaboliten im Darmlumen, die durch anaerobe Fermentation der Darmmikrobiota produziert werden, einschließlich Acetat, Propionat, Butyrat usw. (Yoo et al. 2020). Bei der angeborenen Immunität hemmen SCFAs die Expression von induzierbarer Stickoxidsynthase (iNOS), Tumornekrosefaktor (TNF-) und Interleukin-6 (IL-6) in Makrophagen, indem sie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktivieren (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Andererseits induzieren SCFAs die Freisetzung von Prostaglandin E2 und IL-10 aus Monozyten und unterdrücken die Expression des chemotaktischen Proteins -1 (MCP{11}}) der Monozyten, was zusammen der Entzündungsreaktion entgegenwirkt (Parada Venegas et al. 2019). Zhang et al. (2016) fanden heraus, dass Butyrat die Acetylierung des IL-6- und TNF-Promotors durch die hemmende Wirkung auf Histondeacetylasen (HDACs) verstärkt, wodurch die Bindung der RNA-Polymerase II an den Promotor verringert und die Zytokinsynthese in Mastzellen gehemmt wird. In GPR43--abhängiger Weise fördern SCFAs die Expression von regeneriertem Inselprotein III (RegIII) und -Defensinen in Darmepithelzellen (IECs) von Mäusen über das mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) und den Signalwandler und -aktivator der Signalwege der Transkription 3 (STAT3), wodurch die bakterielle Invasion begrenzt und die Homöostase der Schleimhaut aufrechterhalten wird (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) zeigten, dass Butyrat STAT3 in einer IL-10-Rezeptor-abhängigen Weise aktiviert, was wiederum die Expression des Tight Junction-Proteins Claudin2 (CLDN2) herunterreguliert und die Epithelpermeabilität verringert. Durch die direkte Hemmung der Prolylhydroxylase domPh.D. (Ph.D.), SCFAs fördern die stabile Expression des durch Hypoxie induzierbaren Faktors-1 (HIF-1 IEC IECs, zur Regulierung von Genen wie CLDN1 und Mucin 2 (MUC2) zur Verbesserung der Darmbarrierefunktion ( Wang et al. 2021a). Darüber hinaus regulieren SCFAs auch die Transkription von Mucin-Genen in Becherzellen, um die Produktion der Schleimschicht zu fördern (Rooks und Garrett 2016).

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Tryptophan-Metaboliten

Als essentielle Aminosäure kann Tryptophan von der Darmflora in Metaboliten wie Tryptamin und Indol umgewandelt werden, die wiederum an der Regulierung von Körperfunktionen beteiligt sind (Gasaly et al. 2021). Durch die Aktivierung des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors (AhR) reduzieren Tryptophan-Metaboliten nicht nur die mRNA-Spiegel von TNF- und IL-8 in IECs und erhöhen die Häufigkeit von Tight-Junction-Proteinen (Liang et al. 2018), sondern steuern auch die Sekretion von IL-22 durch angeborene lymphatische Zellen der Gruppe 3 (ILC3s), die zusammen die intestinale Homöostase aufrechterhalten (Shinde und McGaha 2018). Die Studie von Alexeev et al. (2018) zeigten auch, dass Indolpropionsäure (IPA) entzündungshemmende Wirkungen durch die Signalübertragung von intestinalem EpitheIL-10L- 10 in AhR-abhängiger Weise ausübt. IPA fördert auch die Integrität der Darmbarriere, indem es den Pregnane-X-Rezeptor (PXR) aktiviert, die TNF-Expression im Darmepithel herunterreguliert und Tight Junctions verstärkt (Venkatesh et al. 2014). Sekundäre Gallensäuren (SBA) Gallensäuren (BA) werden aus Cholesterin in der Leber produziert und von der Darmmikrobiota modifiziert, um SBA wie Desoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA) zu produzieren, die wiederum eine Schlüsselrolle in der physiologischen Funktion spielen Regulierung (Kiriyama und Nochi 2021). SBA fördert die Makrophagenpolarisierung vom M1- zum M2-Typ durch die Aktivierung von GPR131 und verringert die Expression proinflammatorischer Gene wie Gamma-Interferon (IFN-) und IL-1 (Biagioli et al. 2017). Darüber hinaus kann SBA die IL-6-Expression in Makrophagen in Abhängigkeit vom Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) reduzieren (Kiriyama und Nochi 2021). DCA und LCA erhalten die Integrität der Epithelbarriere aufrecht, indem sie FXR aktivieren, um die Expression antimikrobieller Peptide in IEC zu erhöhen (Ding et al. 2015) (Abb. 1).

