Erforschung molekularer Ziele bei diabetischer Nierenerkrankung Ⅱ

Neue molekulare Ziele und Behandlungsmöglichkeiten

Viele neue potenzielle Therapeutika wurden entwickelt und einige davon wurden klinischen Studien unterzogen.

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Bardoxolonmethyl

Behandlung von DKDhat sich darauf konzentriert, den Rückgang der Nierenfunktion zu unterdrücken. Bardoxolonmethyl war der erste Wirkstoff, der in klinischen Studien eine Verbesserung der GFR zeigte, was Aufsehen erregte.

Bardoxolonmethyl ist ein synthetisches Triterpenoid, das den Transkriptionsfaktor Kernfaktor Erythroid 2-verwandten Faktor 2 (Nrf2) aktiviert, der entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen hat. Kelch-ähnliches ECH-assoziiertes Protein 1 (Keap1) bildet mit Cul lin3 einen Ubiquitin-E3-Ligasekomplex und polyubiquitiniert Nrf2 im Zytoplasma. Unter normalen Bedingungen wird Nrf2 ständig abgebaut. Unter oxidativem Stress werden jedoch die reaktiven Cysteinreste von Keap1 direkt verändert und die Aktivität der Ubiquitin-E3-Ligase nimmt ab, was zur Stabilisierung von Nrf2 führt. Nrf2 wandert dann in den Zellkern und bindet an das antioxidative Reaktionselement mit kleinem muskuloaponeurotischen Fibrosarkom und induziert die Expression seiner Zielgene [41]. Nrf2 reguliert die Expression von mehr als 250 Genen, einschließlich derjenigen, die antioxidative und Phase-2-entgiftende Enzyme und verwandte Proteine ​​wie Katalase, Superoxiddismutase, Uridin-5'-diphosphoglucosyltransferase, NAD(P)H: Chinonoxidoreduktase{{23 }}, Hämoxygenase-1, Glutamat-Cystein-Ligase, Glutathion-S-Transferase, Glutathionperoxidase und Thioredoxin [42]. Bardoxolonmethyl induziert Konformationsänderungen in Keap1, die es Nrf2 ermöglichen, in den Zellkern zu gelangen und entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen zu entfalten. Es wurde berichtet, dass Nrf2 die Entzündungsreaktion der Makrophagen unterdrückte, indem es die Transkription proinflammatorischer Zytokine blockierte [43]. Bardoxolonmethyl blockiert auch den NF-κB-Weg, indem es den Inhibitor der NF-κB-Kinase-Untereinheit unterdrückt [44].

Bardoxolonmethyl wurde ursprünglich als Antitumormittel entwickelt. In einer klinischen Studie zu bösartigen Erkrankungen wurde jedoch festgestellt, dass es die eGFR erhöht, sodass die Untersuchung auf den Nierenbereich ausgeweitet wurde. Bardoxolonmethyl steht im Zusammenhang mit entzündungshemmenden und antioxidativen Faktoren; Daher wurde seine Wirksamkeit bei DKD in Betracht gezogen, da beide Faktoren das Fortschreiten der DKD beeinflussen. In der klinischen Phase-2-Studie BEAM (52-Week Bardoxol one Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes) erhöhte Bardoxolonmethyl die eGFR von Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD, deren eGFR 20 bis 45 ml betrug, signifikant pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche [45]. Allerdings wurde die klinische Phase-3-Studie BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD im Stadium 4 aufgrund der hohen Rate an kardiovaskulären Ereignissen vorzeitig abgebrochen Patienten, die Bar-Doxolonmethyl erhielten [46]. Nachfolgende Analysen ergaben, dass ein erhöhter Ausgangswert des natriuretischen B-Typ-Peptids und ein früherer Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bardoxolonmethyl waren [47]. In Japan wurde eine weitere klinische Phase-2-Studie, die TSUBAKI-Studie (The Phase 2 Study of Bardoxolone Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes), initiiert und umfasste nur Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD im Stadium 3–4 ohne vorherige kardiovaskuläre Risikofaktoren [48]. Die Bardoxolonmethyl-Gruppe in dieser Studie verzeichnete einen signifikanten Anstieg der GFR, gemessen anhand der Inulin-Clearance, ohne dass es zu kardiovaskulären Todesfällen oder Fällen von Herzversagen kam. Diese Studie legte nahe, dass Bardoxolonmethyl ein sicheres und wirksames Medikament für DKD-Patienten sein könnte, das frei von relevanten Risikofaktoren ist. Um seine Sicherheit und Wirksamkeit auf längere Sicht zu untersuchen, wurde eine Phase-3-Studie, die AYAME (A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Patients With), durchgeführtDiabetische Nierenerkrankung)-Prozess, ist derzeit im Gange.

