Fibroblasten-Wachstumsfaktoren: Ein Kontrollmechanismus der Hautalterung Teil 2

Kontaktieren Sie bitteoscar.xiao@wecistanche.comfür mehr Informationen

Wachstumsfaktoren und Hautalterung

Die Suche nach neuen Verbindungen zur Verhinderung oder Milderung des Alterungsprozesses ist zu einer Priorität bei der Entwicklung neuer kosmetischer Wirkstoffe geworden, die bereits eine Reihe von Optionen im Einsatz haben, wie z. B. Antioxidantien, Retinoide und Alpha-Hydroxysäuren, Antimetalloproteinasen Silizium und Anti-Ti-Glykane [26,27].

Rozman und Bolta [28] sowie Fitzpatrick und Rostan [29] stellten fest, dass die topische Anwendung von Wachstumsfaktoren zu einer verbesserten Lichtalterung im Zusammenhang mit der Bildung von neuem Kollagen, epidermaler Verdickung und einem verbesserten klinischen Erscheinungsbild der Haut mit einer sichtbaren Reduzierung von Falten führte. Daher hat die Klasse der Wachstumsfaktoren das Interesse von Cosmeceuticals-Herstellern als vielversprechendes Anti-Aging-Mittel geweckt, aufgrund von Studien, die ihre Reparaturrolle bei Hautwunden durch Wirkung auf die Geweberegeneration bewerteten, was positive kosmetische Ergebnisse gegen Hautalterung zeigte [30]. , das in den letzten zehn Jahren zu einer Klasse wurde, die als Anti-Aging-Mittel für die Haut umfassend untersucht wurde.

Wachstumsfaktoren sind regulatorische Proteine, die wichtige Signalwege vermitteln und auf Zellregenerations- und Reparaturprozesse einwirken[30].Cistanche-StammSie wirken auf Zellmembranebene und aktivieren eine biochemische Kaskade, die die Transkription von Cyclin-abhängigen Kinasen im Zellkern fördert, den wichtigsten intrazellulären Molekülen, die den Prozess der Zellteilung steuern.

Bitte klicken Sie hier, um mehr zu erfahren

Wachstumsfaktoren wirken hauptsächlich durch Bindung an Tyrosinkinase-Rezeptoren (Abb. 1), was zu einer Autophosphorylierung des Rezeptors und einer späteren Phosphorylierung von Serin-, Threonin- und Tyrosinresten spezifischer Zielproteine ​​wie Raf-1, MAPK/Erk führt Kinase (MEK) und intrazelluläre Signal-regulierte Kinase -1 (ERK)[13]. Diese Enzyme initiieren Signalkaskaden, bei denen jede Kinase die folgende durch Phosphorylierung aktiviert, wodurch Mitose und Zellteilung induziert und Veränderungen der Zellfunktionen verursacht werden [31].

Die Proteine ​​Raf-1, MEK und ERK gehören zu drei Familien mit unterschiedlicher Nomenklatur. ERK ist ein Mitglied der MAPK(mitogen-activated protein kinase)-Familie; MEK (extrazelluläre signalregulierte Kinase) ist Teil der MAPKK-Familie (Mitogen-aktivierte Proteinkinase), die ERK-MAPK phosphoryliert und aktiviert. Raf-1 stammt aus der Familie der MAPKKK(mitogen-activated protein kinase kinase kinase)-Phosphorylase und aktiviert MEK-MAPKK [32].

Durch die Stimulierung der Proliferation von Zellen wie Fibroblasten und Keratinozyten spielen Wachstumsfaktoren daher eine wichtige Rolle im Hautreparaturprozess, indem sie die Reepithelisierung durch den Ersatz von desorganisierten Kollagen- und Elastinstrukturen und die Neupositionierung der extrazellulären Matrix in gealterter Haut induzieren.

Die Verwendung von Wachstumsfaktoren ist eine neue Anti-Aging-Strategie zur Verjüngung und Umkehrung der Zeichen lichtgealterter Haut.cistanche tubulosa vorteile und nebenwirkungenDas Verständnis der Rolle von Wachstumsfaktoren bei der Wundheilung kann ihre Rolle bei der Umgestaltung der Hautinfrastruktur und der Hautverjüngung vorhersagen [33].