Darmmikrobiota und Metaboliten bei erworbener Immunität

SCFAs

Bei erworbener Immunität kann Butyrat die Forkhead-Box-p3-Expression (Foxp3) hochregulieren und die Differenzierung regulatorischer T-Zellen fördern, indem es die Histon-H3-Acetylierung in T-Zellen verstärkt (Sugihara und Kamada 2021). Durch die hemmende Wirkung auf HDACs erhöhen SCFAs den transformierenden Wachstumsfaktor 1 deutlich (TGF 1)-Expression in IECs durch den Spezifitätsprotein 1 (SP1)-Transkriptionsfaktor in einer GPR43--abhängigen Weise, wodurch die Akkumulation und Differenzierung von Treg-Zellen im Darm gefördert wird (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFAs induzierten durch GPR109a auch die Expression von IL-10 und Aldehyddehydrogenase 1a1 (Aldh1a1) in Darmmakrophagen und dendritischen Zellen (DCs), wodurch die Differenzierung von T-Zellen in Treg-Zellen gefördert und gehemmt wurde Entwicklung von Th17-Zellen (Singh et al. 2014). Darüber hinaus fördert Valeriansäure bei Th17-Zellen nicht nur die erhöhte IL-10-Sekretion, indem sie die Verstärkung der Glykolyse vermittelt, sondern übt auch eine HDAC-Hemmaktivität aus, um IL-17 zu reduzieren. ein Ausdruck, der zur Aufrechterhaltung der Darmhomöostase beiträgt (Luu et al. 2019). Butyrat aktiviert die durch PR43 vermittelten STAT3- und mTOR-Signalwege und reguliert die Expression des B-Lymphozyten-induzierten Reifungsproteins 1 (Blimp-1) in Th1-Zellen hoch, was wiederum die IL-10-Sekretion fördert und den Entzündungsantrieb in Th1-Zellen hemmt ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) zeigten, dass SCFAs den Acetyl-Coenzym-A-Spiegel und die Mitochondrienmasse in B-Zellen deutlich erhöhen, dann die Palmitinsäuresynthese fördern und den Zellstoffwechsel steigern können, um die B-Zell-Aktivierung und die Antikörperproduktion zu unterstützen. Dies geschieht teilweise über den mTOR-Weg. SCFAs regulierten auch die Expression von Genen wie Xbp1, Irf4 und Aicda hoch, um die B-Zell-Differenzierung zu fördern (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) zeigten, dass die Bindung von Acetat an GPR43 in DCs entscheidend für die Produktion von Immunglobulin A (IgA) in B-Zellen ist. Luu et al. (2019) fanden heraus, dass Valerat nicht nur die Apoptose regulatorischer B-Zellen (Breg) signifikant hemmte, sondern auch die IL-10-Sekretion aus Breg-Zellen induzierte, um entzündungshemmende Wirkungen auszuüben, deren Mechanismus vermutlich mit einer verstärkten Wirkung zusammenhängt Glykolyse und Aktivierung der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (p38 MAPK).

Tryptophan-Metaboliten

Cervantes-Barragan et al. (2017) fanden heraus, dass das symbiotische Bakterium Lactobacillus Tryptophan-Metaboliten verwendet, um AhR in CD4+-T-Zellen zu aktivieren, was wiederum den Transkriptionsfaktor ThPOK herunterreguliert und CD4+CD8 +-doppelpositives intraepitheliales T induziert Zellen zur Aufrechterhaltung der Darmhomöostase. Tryptophan-Metaboliten fördern auch die IL-22-Transkription in T-Zellen durch die Aktivierung von AhR und bewahren so die Integrität der Schleimhaut (Gasaly et al. 2021). Darüber hinaus kann IPA das regulatorische Typ 1 T (Zell-Zell-Differenzierung) fördern, das wiederum hohe Mengen an IL-10 absondert (Aoki et al. 2018). Indol-3-induziert entzündungshemmende Wirkungen indem es die Polarisierung proinflammatorischer Th17-Zellen auf AhR-aktivierende Weise hemmt (Wilck et al. 2017). Ähnlich wie die Bindung an AhR fördert Kynurenin die Differenzierung von T-Zellen zu CD25+FoxP3+-T-Zellen (Mezrich et al. 2010). Darüber hinaus können Tryptophan-Metaboliten die B-Zell-Differenzierung in GPR35-abhängiger Weise induzieren und dadurch die Antikörpersekretion fördern (Wang et al. 2019a).

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SBA

Hang et al. (2019) und Paik et al. zeigten, dass 3- oxoLCA und isoLCA die Differenzierung proinflammatorischer Th17-Zellen durch Bindung an den Retinoid-verwandten Orphan-Rezeptor t(ROR t) hemmten, was wiederum die IL-17a-Produktion reduzierte und Darmentzündungen abschwächte ( Paik et al. 2022). Die Bindung des isoDCA an FXR in DCs verringert nicht nur die immunstimulierenden Eigenschaften von DCs, sondern steigert auch die Zell-Zell-Produktion und gleicht dadurch die Immunantwort aus (Campbell et al. 2020). Das isoalloLCA verbessert auch die Differenzierung von Treg-Zellen, indem es mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies erzeugt (Hang et al. 2019). Im Gegensatz dazu haben Song et al. durch die Untersuchung genetisch defekter Mäuse herausgefunden, (2020) fanden heraus, dass die SBA-Vitamin-D-Rezeptor-Achse für die Regulierung der Homöostase von ROR + Tregs im Darm entscheidend ist, jedoch nicht mit der Regulierung von Foxp3+ Tregs verbunden ist. Darüber hinaus hemmt DCA die NF-κB-Aktivierung in DCs durch GPR131, was wiederum die Expression proinflammatorischer Gene, einschließlich IL-1, IL-6 und TNF-, hemmt (Hu et al. 2021).