Einige klinische Studien haben berichtet, dass Bardoxolonmethyl die Albuminurie erhöht [49], möglicherweise als Folge der Erhöhung der GFR [50]. Eine Verringerung der Rückresorption von Albumin an den proximalen Tubuli lindert die Entzündung der proximalen Tubuli, was möglicherweise mit der Verbesserung der GFR zusammenhängt [49,50]. Es ist jedoch immer noch nicht klar, ob der Anstieg der GFR und der Albuminurie die DKD über einen langen Zeitraum schützend beeinflussen. Die AYAME-Studie soll diese Punkte klären.

Endothelin-1-Rezeptor-A-Antagonisten

ET-1 ist ein vasokonstriktorisches Peptid, das hauptsächlich von Endothelzellen ausgeschieden wird und über zwei Arten von Rezeptoren wirkt: ET-A- und ET-B-Rezeptoren. Es wurde berichtet, dass ET-1 in einem Mausmodell über ET-A-Rezeptoren afferente Arteriolen stärker verengt als efferente Arteriolen [51]. Die Aktivierung des ET-A-Rezeptors trägt auch zu Pro-Apoptose-Pfaden bei, was zum Verlust von Podozyten, Albuminurie und der Zerstörung glomerulärer Kapillaren in vivo führt [52]. ET-1 schädigt das Gefäßsystem, induziert Fibrose und fördert die Infiltration entzündlicher Zellen, und in Mesangialzellen verursacht ET-1 Proliferation und Ansammlung extrazellulärer Matrix [53]. Daher wird angenommen, dass ET-A-Rezeptorantagonisten therapeutische Wirkstoffe für DKD sein könnten. Allerdings ist die Studie ASCEND (eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, parallele Gruppenstudie zur Beurteilung der Wirkung des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Avosentan auf die Zeit bis zur Verdoppelung des Serumkreatinins, einer Nierenerkrankung im Endstadium oder dem Tod bei Patienten mit Typ-2-Diabetes). Die klinische Phase-3-Studie zu Mellitus und diabetischer Nephropathie wurde aufgrund einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in der Avosentan-Gruppe, hauptsächlich Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsüberladung, vorzeitig abgebrochen [54]. Eine hohe Avosentan-Dosis ist möglicherweise nicht ausreichend selektiv für den ET-A-Rezeptor und blockiert ET-B-Rezeptoren, die die Natriumreabsorption in den proximalen Tubuli und Sammelrohren hemmen. Basierend auf diesem Ergebnis wurde ein Antagonist mit höherer Wirksamkeit und Selektivität für den ET-A-Rezeptor, Atrasentan, kurzfristig untersucht und es wurde festgestellt, dass er die Albuminurie reduziert, ohne eine signifikante Flüssigkeitsretention zu verursachen [55]. Danach wurde die klinische Phase-3-Studie SONAR mit Atrasentan eingeleitet [56]. In der SONAR-Studie (Studie zur diabetischen Nephropathie mit Atrasentan) wurden Teilnehmer, die auf Atrasentan ansprachen und während der ersten 6-wöchigen offenen Phase eine verringerte Albu-Minurie ohne Flüssigkeitsretention aufwiesen, eingeschlossen und randomisiert. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,2 Jahren senkte Atrasentan das Risiko einer Verdoppelung deutlichSerumkreatininUndESKDim Vergleich zu Placebo. Trotz dieses Vorsichtsansatzes war die Zahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz in der Atrasentan-Gruppe höher, was auf die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung hinweist. ET-1-Rezeptor-A-Antagonisten erfordern eine Strategie zur Kontrolle der Flüssigkeitsretention, um eine sichere Verwendung zu ermöglichen.

Derzeit wird Spartan, ein doppelt wirkender Angiotensin- und Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der sowohl ET-A-Rezeptoren als auch den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor von RAS hemmen kann, in klinischen Phase-3-Studien gegen fokale segmentale Glomerulosklerose untersucht (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Doppelblinde, parallele, aktiv kontrollierte Studie über die Auswirkungen von Sparsentan, einem dualen Endothelin-Rezeptor- und Angiotensin-Rezeptor-Blocker, auf die Nierenergebnisse bei Patienten mit primär fokaler segmentaler Glomerulosklerose (Studie) und Immunglobulin-A-Nephritis (PROTECT [Eine Studie der Wirkung und Sicherheit von Sparsentan bei der Behandlung von Patienten mit IgA-Nephropathie. Sobald sie verfügbar sind, könnten diese Ergebnisse Einblicke in Strategien zur Kontrolle der Flüssigkeitsretention geben.