Abb. 1. FGFs binden an FGFRs und induzieren die Rezeptordimerisierung, Kinaseaktivierung und Übertragung von Tyrosinresten von FGFR. Dies wiederum führt zum Einbau von Adapterproteinen und der damit verbundenen Aktivierung nachgeschalteter Signalwege. Das aktivierte FGFR2-Substrat (FRS2) rekrutiert und aktiviert die RAS-RAF-MAPK- und PI3K-AKT-Signalwege, die an der Zellproliferation bzw. der antiapoptotischen Aktivität beteiligt sind.cistanche tubulosa-ExtraktDie Aktivierung von PKC und die intrazelluläre Freisetzung von Ca2* werden durch die Rekrutierung und Phosphorylierung von PLCy induziert, Ereignisse, die die Zellmotilität regulieren.

Cistanche hat eine Anti-Aging-Funktion

FGF bei der Kontrolle der Hautalterung

Die Mitglieder der FGF-Familie erhöhen die Proliferation und Aktivierung von Fibroblasten, indem sie die Akkumulation von Kollagen stimulieren und die Endothelzellteilung stimulieren. Somit stimulieren FGFs die Angiogenese und haben eine wichtige Funktion im Zellreparaturprozess [6,13].

FGFs umfassen eine wachsende Gruppe von strukturell verwandten Polypeptidmitogenen, die 23 verschiedene Mitglieder umfasst. Zusätzlich zu den zuvor entdeckten sauren FGF (aFGF, FGF-1) und basischen FGF (bFGF, FGF-2) , umfasst die Familie auch int-2(FGF-3).Proto-Onkogen-Produkte (FGF-4), FGF-5 und FGF-6 als Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF, FGF-7), Androgen-induzierter Wachstumsfaktor (AIGF, FGF-8), GAF(FGF-9) und FGF-10, unter anderem [34].

Mit dem Alterungsprozess nimmt die Aktivität der Fibroblasten ab und folglich werden auch die Synthese und Aktivität von Proteinen, die Elastizität und Widerstandsfähigkeit garantieren, wie Elastin und Kollagen, beeinträchtigt. So kommt es bei gealterter Haut zu einer geringeren Produktion von Kollagen durch die Fibroblasten und einer stärkeren Wirkung der Enzyme, die es abbauen.cistanche tubulosa bewertungenDieser Mangel an Gleichgewicht beschleunigt den Alterungsprozess [12,25].

FGF ist eine Familie, die mehrere Formen aufweist, von denen zwei im zellulären Signalprozess, der mit dem Altern korreliert, auffallen: Fibroblastic Acid Growth Factor (FGF) und Basic Fibroblastic Growth Factor (FGF), die die Rekrutierung, Aktivierung, Mitogenese, Migration, und Differenzierung verschiedener Zelltypen. FGF und FGFb werden von mehreren Zelltypen wie Mastzellen, Endothelzellen, Makrophagen und Fibroblasten sezerniert [35,36].

Die meisten FGFs haben ein sehr breites mitogenes Spektrum und üben verschiedene Aktivitäten aus, wie z. B. die Stimulierung der Proliferation einer Vielzahl von mesodermalen, ektodermalen und Enddodder-Malzellen und wirken in vivo als neurotrophe und angiogene Faktoren [37]. Eine Studie von Werner[34] hat gezeigt, dass FGFa und FGFb den meso-, endo- und ektodermalen Ursprung von Fibroblasten sowie die Zellproliferation und -differenzierung durch ihre mitogene Wirkung stimulieren.

FGF-Rezeptoren sind Transmembran-Tyrosinkinasen mit zwei oder drei Immunglobulin-ähnlichen Domänen und einer stark sauren Region im extrazellulären Teil. FGFs binden an Tyrosinkinase-Rezeptoren, verursachen deren Dimerisierung und initiieren die intrazelluläre Signaltransduktionskaskade [38].cistanche UKVerschiedene Mitglieder der FGF-Familie können mit unterschiedlichen Affinitäten an die vier verschiedenen bekannten FGF-Rezeptoren (FGFR1-FGFR4) binden und auf komplementäre Weise wirken, was zu mehreren biologischen Phänomenen wie Entwicklung [39], Differenzierung, Migration, Überleben, Zellteilung und -proliferation [40] und Wundheilung [41].