Abbildung 1. Darmmikrobiota und Metaboliten bei der angeborenen Immunität. Der Crosstalk zwischen der Darmflora und dem angeborenen Immunsystem kann durch Metaboliten der Darmflora sowie IECs und Immunzellen vermittelt werden. SCFAs können an GPCRs binden, um die Sekretion von entzündungshemmenden Substanzen wie Defensinen und entzündungsfördernden Substanzen, einschließlich TNF, durch IECs und Immunzellen zu regulieren. Darüber hinaus modulieren SCFAs IECs über mehrere Signalwege, um die Produktion der Schleimschicht zu fördern. SBA reguliert die Expression von Immunsubstanzen wie antimikrobiellen Peptiden durch Makrophagen und IECs durch Bindung an GPR131 und FXR. Tryptophan-Metaboliten modulieren die Sekretion von Immunsubstanzen wie IL-22 durch IECs und ILC3s durch Bindung an PXR und AhR. IECs: Darmepithelzellen; SCFAs: Kurzkettige Fettsäuren; GPCRs: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; IL: Interleukin; TNF-: Tumornekrosefaktor-; SBA: Sekundäre Gallensäuren; FXR: Farnesoid-X-Rezeptor; ILC3s: 3 angeborene lymphoide Zellen; PXR: Pregnane-X-Rezeptor; AhR: Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor.

Die Bestandteile der Flora

Neben Metaboliten sind auch Bestandteile der Flora selbst an der Regulierung der Darmimmunität beteiligt. Bakterielles Flagellin kann den Toll-like-Rezeptor 5 (TLR5) aktivieren, was zur Differenzierung von B-Lymphozyten führt, um IgA zu produzieren, um die Pathogenaktivität zu neutralisieren und Infektionen zu verhindern (Yoo et al. 2020). Lipopolysaccharid (LPS) aus Bacteroides vulgatus stimuliert die IL-10-Sekretion durch Makrophagen für entzündungshemmende Aktivität (Di Lorenzo et al. 2020). Darüber hinaus kann Polysaccharid A (PSA) von Bacteroides fragilis die Differenzierung menschlicher T-Zellen in Tr1-Zellen induzieren, was wiederum die IL-10-Expression fördert, um die intestinale Homöostase aufrechtzuerhalten (Arnolds et al. 2022). Exopolysaccharid (EPS) aus Bacillus subtilis hemmt weitgehend die T-Zell-Aktivierung und reguliert so T-Zell-vermittelte Entzündungsreaktionen (Jenab et al. 2020). Die Clostridium butyricum-Zellwandkomponente Peptidoglycan (PGN) induziert die TGF-1-Expression in DCs über den TLR2--vermittelten ERK-Weg und fördert so die Produktion von Treg-Zellen im Darm. Die autokrine TGF-Smad3-Signalübertragung fördert die TGF-Expression weiter (Kashiwagi et al. 2015) (Abb. 2).

Abbildung 2. Darmmikrobiota und Metaboliten bei erworbener Immunität. Eine Wechselwirkung zwischen der Darmflora und dem erworbenen Immunsystem kann durch die Darmflora und ihre Metaboliten sowie durch Immunzellen vermittelt werden. Die Bestandteile der Flora, wie etwa Flagellin, können durch Bindung an TLRs Immunzellen regulieren und die Sekretion von Antikörpern, IL-10 usw. fördern. Die Metaboliten der Flora, wie SCFAs, können an GPCRs binden, um verschiedene Signalwege zu aktivieren, die die Sekretion von Immunsubstanzen wie IL-10 fördern und Immunzellen aktivieren. Tryptophan-Metaboliten regulieren Immunzellen wie B-Zellen und T-Zellen, indem sie an GPR35 und AhR binden und so die Sekretion von entzündungshemmenden Mediatoren und Antikörpern wie IL-10 fördern. SBA hemmt die Sekretion von Entzündungsmediatoren wie IL-6, indem es an Rezeptoren wie FXR bindet, die Bildung von Treg-Zellen fördert und Th17-Zellen unterdrückt. TLR: Toll-like-Rezeptor; IL: Interleukin; SCFAs: Kurzkettige Fettsäuren; GPCRs: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; SBA: Sekundäre Gallensäuren; FXR: Farnesoid-X-Rezeptor; AhR: Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor.