Pentoxifyllin

Pentoxifyllin ist ein unspezifischer Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer, der klinisch zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen eingesetzt wird. Die Hemmung der PDE-Aktivität erhöht den zyklischen Adenosin--3-,5--Monophosphatspiegel und aktiviert die Proteinkinase A, was zu einer Verringerung der proinflammatorischen Zytokinproduktion führt. Pentoxifyllin moduliert die Spiegel von TNF- und anderen proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-1, IL-6, Interferon und anderen Molekülen wie ICAM1, vaskulärem Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM1) und C-reaktivem Protein [ 57]. Seine entzündungshemmende Wirkung könnte vor DKD schützen, und viele klinische Studien haben gezeigt, dass es therapeutische Wirkungen bei DKD hat. Die PREDIAN-Studie (Pentoxifyllin zur Renoprotektion bei diabetischer Nephropathie) an Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD G3–4, die Standard-RAS-Inhibitoren einnahmen, berichtete, dass eine zweijährige Behandlung mit Pentoxifyllin den Rückgang der eGFR deutlich verlangsamte und die Albuminurie und die Urinausscheidung von TNF- verringerte [58 ]. Kürzlich wurde berichtet, dass die proinflammatorischen Zytokine TNF und Tumornekrosefaktor-ähnlicher schwacher Apoptoseinduktor die durch NF-κB vermittelte renale Klotho-Expression in Mäusen und Zellkulturen reduzieren [59]. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der PREDIAN-Studie zeigte auch einen signifikanten Anstieg der Klotho-Konzentrationen im Serum und Urin [60]. Dies könnte auch mit der renalen Wirkung von Pentoxifyllin zusammenhängen. Derzeit läuft eine größere randomisierte klinische Studie (Regierungskennung: NCT03625648), um die Zeit bis zum ESKD oder Tod zu untersuchen.

Apoptose-Signal-regulierende Kinase-1-Inhibitoren

Apoptose-Signalregulierende Kinase (ASK)-1, eine Serin/Threonin-Kinase, ist eine vorgeschaltete Signalkinase von p38 MAPK und c-Jun N-terminaler Kinase (JNK). ASK-1 wird normalerweise durch Thioredoxin, ein antioxidatives Protein, gebunden und unterdrückt. Unter oxidativem Stress dissoziiert oxidiertes Thioredoxin jedoch von ASK-1 und aktiviert es. Die nachgeschalteten p38-MAPK- und JNK-Signalwege induzieren apoptotische, entzündliche und fibrotische Signale. Die erhöhte Aktivierung von p38 MAPK bei DKD wurde in menschlichen Nierenbiopsieanalysen nachgewiesen [61]. In einem eNOS-Knockout-Mausmodell der DKD stoppte die pharmakologische ASK-1-Hemmung den fortschreitenden Rückgang der GFR und verringerte die Albuminurie, indem Apoptose und Fibrose in den glomerulären und tubulointerstitiellen Kompartimenten reduziert und die Podozytendichte erhalten blieben [61]. Eine klinische Phase-2-Studie mit Selonsertib, einem selektiven ASK-1-Inhibitor, ergab keinen Unterschied im primären Ergebnis, d. h. einer Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen, zwischen der Selonsertib- und der Placebogruppe [62]. In der {{17}mg Selonsertib-Gruppe wurde jedoch in den ersten 4 Wochen ein unerwarteter akuter Rückgang der eGFR beobachtet, der das primäre Ergebnis verfälscht haben könnte. Es wird angenommen, dass die akute Wirkung von Selonsertib auf die Kreatininkonzentration auf die Hemmung der Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine ​​1 und 2 K zurückzuführen ist. Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass die Rate des eGFR-Abfalls zwischen 4 und 48 Wochen für die { {23}}mg Selonsertib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die Auswirkungen auf das Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis wurden nicht bestätigt. Die klinische Phase-2b-Studie MOSAIC (Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Participants With Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease) läuft derzeit an Typ-2-Diabetes-Patienten mit mittelschwerer bis fortgeschrittener DKD, um zu untersuchen, ob Selonsertib den Rückgang der Nierenfunktion verlangsamen kann.