Obwohl die Funktionen von FGFs gut charakterisiert sind, sind ihre Wirkungsmechanismen noch nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass es sich um inter- und extrazelluläre Signalwege handelt, die mit den RAS-MAP-Kinasenwegen, PI3K-AKT, PLC-y oder STAT verwandt sein können. Daher umfasst die Signalübertragung von FGF-Zellen Wechselwirkungen mit mehreren Signalwegen der Zelle und komplexe Feedback-Mechanismen[42].

Phosphatidylinositol-3--Kinase/Serin-Threonin-Kinase (PI3K-AKT) sind Enzyme, die in verschiedenen Stadien der intrazellulären Signalübertragung wirken. Die PI3K/Akt-vermittelte Signaltransduktion kann durch Wechselwirkung mit Rezeptortyrosinkinasen oder durch Bindung mit dem kleinen G-Protein Ras[43] initiiert werden. Auf diese Weise stellen sie eine Funktion bei der Regulierung der Proliferation, Migration, des Überlebens und des Zellstoffwechsels dar , sowie bei der Genexpression, dem Kalziumfluss, der Entzündungsreaktion und den zytoskelettalen Umlagerungen [44].

Phospholipase C- (PLC-y) ist eine Isoform der PLC-Familie und ihre Aktivierung führt zur Bildung von zwei Produkten: Inositol 1,4, 5- Triphosphat und Diacylglycerol (DAG). Der erste induziert Änderungen der freien Ca2+-Konzentration im Zytosol (Ca2+). ist wichtig für die Reaktion von Mitteln wie dem Wachstumsfaktor, da er für die Aktivierung von Proteinkinase-C-Isoformen verantwortlich ist; die Bildung von Inosit wiederum hängt mit dem vorübergehenden Anstieg des intrazellulären freien Ca2+ zusammen [45]. Ersteres verursacht einen vorübergehenden Anstieg des intrazellulären freien Ca 2+ , während letzteres als direkter Aktivator mehrerer Proteinkinase-C-Isoformen dient und somit wichtig für die Reaktion von Mitteln wie Wachstumsfaktoren ist.

Die Transkriptionsfaktor-Familie der Signalwandler und Transkriptionsaktivatoren (STAT) ist mit verschiedenen Zytokin-Signalwegen verwandt, insbesondere mit denen, die den gp130-Membranrezeptor aktivieren. Über den Signalweg JAK-STAT (Janus-Familie Tyrosinkinase/Signalumwandler und Aktivator der Transkription) üben viele Zytokine und Wachstumsfaktoren ihre biologischen Wirkungen aus. STATs bilden Homo- und Heterodimere, wenn sie phosphoryliert werden, was ihre Passage in den Kern ermöglicht, wo sie die Gentranskription regulieren können [46].

Die pharmazeutischen Formulierungen mit Wachstumsfaktoren wie FGF sind daher zu einer dermo-kosmetischen Option für Anti-Aging-Produkte geworden, da die Wachstumsfaktoren mit zunehmendem Alter abnehmen und diese wiederum wichtige Funktionen in der Haut haben Reparatur der extrazellulären Matrix [4,13,20].

FGFs im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess

Saurer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF-1, FGFa) Die Aktivierung von FGFs fördert Effekte, die bei der Verzögerung des Alterungsprozesses helfen. Die Aktivierung von FGF-1 verbessert die Hautelastizität und induziert die Synthese von Kollagen und Elastin[4,13,47]. Xie et al.[48] wandten FGFator bei Geschwüren an und beobachteten die Proliferation und Migration von Epithelzellen und die Vermehrung von Fibroblasten.