Medikamenteninduzierte Enteritis

Die Pathophysiologie der medikamenteninduzierten Enteritis ist recht komplex und multifaktoriell, beispielsweise direkte Zytotoxizität, Veränderungen der Prostaglandinsynthese und intestinale Immunaktivierung (Hamdeh et al. 2021a). Da klargestellt wurde, dass die Stabilität der Darmflora für die Aufrechterhaltung der intestinalen Immunhomöostase von entscheidender Bedeutung ist, hat die Auslösung von Störungen der Darmflora durch Medikamente besonderes Interesse erlangt. Störungen der Darmmikrobiota sind Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota, die durch Veränderungen in der Qualität und Quantität der Darmmikrobiota selbst, ihrer Stoffwechselaktivität und ihrer lokalen Verteilung schädliche Auswirkungen auf die Gesundheit des Wirts haben (Yoo et al. 2020), wie z B. eine erhöhte Anfälligkeit des Wirts für verschiedene Immun-, Entzündungs- und allergische Erkrankungen des Darms und der distalen Organe (Wang et al. 2019b). Dies ist durch die Vermehrung pathogener Bakterien, den Verlust von Symbionten und den Verlust der Diversität gekennzeichnet (Levy et al. 2017). Es wird angenommen, dass Störungen der Darmmikrobiota und die daraus resultierende Fehlregulation der Darmimmunität eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer medikamenteninduzierten Enteritis spielen. Als Nächstes werden die pathogenen Mechanismen, durch die die häufigen Erreger einer medikamenteninduzierten Enteritis eine Störung der Darmmikrobiota verursachen, was zu einer Fehlregulation des Darmimmunsystems und einer daraus resultierenden Schädigung des Darms führt, gesondert erörtert.

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Antibiotika

Als einer der häufigsten Erreger einer medikamenteninduzierten Enteritis stellen die durch Antibiotika verursachte Hochregulierung von Antibiotikaresistenzgenen und die Entstehung resistenter Bakterienstämme für Forscher ein großes gesundheitspolitisches Problem dar (Grattagliano et al. 2018). Insbesondere kommt es bei der Behandlung mit Breitbandantibiotika häufiger zu einem horizontalen Transfer von Resistenzgenen, der eine hohe Dichte arzneimittelresistenter pathogener Bakterien für die Kolonisierung und das Wachstum im Darm prädisponiert (Andremont et al. 2021), was zu einer Dysregulation des Immunsystems führt und diese fördert Darmentzündung. Als einer der häufigsten resistenten Erreger bei Antibiotika-assoziierter Enteritis (Frieri et al. 2017) kann Clostridium difficile Toxine wie TcdA und TcdB produzieren, Tight Junctions zerstören und Apoptose in IECs auslösen sowie die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie TNF fördern -, IL-1, IL-6 und IL-8 aus Makrophagen und Monozyten und induzieren die Infiltration von Neutrophilen (Chandrasekaran und Lacy 2017, Yoo et al. 2020), was zur Entwicklung von führt Komplikationen wie Durchfall, pseudomembranöse Kolitis, toxisches Megakolon und sogar Tod (Srisajjakul et al. 2022).

Darüber hinaus können Antibiotika zu entzündlichen Schäden im Darm führen, indem sie den Verlust der normalen Floravielfalt und Dysbiose verursachen. Kim et al. (2021) zeigten, dass Vancomycin die relative Häufigkeit von Bacteroidetes und Firmicutes verringerte und die relative Häufigkeit von Proteobakterien und Fusobakterien erhöhte. Dies führt zu einer Verringerung der SCFAs, insbesondere von Propionat, was wiederum die hemmende Wirkung auf HDACs verringert, die IL-17-Sekretion durch δ-T-Zellen fördert und den Entzündungsprozess vorantreibt (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) fanden heraus, dass Ampicillin den Grad der IL-22-Sekretion in Maus-ILCs reduziert, indem es die Mikrobiota stört und dann die RegIII-Expression reduziert und die Funktion der Darmbarriere beeinträchtigt. Eine andere Studie untersuchte die Darmmikrobiota von Erwachsenen mit einer 1-wöchigen Amoxicillin-Clavulansäure-Intervention und stellte einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Porphyromonadaceae fest (MacPherson et al. 2018), was zu erhöhten LPS- und Butyratspiegeln führte und zu einem Anstieg führte IL-6- und IL-1-Sekretion und IEC-Schädigung (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), was zu durchfallähnlichen Stuhlgangereignissen führt (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) zeigten, dass die in vitro durchgeführte Co-Kultur menschlicher mononukleärer Zellen der intestinalen Lamina propria und iNKT-Zellklonen von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen mit Vancomycin-vorbehandeltem sterilem Stuhlwasser (FW) eine Th1/Th17-Verzerrung in der CD ergab4 + T-Zellpopulationen; Andererseits verursachte Metronidazol die Polarisierung von iNKT-Zellen hin zur Produktion von IL10. Sie kamen schließlich zu dem Schluss, dass verschiedene Antibiotika-Behandlungen die Fähigkeit der Darmmikrobiota, Darmentzündungen zu kontrollieren, beeinträchtigen könnten, indem sie die Struktur der mikrobiellen Gemeinschaft und der Mikrobiota-Metaboliten verändern. Metronidazol bewirkt eine Reduzierung von Bacteroidetes und senkt die Acetat- und Butyratspiegel, was wiederum zu einer verringerten Expression von Muc2, intestinalem Kleeblattfaktor 3 (TFF3) und Resistin-ähnlichen Molekülen (Relm) in Becherzellen führt, was zu einer Ausdünnung der inneren Schleimschicht führt und Störung der Darmbarrierefunktion (Wlodarska et al. 2011). Streptomycin kann die Entzündungsspannung der Schleimhaut erhöhen (Litvak et al. 2018), indem es die Häufigkeit von Firmicutes verringert und die Produktion von Fermentationsprodukten reduziert, um die Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor-(PPAR-)-Signalübertragung zu hemmen (Byndloss et al. 2017), die epitheliale Hypoxie zu stören und Treg zu reduzieren Zellzahlen. Darüber hinaus fördert eine erhöhte epitheliale Sauerstoffversorgung die Sekretion von Immunmolekülen wie reaktiven Sauerstoffspezies oder Nitraten, die oxidativen Stress auf die Flora ausüben und sogar von bestimmten Krankheitserregern zur Kolonisierung genutzt werden (Reese et al. 2018) und die Entwicklung medikamenteninduzierter Erkrankungen verschlimmern Enteritis.

