Erforschung des Rezepts in Regeln und Mechanismen für Hirninfarkt basierend auf Data Mining und Netzwerkpharmakologie

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Abstrakt

Ziel: Diese Studie beabsichtigt, die Verschreibungsregeln für zu untersuchenHirninfarktBehandlung basierend auf dem berühmten Rezeptbuch Qian Jin Yao Fang, und weiter das Kernrezept abgebaut und die wichtigsten aktiven Komponenten und Ziele vorhergesagt. Methoden: Die Rezepte fürHirninfarktin "Qian Jin Yao Fang" gesammelt wurden. Die Daten wurden mithilfe der Hilfsplattform der traditionellen chinesischen Medizin V2.5 analysiert, um die Kernkräuter zu untersuchen und neue Rezepte zusammenzufassen. Schließlich haben wir den Mechanismus der Kernrezepte für analysiertHirninfarktBehandlung mit Methoden der Netzwerkpharmakologie. Ergebnisse: 100 Rezepte und 152 Arten von Kräutern wurden durch Data Mining erhalten. Die Ergebnisse zeigten, dass mangeltonisierende Medikamente einen großen Teil der Arzneimittelklassifikation ausmachen; Die Kernrezepte fürHirninfarktin "Ocean Jin Yao Fang" bestanden aus Herba Ephedra (Mahaung), Cinnamomum cassia Presl (Rougui), Panax Ginseng C.A.Meyer (Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch (Gancio), Saposhnikoviadivaricate (Tnucz) Schis-chk (Fangfeng), Aconitum Carmichael Debx (Fuzi) und Ligusticum chuan2xiong Hort (Chuanxiong). Mithilfe netzwerkbasierter systembiologischer Analysen haben wir 194 potenzielle Ziele in den Kernrezepten für vorhergesagtHirninfarkt. 45 Hauptziele der Kernrezepte wurden bei der Behandlung von erreichtHirninfarkt,was darauf hindeutet, dass der verwandte Mechanismus eng mit TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS verwandt sein könnte. Durch die Analyse der Gene Ontology und der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes fanden wir heraus, dass die verwandten Signalwege hauptsächlich am PI3K-Akt-Signalweg, TNF-Signalweg, AGE-RAGE-Signalweg usw. beteiligt sind. Fazit: Als Behandlungsmethode dient das Vertreiben von Wind und die Linderung der Oberfläche sowie das Erwärmen von Milz und NiereHirninfarktin "Qian Jin Yao Fang". Die Kernrezepte wurden für verwendetzerebral InfarktBehandlung für die Mehrkomponenten-, Mehrziel- und Mehrkanalinteraktion, wie PI3K-Akt-Signalweg, TNF-Signalweg, AGE-RAGE-Signalweg und so weiter. Schlüsselwörter – „Qian Jin Yao Fang“,Hirninfarkt, Data Mining, Netzwerkpharmakologie

CistanchehatneuroprotektivAuswirkungen

I. HINTERGRUND

Qian Jin Yao Fang ist eine wichtige akademische Arbeit von Sun Simiao – einem berühmten Arzt in der Tang-Dynastie, die sich auf die Syndromdifferenzierung von Organen konzentrierte und Sun Simiaos Behandlungsideen und Erfahrung in der Diagnose und Behandlung verschiedener Krankheiten verkörperte [1].Hirninfarktist eine häufige Erkrankung, die oft durch plötzliches Koma, Hemiplegie, schiefe Zunge, Aphasie oder Aphasie und teilweise Taubheit gekennzeichnet ist. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt zu und zeigt einen jüngeren Trend [2]. Sun Simiao verfügt über umfangreiche klinische Erfahrung in der Behandlung vonHirninfarkt, die separat in "Qian Jin Yao Fang"[3] besprochen wird. Die entsprechenden Rezepte wurden in „Qian Jin Yao Fang“ mit den Schlüsselwörtern „Hirninfarkt“, „Paranoia“, „Sprachbehinderung“ und „orales Unwohlsein“ durchsucht. Die Kernrezepte und Drogengebrauchsregeln wurden mithilfe der Hilfsplattform des traditionellen Chinesisch ausgegraben Die Arzneimittelvererbung und die Krankheitsziele der Kernrezepte wurden von der Netzwerkpharmakologie analysiert, um die moderne pharmakologische Bedeutung von Sun Simiao bei der Behandlung von vollständig zu untersuchenHirninfarkt.