FGF-1 gehört zu einer großen Familie von Wachstumsfaktoren, die an Transmembranrezeptoren mit einer zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomäne binden. FGF-1 ist ein starkes Mitogen, das an der Stimulierung der Synthese und Proliferation von DNA aus einer Vielzahl von Zelltypen beteiligt ist, einschließlich Mastzellen, Endothelzellen, Makrophagen und Fibroblasten. Es spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Stadien der Entwicklung und Morphogenese sowie bei Angiogenese- und Wundheilungsprozessen [24]. Daher ist FGF-1 aufgrund seiner mitogenen Funktionen zu einem potenziellen Wirkstoff mit einem breiten Anwendungsspektrum in der Kosmetik geworden, der auf verschiedene Prozesse der Hautregeneration abzielt und meso-, endo- und ektodermale Zellen, einschließlich Fibroblasten, stimuliert. Keratinozyten, Makrophagen und Endothelzellen.

Eine Studie untersuchte die Auswirkungen von FGF-1 auf Hautzellen und bewertete die Anti-Aging-Eigenschaften eines genetisch modifizierten FGF-1, um seine Stabilität und Resistenz gegen Proteaseabbau zu verbessern (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) als Wirkstoff in der Kosmetik [33]. Die Ergebnisse zeigten, dass FGF-1 eine starke Wirkung auf die Zellproliferation von Keratinozyten und Fibroblasten hat, was durch alle Tests (in vitro, ex vivo und in vivo) mit Q40P/S47I/H93GrFGF bestätigt wurde{{13} }, was auf ein hohes Potenzial für die Verwendung dieses Proteins in Anti-Aging-Hautprodukten und bei der Wundheilung hindeutet.

Positive Wirkungen wurden auch in der Studie von Ha und Kollegen [49] erzielt, die ein skalierbares Expressionssystem für rekombinantes humanes aFGF(RH-FGF1) unter Verwendung einer transienten und einer DNA-Replikonvektorexpression in Nicotiana benthamiana etablierten. Die Studie bewertete die Wirkung von Wachstumsfaktoren auf die UVB-induzierte Lichtalterung der Haut. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass rh-FGF1 nicht nur die Zelllebensfähigkeit, sondern auch die Zellproliferation erhöhte. Es wurde auch gezeigt, dass die Behandlung eine signifikante Schutzwirkung gegen UVB-induzierte Zytotoxizität hat, zusätzlich zur Wiederherstellung der Menge an Prokollagen, die durch die Bestrahlung verloren gegangen ist. Daher hat sich rh-FGF1 als äußerst vorteilhaft für die Verhinderung von UVB-induzierten oxidativen Wirkungen auf Hautzellen erwiesen, da es das Potenzial als kosmetisches und therapeutisches Mittel besitzt, das zur Verhinderung der Lichtalterung angewendet werden kann.

Basic Fibroblastic Growth Factor(FGF-2,bFGF)Der basische FGF(FGF-2) reduziert und verhindert Mimikfalten und Falten durch die Aktivierung neuer Hautzellen und stimuliert die Proliferation von mesodermalen, ektodermalen, und endodermalen Ursprungs, hauptsächlich Fibroblasten und Keratinozyten. All dies deutet darauf hin, dass FGF-2 bei der Modulation normaler Prozesse wie Angiogenese, Wundheilung und Gewebereparatur sowie als Anti-Aging-Wirkung wichtig sein könnte[4,13,47]. Um seine Wirkungen zu entfalten, bindet FGF-2 an hochaffine Tyrosinkinaserezeptoren, deren Aktivierung zur Rezeptorautophosphorylierung und Phosphorylierung anderer Substrate führt, was zelluläre Aktivitäten wie Proliferation, Motilität und Differenzierung stimulieren kann [50].