NSAIDs

Als eines der am häufigsten verwendeten Medikamente in der Klinik können NSAIDs eine Reihe von gastrointestinalen Nebenwirkungen verursachen, darunter Blutungen, Geschwüre und Perforationen (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). Zahlreiche Studien haben in den letzten Jahren gezeigt, dass die Darmflora dabei eine wichtige Rolle spielt (Maseda und Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) zeigten, dass Diclofenac Entzündungen verschlimmert, indem es die Bindung von PGN und Lipoteichonsäure an TLR-2 fördert, indem es grampositive Bakterien moduliert, was die MyD88-abhängige NF-κB-Signalisierung aktiviert und TNF- und IL{{ freisetzt. 9}}. Darüber hinaus reduziert Diclofenac Lactobacillus erheblich und verringert die Expression von Occludin, wodurch die Schutzwirkung der Darmbarriere beeinträchtigt wird (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indomethacin treibt die medikamenteninduzierte Enterokolitis voran, indem es das übermäßige Wachstum gramnegativer Bakterien induziert und die LPS-Bindung an TLR4 fördert, um das Nod-like-Rezeptor-Protein 3 (NLRP3) zu aktivieren, was zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie TNF- und IL führt{{19} } und die Infiltration von Neutrophilen induzieren (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) fanden heraus, dass Indomethacin zu einem Anstieg von Bacteroides, Akkermansia und Parasutterella und einem Rückgang von Turicibacter und Porphyromonadaceae führen kann, was die Kolonisierungsresistenz gegenüber pathogenen Bakterien wie C. difficile schwächt und dadurch das Ungleichgewicht in der Darmhomöostase verschärft. Durch die Induktion der Abnahme von Clostridiales kann Indomethacin zu einer verringerten Sekretion von Buttersäure, fäkalem Mucin und IgA-Spiegeln führen, was wiederum die Funktion der Darmbarriere beeinträchtigt (Kawashima et al. 2020). Diese SCFAs wie Essigsäure und Buttersäure wurden wahrscheinlich bei der Prozedur der Clostridiales-Ordnung als gute Bakterien im Darm produziert, die verdauungsresistente Saccharide abbauen. Darüber hinaus kann Indomethacin zu einer übermäßigen Vermehrung von Enterokokken führen, die Glucuronidase (GUS) absondern und somit den Prozess hepatisch veränderter Indomethacin-Metaboliten fördern, was die Arzneimittelexposition in der Darmschleimhaut erhöht und entzündliche Schäden verschlimmert (Mayo et al. 2016, Wang et al. 2021b).

Geldmarktfonds

Als immunsuppressives Medikament wird MMF häufig bei Knochenmarks- und Organtransplantationen sowie bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eingesetzt (Farooqi et al. 2020). Daten deuten darauf hin, dass Patienten unter MMF Verstopfung (38 %), Durchfall (45 %) und Kolitis (9 %) aufweisen können (Farooqi et al. 2020). Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen nicht aufgeklärt wurden, haben Studien ergeben, dass die Enterotoxizität von MMF die Darmmikrobiota erfordert, um sie zu initiieren und aufrechtzuerhalten (Flannigan et al. 2018). MMF führt zu einer Verringerung der Häufigkeit von Bacteroidetes und Firmicutes (Jardou et al. 2021), was wiederum die Produktion von SCFAs verringert, die hemmende Wirkung auf HDACs verringert und die Expression von IL-6 und IL{{8) erhöht }} in lokalen Makrophagen und DCs fördert entzündliche Prozesse und Gewebeschäden und führt zu Komplikationen wie Gewichtsverlust, Durchfall und Kolitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Darüber hinaus kann MMF an der Genanreicherung für die LPS-Biosynthese beteiligt sein (Flannigan et al. 2018). Erhöhte LPS-Spiegel im Darm aktivieren nicht nur TLR4, um die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs zu verstärken und die Sekretion von TNF- und IL-1 zu fördern (O'Mahony et al. 2022), sondern stören auch enge Verbindungen oder erhöhen die Permeabilität des Darmepithels , wodurch die Funktion der Schleimhautbarriere beeinträchtigt wird (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) fanden heraus, dass MMF selektiv die Anreicherung von GUS-Gen-exprimierenden Bakterien im Mäusedarm förderte (Zhang et al. 2021). Im Gegensatz dazu regeneriert GUS Mycophenolsäure (MPA) durch die Spaltung des MMF-Metaboliten Mycophenolsäureglucuronid (MPAG), wodurch die Halbwertszeit von MPA verlängert und die intestinale Exposition von MPA erhöht wird (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). MPA kann die Absorption von Darmflüssigkeit hemmen, die Replikation von Epithelzellen unterbrechen und sogar die allgemeine Barrierefunktion des Darms beeinträchtigen, indem es die Tight-Junction-Funktion stört und eine massive Zellapoptose induziert, wodurch eine Darmentzündung induziert wird (Bentata 2020).