Bo Liu, Zi-Xiang Kou

Bo Liu arbeitet an der Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China

Zi-Xiang Kou ist Mitarbeiter des angeschlossenen Waging-Krankenhauses für traditionelle chinesische Medizin der Tianjin-Universität für traditionelle chinesische Medizin, Tianjin, China

II. METHODEN

A. Analyse der therapeutischen Verschreibung in "Qian Jin Yao Fang" fürHirninfarkt

l) Ein- und Ausschlusskriterien von Rezepten: Die Rezepte überHirninfarktin "Qian Jin Yao Fang" gesammelt wurden. Die entsprechenden Rezepte wurden in „Qian Jin Yao Fang“ mit den Stichworten „Hirninfarkt“, „Paranoia“, „Sprachbehinderung“ und „moralisches Unwohlsein“. Verschreibungen mit bestimmten Medikamenten, Verschreibungen mit ungewisser Wirkung, nicht-orale Verschreibungen wurden ausgeschlossen. Es wurde schließlich in 100 Verschreibungen eingeschlossen.

2) Standardisierte Kräuternamen: Die Namen der Traditionellen Chinesischen Medizin wurden nach der Traditionellen Chinesischen Medizin [4] und dem Großen Wörterbuch der Traditionellen Chinesischen Medizin [5] standardisiert.

3) Rezepteingabe und -verarbeitung: Sie wurden nacheinander in Excel 2016 und "Chinese Medicine Inheritance Auxiliary Platform V2.5" importiert, nachdem alle Rezepte aussortiert wurden. Zwei Forscher überprüften jeweils, um die Genauigkeit der Daten sicherzustellen.

4) Data-Mining-Analyse: Diese Studie führte eine statistische Analyse der Darreichungsform, der Arzneimittelhäufigkeit, der vier Charaktere und der fünf Geschmacksrichtungen durch. Meridian Tropismus und Typen der 100 Rezepte für die Behandlung vonHirninfarktin „Qian Jin Yao Fang“ durch die Module „Datenanalyse“ und „Statistikbericht“ von Excel 2016 und „Chinese Medicine inheritance Auxilary platform V2.5“. Darüber hinaus basierend auf der Methode der Assoziationsregeln , 100 Verordnungen werden statistisch ausgewertet. Entsprechend der Anzahl der Verordnungen betrug der Unterstützungsgrad 20 und das Konfidenzniveau 0,8 [6]. Das Kernrezept wurde erhalten und visuell im Netzwerk angezeigt. Schließlich durch das Verschreibungsrecht zwischen den Verschreibungen. der Korrelationsgrad war 8 und der Bestrafungsgrad war 2[7]. Darüber hinaus wurden die Kernkombination und die neue Vorschrift unter Verwendung des Kernalgorithmus der Clustering-Analyse und der Komplexsystem-Entropie-Clustering-Analyse erhalten.