CC-Chemokinrezeptor-2-Inhibitoren

Der Chemokine-CC-Motivligand 2 (CCL2), auch bekannt als Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1, ist ein Chemoattraktionsmittel für Monozyten, Gedächtnis-T-Zellen und natürliche Killerzellen, das durch die Aktivierung der CC-Chemokinrezeptoren 2 (CCR2) und CCR4 wirkt. CCL2 wurde als potenzieller Marker für DKD vorgeschlagen [63]. Die Hemmung von CCL2 und CCR2 durch verschiedene Methoden, wie neutralisierende Antikörper, Rezeptorantagonisten, Inhibitoren, DNA-Impfstoffe, mutierte Gene und enantiomere RNA-Oligonukleotide, verringert Albuminurie, Nierenschäden und Entzündungen in experimentellen Nierenerkrankungsmodellen, einschließlich DKD [64]. Einige der getesteten Methoden wurden in klinische Studien überführt.

Es wurde berichtet, dass CCX140-B, ein selektiver Inhibitor von CCR2, das Verhältnis von Urinalbumin zu Kreatinin nach 52-wöchiger Behandlung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter RAS-Inhibitoren senkt. In einer klinischen Phase-2-Studie reduzierten 5 mg CCX140-B das Verhältnis von Urinalbumin zu Kreatinin um 16 % im Vergleich zu Placebo ohne größere Nebenwirkungen. Die Veränderung der eGFR war im Vergleich zur Placebogruppe nicht signifikant [65].

Die Hemmung des CCL2/CCR2-Signalwegs könnte ein vielversprechender Therapieansatz für DKD sein. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu beurteilen, ob es das Fortschreiten der DKD verzögern oder aufhalten kann.

Januskinase-1/2-Inhibitoren

Der JAK-Signaltransducer und Aktivator der Transkription (STAT) ist an der Übertragung von Signalen wie Zytokinen und Chemokinen von extrazellulären Liganden direkt zum Zellkern beteiligt und löst eine Vielzahl zellulärer Reaktionen aus. Die Expression mehrerer Mitglieder der JAK-STAT-Familie ist in den Nieren von DKD-Patienten erhöht [66]. Darüber hinaus haben präklinische Experimente gezeigt, dass eine podozytenspezifische JAK2-Überexpression die Nierenschädigung verschlimmert [67] und ein Stat3-Knockdown-Modell Albuminurie und Nierenentzündung bei diabetischen Mäusen reduziert [68]. Basierend auf diesen Beweisen für die Aktivierung von JAK-STAT bei DKD wurde eine klinische Phase-2-Studie mit dem JAK1/2-Inhibitor Baricitinib durchgeführt, und eine 24-wöchige Behandlung mit Baricitinib reduzierte die Albuminurie signifikant [69]. Unter der Behandlung mit Baricitinib verringerten sich entzündliche Biomarker wie das CXC-Motiv-Chemokin 10 im Urin, CCL2 im Urin, die plasmalöslichen Tumornekrosefaktor-Rezeptoren 1 und 2, Serumamyloid A, VCAM1 und ICAM1 dosisabhängig gegenüber dem Ausgangswert. Die Verringerung der lokalen Entzündung könnte das Fortschreiten der DKD beschleunigen. Es konnte jedoch keine Veränderung der Nierenfunktion anhand des Serumkreatinins, der 24-stündigen Urin-Kreatinin-Clearance oder der auf Cystatin C basierenden eGFR gemessen werden. Darüber hinaus kam es nach 6 Monaten in der hochdosierten Baricitinib-Gruppe zu einem statistisch signifikanten Rückgang des Hämoglobins im Vergleich zur Placebo-Gruppe, was ein wichtiges unerwünschtes Ereignis darstellt. Anämie könnte auf eine weitere Abnahme der Wirkung von Erythropoietin durch JAK2-Hemmung bei Personen zurückzuführen sein, die bereits niedrige Erythropoietinspiegel haben.

Weitere wichtige Regulatoren der JAK-STAT-Signalübertragung sind Suppressoren der Zytokinsignalisierung (SOCS). Eine Verstärkung der SOCS-Expression hemmt die JAK-STAT-Signalübertragung und könnte dazu beitragen, das Fortschreiten der DKD zu verhindern [70].