Protonenpumpenhemmer (PPI)

Die Sicherheit von PPIs, die häufig zur Behandlung von Magensäurestörungen eingesetzt werden, wurde kürzlich in Frage gestellt. Obwohl PPI zur Linderung der durch NSAIDs verursachten gastrointestinalen Nebenwirkungen eingesetzt werden, wurde festgestellt, dass sie NSAID-induzierte Darmschäden verschlimmern (Grattagliano et al. 2018). Es wird vermutet, dass dies mit einer Verringerung der Produktion von Indolmetaboliten aufgrund der durch PPI verursachten verringerten Häufigkeit von Lactobacillus johnsonii zusammenhängt, wodurch die Sekretion von IL-22 und antimikrobiellen Peptiden verringert wird (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Darüber hinaus wurde in einer Studie von Yuji et al. festgestellt, dass die chronische Anwendung von PPIs das Überwachsen von Dünndarmbakterien (SIBO) fördern kann (Naito et al. 2018). Die hemmende Wirkung von PPIs auf die Magensäuresekretion führt zum Verlust der Magensäure-Abwehrbarriere, was unter anderem ein übermäßiges Wachstum von Streptokokken, Escherichia coli und Klebsiella ermöglicht. Dies wiederum fördert erhöhte Spiegel an bakteriellen Bestandteilen und Metaboliten wie PGN, Flagellin und Ammoniak (Bruno et al. 2019). PGN nutzt die Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne (NOD), um die NF-κB-, MAPK- und Caspase-1-Wege zu aktivieren und die Expression von IL-1, TNF-, IL-6, IL zu erhöhen -12p40 und IL-8 und fördern die Immunrekrutierung von Zellen wie DCs, Neutrophilen und Monozyten und treiben den Entzündungsprozess voran (Potrykus et al. 2021). Erhöhtes Flagellin überaktiviert TLR5 und induziert die Expression proinflammatorischer Mediatoren wie MCP-1 und Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), was wiederum Entzündungsschäden verursacht (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Die oben genannten Effekte führen zusammen zur Entwicklung von Symptomen wie Gewichtsverlust, Durchfall und Malabsorption (Rizzatti et al. 2017).

Die Studie ergab außerdem, dass bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum PPI anwenden, ein erhöhtes Risiko einer Infektion mit pathogenen Bakterien wie C. difficile und Durchfall-E. coli besteht (Bruno et al. 2019), bei denen die Darmmikrobiota eine wichtige Rolle spielt (Imhann et al. 2016). Es wird vermutet, dass es mit einem Rückgang der SCFAs und einem Anstieg des LPS verbunden ist, der durch die durch PPI induzierte Expansion von Proteobakterien verursacht wird, was wiederum die Sekretion von Zytokinen wie TNF- und IL-1 verursacht, was zur Bildung führt und Aufrechterhaltung einer entzündlichen Umgebung (Rizzatti et al. 2017). Darüber hinaus stört die Vermehrung aerotoleranter Anaerobier die epitheliale Hypoxie und stört die HIF-Signalübertragung zusammen mit TNF- und IL-1, was zu einer verringerten Schleimproduktion und Barrierefunktionsstörung sowie einer Störung der intestinalen Homöostase führt (Yoon und Yoon 2018, Malkov et al . 2021). Darüber hinaus wurde in einer Studie von Wauters et al. (2021) fanden einen Zusammenhang zwischen der durch eine langfristige PPI-Behandlung verursachten Zunahme von Streptokokken und der Infiltration von Eosinophilen im Zwölffingerdarm, was zusätzlich zu Dyspepsie und anderen Nebenwirkungen führte.