B.Analyse des Kernrezepts in "Qian. Jin YaoFang" fürHirninfarkt

l) Einrichtung einer Zieldatenbank für Arzneimittelkrankheiten: Die orale Anwendungsrate (OB)[8] und der pharmakokinetische Wert (DL)[9] wurden als einschränkende Bedingungen für das Screening der aktiven Komponenten in der Datenbank in der Systempharmakologie der traditionellen chinesischen Medizin verwendet Datenbank- und Analyseplattform (TCMSP)[3] wurden die Ziele in den Kernrezepten gescreent und die gemeinsamen Ziele extrahiert, um die Arzneimittelzieldatenbank zu bilden. In der OMIM-Datenbank [10], der Genecard-Datenbank [11] und der PharmGkb-Datenbank [12] wurde das relevante Krankheitsziel mit "Hirninfarkt" als Schlüsselwort und das Krankheitsziel von "Hirninfarkt" wurde gebildet, nachdem die Schnittmenge extrahiert wurde. Das erhaltene Arzneimittelziel wurde dem Krankheitsziel zugeordnet. Darüber hinaus wurde das direkte Aktionsziel der Kernverschreibung bei der Behandlung vonHirninfarktwurde durch Schnitt erhalten.

2) Einrichtung eines Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks; Das direkte Interaktionsziel wurde in die STRING-Datenbank importiert[13], und die Art wurde auf „Mensch“ beschränkt. Außerdem wurde die minimale Wechselwirkungsschwelle auf 0.95 gesetzt und das entsprechende Protein-Wechselwirkungsnetzwerk erhalten. Darüber hinaus wurde die molekulare Interaktion analysiert und Art und Wert der Protein-Protein-Interaktion erfasst.

3) Anreicherungsanalyse biologischer Funktionen und Wege in Bezug auf Kernvorschriften: Das Bioconductor-Tool [14] wurde verwendet, um die biologische Energie und Funktion zu lösen, die einander im Kern entsprechen. Mit Hilfe der R-Software wird die Schwelle P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">

III. ERGEBNISSE

A. Analyse der verschreibungspflichtigen Darreichungsform

Zu den pharmazeutischen Dosierungsformen gehörten Rezepturen wie Abkochung, Alkohol, Pulver, Therapeutikum, Salbe, Pillen und so weiter. Die Abkochung ist die Hauptform und macht etwa 61 Prozent der Gesamtmenge aus, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1 Verschreibungspflichtige Darreichungsformen bei Hirninfarkt

B. Symptome der verschreibungspflichtigen Wirkungen

Die Hauptsymptome bei 100 Verschreibungen waren Dysphorie, Dysphonie usw., wie in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2 Symptome für Hirninfarkt

C. Häufigkeitsanalyse der traditionellen chinesischen Medizin

Die Verschreibungen über Hirninfarkt in „Qian Jin Yao Fang“ wurden weithin verwendet. 152 Arzneimittel wurden in 100 Verschreibungen verwendet. Das am häufigsten verwendete Arzneimittel war Cinnamomum cassia Presl (Rougui). Es gab 18 Kräuter, deren Häufigkeit größer oder gleich 20 war. Die Top-5-Medikamente waren Cinnamomum cassia Pres (Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch (Gancio), Saposhmikoviadivaricata (Truc3) Schick (Fangfeng), Ligusticum chuanxiong HorAChuanxiong) und Herba Ephedra ( Mahuang), wie in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3 Arzneimittel mit einer Häufigkeit größer oder gleich 20 in den Verschreibungen

D. Kräuterklassifikation

Die Kräuter wurden nach ihren Syndromwirkungen in die „Traditionelle Chinesische Medizin“[4] eingeordnet. Die Ergebnisse zeigten, dass es sich hauptsächlich um mangeltonifizierende, oberflächenlindernde und Hitze klärende Medikamente handelt, wie in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4 Verteilung der Darreichungsformen von Arzneimitteln für Hirninfarkt in „Qian Jin Yao Fang

E. Analyse von vier Charakteren, fünf Geschmacksrichtungen und Meridiantropismus der traditionellen chinesischen Medizin

Die vier Schriftzeichen, fünf Geschmacksrichtungen und der Meridiantropismus wurden anhand des Großen Wörterbuchs der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) und des Großen Wörterbuchs der Traditionellen Chinesischen Medizin (Wörterbuch der Traditionellen Chinesischen Medizin) statistisch analysiert. Unter den 152 Arzneimitteln war die Häufigkeit von warmen Arzneimitteln am häufigsten (448 Mal). Unter den fünf Geschmacksrichtungen war die Drogenhäufigkeit von scharfen Arzneimitteln am höchsten (554-mal). Beim Meridiantropismus waren die Wirkstoffe des Milzmeridians mit 494 Mal am größten, wie in Abbildung 1 gezeigt.