Lösliche Guanylatcyclase-Stimulatoren und -Aktivatoren

Lösliche Guanylatcyclase (sGC) bildet ein Heterodimer, das aus zwei Untereinheiten besteht. Stickstoffmonoxid (NO) aktiviert sGC durch Bindung an die Hämgruppe auf der -Untereinheit, was zu einem Anstieg des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) führt. Erhöhtes cGMP fördert die Gefäßerweiterung und hemmt die Proliferation der glatten Muskulatur, die Rekrutierung von Leukozyten, die Blutplättchenaggregation und den Gefäßumbau [71]. NO/cGMP reguliert den renalen Blutfluss und erhöhtes cGMP erweitert die abführenden Arteriolen, was für die Vorbeugung von glomerulären Schäden und Glomerulosklerose von Vorteil zu sein scheint. Eine stärkere NO/sGC/cGMP-Signalübertragung könnte Nierenentzündungen und -fibrose hemmen [72] und möglicherweise das Fortschreiten der DKD verhindern oder verlangsamen.

sGC-Stimulatoren und -Aktivatoren unterscheiden sich je nach Ziel. Das Häm in sGC neigt unter oxidativem Stress zur Oxidation, wodurch eine hämfreie Form von sGC entsteht. sGC-Stimulatoren und sGC-Aktivatoren stimulieren Häm-haltiges sGC bzw. Häm-freies sGC auf NO-unabhängige Weise. Die Aktivierung der sGC-Signalübertragung mit Cinaciguat, einem sGC-Aktivator, verbesserte deutlich die GFR, das Serumkreatinin, die Mesangialexpansion und die Nierenfibrose bei Streptozocin-induzierten diabetischen eNOS-Knockout-Mäusen [73]. Die sGC-Aktivierung durch Cinaciguat stellte den glomerulären cGMP-Gehalt wieder her und reduzierte die TGF- 1-Expression sowie die ERK1/2-Phosphorylierung, wodurch Podozytenschädigung, Proteinurie, glomeruläre Zellproliferation und Apoptose in einem Rattenmodell für Typ--1-Diabetes abgeschwächt wurden [74 ]. In einer Phase-2-Studie reduzierte der sGC-Stimulator Praliciguat die Albuminurie im Vergleich zu Placebo nicht signifikant. Andererseits war Praliciguat mit einer leichten Senkung des Blutdrucks, des Hämoglobins A1c und des Cholesterins verbunden, was weitere Untersuchungen von Praliciguat bei DKD unterstützen könnte [75].

Weitere Medikamente in präklinischen Studien

Viele andere Medikamente, die auf Moleküle im Zusammenhang mit der DKD-Pathologie abzielen, befinden sich in der Entwicklung, und einige von ihnen haben in Tierversuchen vielversprechende Wirkungen gezeigt.

Beispielsweise kehren Hypoxie-induzierbare Faktor-Prolylhydroxylase (HIF-PH)-Inhibitoren die Veränderungen des Energiestoffwechsels um, die in den frühen Stadien der DKD bei Ratten und Mäusen auftreten, und verbessern die Ansammlung von Glykolyse- und Tricarbonsäurezyklus-Metaboliten im diabetischen Nierenrindengewebe Es wird angenommen, dass es das Fortschreiten der DKD beeinflusst [76]. In einem Mausmodell mit fettleibigem Typ-2-Diabetiker verbesserten HIF-PH-Inhibitoren die Insulinsensitivität, verringerten die Albuminurie und verbesserten glomeruläre Epithel- und Endothelschäden [77].

AGE-RAGE-hemmende Modalitäten haben therapeutisches Potenzial, ihre klinische Wirksamkeit muss jedoch noch bestätigt werden. In ähnlicher Weise werden Ansätze untersucht, die auf die Epigenetik abzielen, wie etwa Histon-Demethylase-Inhibitoren, DNA-Methyltransferase-Inhibitoren und die pharmakologische Stummschaltung von Mikro-RNAs, und einige von ihnen haben in Tierversuchen renoprotektive Eigenschaften gezeigt.

Abschluss

RAS-Hemmer stehen seit langem im Mittelpunkt der DKD-Behandlung. Jüngste kardiovaskuläre Outcome-Studien mit glukosesenkenden Wirkstoffen wie SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben die renoprotektive Rolle dieser Wirkstoffe nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit nichtsteroidaler MRAs wird in großen klinischen Studien getestet. Die Aufklärung der Pathophysiologie der DKD könnte die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele ermöglichen, um das Fortschreiten der DKD zu verhindern oder zu verlangsamen.

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