Andere Drogen

Abgesehen von den oben genannten Medikamenten können viele andere Medikamente eine medikamenteninduzierte Enteritis verursachen. Cyclophosphamid kann Veränderungen in der Darmmikrobiota modulieren, indem es den SCFA-Spiegel deutlich reduziert, die massive Produktion reaktiver Sauerstoffspezies durch Epithelzellen fördert (Yang et al. 2016) und die mRNA-Spiegel von CLDN1 und Zonula occludens-1 herunterreguliert (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), was die Barrierefunktion des Darms beeinträchtigen kann. Irinotecan-induzierte Störungen der Darmmikrobiota führten zu einer beeinträchtigten Produktion von BAs und SCFAs (Yue et al. 2021), was die CLDN1-Expression reduzierte (Wang et al. 2019c), die Proliferation und Differenzierung von Darmstammzellen hemmte (Lee et al. 2018). und führte dazu, dass die H2S-Produktion die Epithelbarriere beeinträchtigte (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) zeigten, dass 5-Fluorouracil eine Entzündung der Darmschleimhaut auslöst, indem es die Ausbreitung und Kolonisierung von Enterobacteriaceae fördert, was die LPS-Spiegel erhöht, um TLR4 zu aktivieren, die TNF-mRNA-Expression hochreguliert und die Rekrutierung von Leukozyten induziert (Zhao et al. 2022). Darüber hinaus können Enterobacteriaceae den zirkulierenden basalen Corticosteronspiegel modulieren, um die Reaktion des Wirts auf Entzündungsreize zu verstärken (Menezes-Garcia et al. 2020). Veränderungen in der Regulierung der Immunantwort durch die Darmmikrobiota, die durch häufig verwendete Medikamente verursacht werden, sind wie folgt zusammengefasst (Tabelle 1).

Modulation der Darmmikrobiota auf die Darmimmunität bei medikamenteninduzierter Enteritis

Die Rolle der Darmmikrobiota und der Darmimmunität bei der Entwicklung einer medikamenteninduzierten Enteritis ist unbestritten und liefert neue Ideen für Diagnoseinstrumente und Therapieansätze bei medikamenteninduzierter Enteritis, die noch immer mangelhaft sind.

Diagnostisches Potenzial

Als neuer Biomarker enthalten bakterielle extrazelluläre Vesikel (BEVs) pathogenassoziierte molekulare Muster wie PGN und LPS (Stott et al. 2021), die an der Entwicklung mehrerer Krankheiten beteiligt sein können, indem sie die Immunsignale des Wirts beeinflussen (Yang et al . 2022). Basierend auf metagenomischen und metabolomischen Analysen haben Forscher herausgefunden, dass der Status der Darmmikrobiota und das Ausmaß der damit verbundenen Metabolitensekretion durch BEV beurteilt werden können und somit indirekt die Immunfunktion des Organismus bewertet werden können (Kim et al. 2020). Eine Studie von Tulkens et al. (2020) fanden heraus, dass die Plasma-BEV-Dichte bei Patienten mit Enteritis im Vergleich zu gesunden Probanden höher war, was eine stärkere LPS-Aktivität widerspiegelt, und mit einer hochregulierten Expression proinflammatorischer Mediatoren wie IL-6, IL-8 und assoziiert war MCP-1. Somit hat BEV das Potenzial als Diagnose- und Beurteilungsinstrument für arzneimittelinduzierte Enteritis.

Therapeutische Ansätze

Eine Mikrobiota-Transplantation kann verwendet werden, um die Zusammensetzung und Funktion von Kolonien zu optimieren, indem Darmmikrobiota von gesunden Spendern übertragen werden, die Homöostase der Darmmikrobiota des Patienten wiederhergestellt wird und dadurch eine Immunschwäche gelindert und die Symptome verbessert werden (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . Eine fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) kann die Hochregulierung der IL-1- und TNF-Expression, die durch den TLRs/MyD88/NF-κB-Signalweg von 5-Fluorouracil und Oxaliplatin induziert wird, lindern und Symptome wie Durchfall lindern (Chang et al. 2020). FMT kann auch die Integrität der Epithelbarriere erhöhen, indem es den SCFA-Spiegel wiederherstellt und die Expression von Tight Junctions fördert (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) zeigten, dass die Transplantation von Dünndarm-Mikrobiota zu einem signifikanten Anstieg von Lactobacillus spp. führte. im Vergleich zu unbehandelten Mäusen, was zu einer Abnahme von IFN-, TNF- und IL-1 und einem signifikanten Anstieg von IL-4 führte. Daher wird erwartet, dass die Mikrobiota-Transplantation eine der sicheren Optionen für eine wirksame Heilung einer medikamenteninduzierten Enteritis darstellt, bis weitere verlässliche Beweise vorliegen. Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die positive Auswirkungen auf den Wirt haben, indem sie die Darmflora modulieren und Störungen der Darmmikrobiota lindern (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) zeigten, dass Lactobacillus casei, Sorte rhamnosus, nicht nur Störungen der Darmmikrobiota umkehrte, sondern auch die NF-κB-Aktivität hemmte und dadurch die medikamenteninduzierte Hochregulierung von TNF- und IL-6 abschwächte. Lactobacillus casei und Lactobacillus paracasei hemmen die übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und proinflammatorischer Zytokine durch Makrophagen, erhöhen die antimikrobielle Aktivität im Darm und stärken die intestinale Epithelbarriere (Monteros et al. 2021). Die Kombination von Bifidobacterium longum und Lactoferrin hemmte Darmentzündungen durch Modulation des TLRs/NF-κB-Signalwegs (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Probiotika auch bei der Behandlung von medikamenteninduzierter Enteritis ein Hotspot sein werden.