F. Arzneimittelkompatibilitätskombination und Korrelationsanalyse

Es gab 10 häufig verwendete Arzneimittelkombinationen, und die häufigsten Arzneimittelkombinationen waren "Glycyrrhiza uwalensis Fisch und Cinnamomum cassia Pres!" mit einer Häufigkeit von 39, gefolgt von "Sapashnikovia diver Licata(Truck) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" mit einer Häufigkeit von 36 nach der Analyse der Assoziationsregeln (siehe Tabelle 5). Die Arzneimittelassoziationsregeln von Arzneimittelpaaren und Arzneimittelkombinationen und Arzneimittelassoziationsregeln mit einer Konfidenzgrößer als oder gleich 0,875 wurden analysiert (siehe Tabelle 6). Data Mining zeigte, dass die Rezepte von „Ocean Jin Yao Fang“ Hirninfarkt waren: Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Truck) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort. Aconitum Carmichael Debt. Die Analyse der Verschreibungsregel ist in Abbildung 2 dargestellt.

G. Neue Kombinationsanalyse

Die Arzneimittelpaare, deren Korrelationskoeffizient mehr als 0,07 betrug, wurden unter Verwendung des Kernalgorithmus der Clustering-Analyse und der Komplexsystem-Entropie-Clustering-Analyse extrahiert (Tabelle 7). Basierend auf der Kernarzneimittelkombination wurden vier neue Verschreibungen unter Verwendung des unüberwachten hierarchischen Entropie-Clustering-Algorithmus erhalten, wie in Tabelle 8 gezeigt.

H. Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Krankheitszielen

Ordnen Sie die erhaltenen 246 Kernverschreibungsziele mit 3596 Hirninfarkt-bezogenen Zielen zu, um 194 Schnittpunktziele zu erhalten, die die potenziellen Ziele der Kernverschreibungen bei der Behandlung von Hirninfarkt sind, und zeichnen Sie ein Venn-Diagramm der Krankheits- und Komponentenziele, wie gezeigt in Abbildung 3. Das Kreuzungsziel wurde in die STRING-Datenbank eingeführt, um ein PPI-Protein-Interaktionsnetzwerk zu erhalten, das 194 Knoten mit einem durchschnittlichen lokalen Clustering-Koeffizienten von 0.36 und einem P-Wert von enthielt<1.0e-16, as="" shown="">

l. Pfadanalyse verwandter Ziele

Die DAVID-Datenbank wurde verwendet, um die Anreicherung biologischer GO-Prozesse für 45 Schlüsselziele mit dem P-Wert zu analysieren<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">

Tabelle 6 Assoziationsregeln für Arzneimittel (Konfidenz größer als oder gleich 0,875)

Tabelle 7 Analyse des Medikamentenpaar-Korrelationskoeffizienten

Tabelle 8 Neue Vorschriften basierend auf hierarchischer Entropie-Clusterbildung

Abbildung 3 Venn-Diagramm der Kernverschreibung und Erkrankung

Abbildung 4: Wechselwirkungsdiagramm zwischen Wirkstoff und Target

Abbildung 5: GO-Anreicherungsanalyse von Kernverschreibungszielen

Abbildung 6: KEGG-Anreicherungsanalyse von Kernverschreibungszielen

Laut KEGG-Funktionsanreicherungsanalyse waren die Wege der Kernverordnung bei der Behandlung von Hirninfarkten hauptsächlich am PI3K-Akt-Signalweg, TNF-Signalweg, AGE-RAGE-Signalweg, Hepatitis B und anderen Signalwegen beteiligt. Es zeigte sich, dass die aktiven Komponenten der Kernrezeptur bei der Behandlung von Hirninfarkten über mehrere Wege eine Rolle spielen, was darauf hindeutet, dass die Wirkstoffe der Kernrezeptur bei der Behandlung von Hirninfarkten über mehrere Wege eine Rolle spielen (Abbildung 6).

IV. DISKUSSION

Behandlung von Hirninfarkt, die vier Charaktere sind warm und die fünf Geschmacksrichtungen sind scharf. Cinnamomum cassia Presl. Herba Ephedra. Saposhmikovia divaricate(Trucs)Schischk Ligusticum chuanxiong hort und andere Drogen sind alle Hochfrequenzdrogen, und sie sind alle scharfe und warme Produkte in der Statistik der Drogenhäufigkeit. Sun Simiao widmete der kombinierten Anwendung von Darreichungsformen bei der Behandlung von Hirninfarkten große Aufmerksamkeit, bei der das Abkochen die Hauptdarreichungsform ist. Abkochung hat die Vorteile einer schnellen Absorption und rechtzeitigen Wirksamkeit, da ein Hirninfarkt häufig schnell auftritt[15]. In der Zwischenzeit ist Sun Simiao auch gut in der Verwendung von Alkoholpräparaten; da Alkohol die Bewegung von Qi und Blut fördern und die Aufnahme von Medikamenten stärken kann [16]. Es wird betont, dass Windpathogene eine wichtige Ursache für Hirninfarkte in Chao Yuanfang sind (Sun Simiaos Ocean Jin Yao Fang, Band 8, und Wang Taos Outer Taiwan Secret Essentials).

Bei der Behandlung von Hirninfarkten legte Sun Simiao Wert auf die Vertreibung von Wind und die Entlastung der Oberfläche und achtete sehr auf die Wärme der Organe. Die Ergebnisse des Data-Mining zeigen, dass mangeltonisierende Medikamente einen großen Anteil in der statistischen Analyse der Drogenklassifikation einnehmen; Gleichzeitig verwendet Sun Simiao normalerweise warme Produkte wie Cinnamomum cassia Presl, Panax Ginseng CAMeyer und Acomituam Carmichael Debx, um Milz und Niere zu tonisieren. Sun Simiao legt auch großen Wert auf die Erwärmung und Tonisierung von Milz und Niere. Ein weiteres Beispiel sind die vier Kernkombinationen und vier neuen Rezepte, die durch Entropie-Clustering-Analyse erhalten werden. Am Beispiel von Rezept 1 besteht das Rezept aus Aconitum carmichgeli. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra und Cinnamomum cassia Presl, die Leber und Niere erwärmen, Kälte vertreiben und das Blut nähren und nähren können, während sie Wind vertreiben und die Oberfläche von Herba Ephedra entlasten, die Durchblutung fördern und Blutstauungen beseitigen Ligusticum chuanxiong Hort, Förderung von Qi und Ausbaggern von Kollateralen.