Im Laufe der Forschung entdeckten Forscher, dass Kräuterextrakte auch bei drogenbedingter Enteritis eine Rolle spielen könnten, indem sie die Darmflora modulieren. Qu et al. (2021) fanden heraus, dass fermentierter Ginseng die Expressionsniveaus von TLR4 und NF-κB reduzierte, indem er die Fülle der Darmflora wiederherstellte, um Kolitissymptome bei Ratten mit Antibiotika-assoziiertem Durchfall zu lindern. Schisandra chinensis-Polysaccharide induzieren eine Zunahme von Blautia und Lachnospiraceae und eine Abnahme von Erysipelatoclostridium und Ruminococcus, was die Sekretion von SCFAs fördert, was wiederum die durch den NF-κB-Signalweg vermittelte Sekretion von IL-8 und TNF- hemmt und die Sekretion lindert Symptome einer Antibiotika-induzierten Enteritis (Qi et al. 2019). Die Gesamtflavonoide von Glycyrrhiza uralensis linderten den durch Irinotecan verursachten Gewichtsverlust und die Verkürzung des Dickdarms, indem sie die Darmflora modulierten und die Expressionsniveaus von TNF-, IL-1 und IL-6 herunterregulierten (Yue et al. 2021) . Daher wird erwartet, dass die Anwendung von Kräutermedizin die zukünftige Richtung bei der Behandlung von medikamenteninduzierter Enterokolitis sein wird. Obwohl oben viel Raum für die Beschreibung der Auslösung von Darmentzündungen durch Medikamente aufgewendet wurde, lässt sich nicht leugnen, dass einige Medikamente Teil der Behandlungsstrategie sein können. Forscher haben herausgefunden, dass Stachyose die Vermehrung von Lactobacillus und Akkermansia fördert, was wiederum zu einer Verringerung von IL-6, IL-10, IL-17a und TNF- führt und so Darmentzündungen verbessert ( He et al. 2020b). Die Bindung von Vitamin D an Vitamin-D-Rezeptoren im Dickdarm erhöht die Häufigkeit nützlicher Bakterien und hemmt die durch Bakterien stimulierte NF-κB-Aktivität, wodurch Darmentzündungen reduziert werden (Battistini et al. 2020).

Auch die Ernährung kann die Darmflora kontrollieren und so Darmentzündungen regulieren. Die Mittelmeerdiät reguliert die Produktion von Metaboliten wie SCFAs und SBA, indem sie die Häufigkeit von Faecalibacterium prausnitzii und Eubacterium erhöht, und fördert dann den Anstieg des entzündungshemmenden Faktors IL-10 und des Niveaus proinflammatorischer Faktoren wie C-reaktiv Protein, IL-2 und IL-17 nehmen ab (Ghosh et al. 2020). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Forscher weitere Untersuchungen und Verallgemeinerungen benötigen, um neue Strategien für die klinische Anwendung bereitzustellen (Tabelle 2).

Tabelle 1. Störungen der Darmmikrobiota und entsprechende Veränderungen der Immunantwort, die durch häufig verwendete Medikamente verursacht werden.

Tabelle 1. Fortsetzung

Tabelle 2. Therapeutische Ansätze für medikamenteninduzierte Enteritis durch Modulation der Immunantwort durch Regulierung der Darmmikrobiota

Schlussfolgerungen und Perspektiven

Medikamente tragen zur Entwicklung einer Enteritis bei, indem sie Störungen der Darmmikrobiota und der Metaboliten hervorrufen und die Sekretion entzündungsfördernder Mediatoren, die Infiltration von Entzündungszellen und eine Schädigung der Darmbarriere verursachen. Die Forschung verbessert weiterhin unser Verständnis der Krankheit und liefert neue diagnostische und therapeutische Strategien. Dennoch bleiben zahlreiche hochrelevante, aber ungelöste Fragen bestehen: Viele Mechanismen im Prozess der Immundysregulation, die durch eine medikamenteninduzierte Störung der Darmflora und der Stoffwechselprodukte verursacht wird, müssen noch geklärt werden. Angesichts der Unterschiede im Immunsystem wird die Entwicklung humanisierter Modelle als Ersatz für Tiermodelle mit begrenzter Grundlagenforschung zum Fortschritt auf diesem Gebiet beitragen (Yoo et al. 2020). Personalisierte spezifitätsbasierte Biomarker der Darmflora können dabei helfen, gefährdete Personen zu identifizieren und so den klinischen Drogenkonsum zu leiten. Beispielsweise können die Art und Dosierung von Arzneimitteln auf der Grundlage der Toleranz des Patienten gegenüber Arzneimittelexpositionen bestimmt werden, anstatt sich pauschal an klinische Richtlinien und durchschnittliche Bereiche in der gesamten Bevölkerung zu halten. Darüber hinaus kann die Beurteilung der Probiotika-Empfindlichkeit auch dazu beitragen, individuelle Behandlungspläne anzupassen und die Wirksamkeit der Implantation zu verbessern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Forschung zu Darmmikrobiota und Metaboliten bei der Darmimmunität bei medikamenteninduzierter Enteritis vielversprechend ist. Die vorhandenen Studien erfüllen jedoch immer noch nicht den klinischen Bedarf und es sind noch weitere Untersuchungen erforderlich.

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