Die Analyse der PPI-Netzwerktopologie ergab 45 Schlüsselziele der Kernrezepte bei der Behandlung von Hirninfarkt, was darauf hindeutet, dass der verwandte Mechanismus eng mit den TP53-, STAT3-, AKT1-, MYC- und FOS-Zielen verwandt sein könnte. TP53 (Tumorprotein P53) ist ein proteinkodierendes Gen, es wurde berichtet, dass der freie Radikalfänger Edaravon die durch Röntgenstrahlen induzierte Apoptose in MOLT-4-Zellen durch Hemmung von p53 unterdrückt [17. STAT3 ist ein Mitglied der STAT-Proteinfamilie, was darauf hindeutet, dass die Behandlung mit Melatonin die Hirnschädigung zumindest teilweise lindert, indem der Mikroglia-Phänotyp in einer STAT3--abhängigen Weise von einer entzündungsfördernden zu einer entzündungshemmenden Polarität verschoben wird [18]. Die Aktivierung von AKTI wurde als ein wichtiger Beitrag zum neuronalen Überleben nach einem ischämischen Insult angesehen, und es wurde berichtet, dass zahlreiche neuroprotektive Wirkstoffe die Akt-Aktivität steigern, was darauf hindeutet, dass dieses Protein einen Hauptmechanismus der Zellrettung nach einer Verletzung darstellt [191. MYC ist ein Proto-Onkogen und codiert ein nukleäres Phosphoprotein, das eine Rolle bei der Zellzyklusprogression spielt. Die aktuellen Erkenntnisse besagen, dass die SOD1-Überexpression die Aktivierung von NF abschwächt. kappa B nach transienter FCI bei Mäusen und dass die Verhinderung dieser frühen Aktivierung die Expression nachgeschalteter schädlicher Gene wie MYC blockieren kann, wodurch ischämische Schäden reduziert werden [20]. FOS (Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Sub-unit) ist ein proteinkodierendes Gen, es wird geschlussfolgert, dass TMS eine therapeutische Wirkung auf Hirninfarkt hat, indem es die Expression von FOS der Großhirnrinde bei Ratten fördert mit Hirninfarkt. Die obige Analyse zeigt, dass die vorhergesagten Schlüsselziele bei der Entwicklung und dem Fortschreiten des Hirninfarkts wichtig sind.

Die GO-Funktionsanreicherung und der KEGG-Signalweg von Sun Simiaos Kernrezept für Hirninfarkt wurden durch die Signalweganalyse des Kernrezepts für Hirninfarkt vorhergesagt. Wie sich herausstellte, konzentrierte sich seine biologische Funktion hauptsächlich auf viele Aspekte, wie z. B. Entzündungsreaktion und Apoptose. Der PI3K-Ak-Signalweg ist ein wichtiger Signalweg, um das Überleben von Nervenzellen zu fördern. Cai Jun et al.[21] bestätigten durch Experimente, dass der gehirnschützende Mechanismus der Tonisierung der traditionellen chinesischen Medizin an Modellratten mit akuter zerebraler Ischämie und Reperfusionsverletzung mit der Hochregulierung der Expression von AKT, p-AKT im PI3K/AKT-Signalweg und der Förderung der Phosphorylierung von AKT zusammenhängen könnte , was darauf hinweist, dass die traditionelle chinesische Medizin periphere entzündliche Zytokine regulieren kann. Infolgedessen kann es Hirnödeme reduzieren und Hirngewebe schützen. TNF ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das nachweislich eng mit der Entzündungsreaktion nach Hirninfarkt zusammenhängt [22]. Zhang Juanli et al. [23] bestätigten, dass die verwandten Komponenten eine neuroprotektive Rolle bei Hirninfarktpatienten spielen können, indem sie TNF-Targets regulieren, um Entzündungsreaktionen und Apoptose zu hemmen. Auch der AGE-RAGE-Signalweg ist ein wichtiger Signalweg. Einige Studien haben bestätigt, dass es die neuronale Erholung durch biologische Prozesse wie Apoptose und Entzündung fördern und die Wirkung der Behandlung von Hirninfarkt erzielen kann.

V. SCHLUSSFOLGERUNG

Im Allgemeinen wurde Sun Simiaos Behandlung des Hirninfarkts erreicht, um den Wind zu zerstreuen und die Oberfläche zu entlasten, Milz und Niere durch die Methoden des Data Mining und der Netzwerkpharmakologie zu erwärmen und zu tonisieren. Der Behandlungsmechanismus kann mit einer Entzündungsreaktion und Apoptose zusammenhängen, und viele Signalwege, wie der PI3K-Akt-Signalweg, der TNF-Signalweg, der AGE-RAGE-Signalweg usw., können ihn beeinflussen.

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