Um FGF-2 vor thermischer Proteolyse in alternder Haut zu schützen und seine vorteilhaften Wirkungen auf die Proliferation von Fibroblasten zu bewahren, wurde in einer Studie die Aktivität von Hibiscus Abelmoschus-Samenextrakt als schützender Inhaltsstoff bewertet [51]. Die Ergebnisse zeigten, dass der Extrakt eine dosisabhängige Schutzwirkung von FGF-2 aufwies, was die Stimulierung des Zellumsatzes durch diesen Faktor ermöglichte. In derselben Studie bewerteten Rival et al.[51] in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 60 gesunden menschlichen Freiwilligen die Anti-Aging-Eigenschaften des Extrakts. Signifikante Verbesserungen bei Falten, Textur, Elastizität und Dichte der Haut wurden nachgewiesen, zumindest teilweise aufgrund der Heparansulfat-ähnlichen Eigenschaften dieser Pflanze und des Schutzes von FGF-2 vor thermischem Abbau. Abschließend lässt sich sagen, dass H. Abelmoschus-Samenextrakt eine Anti-Aging-Aktivität zeigte, indem es den in der menschlichen Haut vorhandenen FGF-2-Gehalt schützte, so dass es seine zahlreichen Funktionen zugunsten der Hautverjüngung aufrechterhalten kann.

In den letzten Jahren haben sich topische und injizierbare Wachstumsfaktoren als faszinierende therapeutische Modalitäten herauskristallisiert, die für ästhetische und medizinische Zwecke genutzt werden können. Eine Gruppe von Forschern, die auch FGFs untersuchte, wollte eine In-vivo-Methode zur Verjüngung alternder Haut durch direkte Injektion von intradermalem FGF-2[52] evaluieren. Die folgenden Verjüngungseffekte wurden beobachtet: Verbesserung der Hautglätte, atrophierte Hautdicke und verbesserte Viskoelastizität. Die Veränderungen der Viskoelastizität vor und nach der Behandlung waren vergleichbar mit einem Altersunterschied von mehr als 20 Jahren.

Keratinozyten-Wachstumsfaktor (FGF-7, KGF)

Einige Anti-Aging-Produkte mit Wachstumsfaktoren wurden bereits entwickelt. Ein Beispiel ist der Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF), der ein Mitglied der FGF-Familie ist. Während die meisten FGFs die Proliferation und/oder Differenzierung verschiedener Zelltypen beeinflussen, scheint KGF spezifisch auf Epithelzellen zu wirken [34].

Eine Studie zielte darauf ab, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Verwendung eines Produkts zu untersuchen, das Cycloartenol (ein gereinigter Extrakt), antioxidative Peptide und hohe Konzentrationen von drei Wachstumsfaktoren enthält: transformierender Wachstumsfaktor Beta 1, epidermaler Wachstumsfaktor und KGF. Die Fähigkeit, die sichtbaren Zeichen der Hautalterung, einschließlich feiner Linien und Fältchen, Textur, Porengröße, Elastizität, Rötung, Hydratation und allgemeiner Hautqualität, zu reduzieren, wurde durch die Beobachtung sichtbarer Zeichen auf Fotografien bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass 18 der 20 Probanden nach nur 2-wöchiger Anwendung für alle gemessenen Kategorien eine signifikante Verbesserung erlebten und 100 Prozent der Studienteilnehmer eine Verbesserung in mindestens 3 oder mehr der 8 bewerteten Kategorien bemerkten, was zu dem Schluss führte, dass das Produkt wirksam ist für Personen, die eine signifikante Verbesserung des Erscheinungsbildes gealterter Haut anstreben [53].

FGFs und kosmetische Anwendung

Gemäß den zitierten Beweisen zur Verhinderung der durch Wachstumsfaktoren induzierten Hautalterung wurden pharmakologische Produkte identifiziert, die verschiedene Arten von FGFs enthalten, und sie sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Fazit

Die Verwendung von Wachstumsfaktoren setzt sich auf dem Kosmetikmarkt als neue therapeutische Option zur Verhinderung und Kontrolle des Alterungsprozesses aufgrund ihrer Wirkungen in den Zellen durch

Differenzierungsprozess. FGF spielt eine relevante Rolle in der Anti-Aging-Therapie, da es mit der Induktion der Kollagen- und Elastinsynthese zusammenhängt, die für die Elastizität und Widerstandsfähigkeit der Haut verantwortlich sind, Eigenschaften, die mit der Hautalterung sowohl intrinsisch als auch extrinsisch abnehmen. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen der Wirkung von Wachstumsfaktoren, insbesondere des FGF, vollständig zu verstehen. Ein besseres Verständnis der Wirkungsweise dieser Substanzen würde die Entwicklung wirksamerer und sichererer pharmakologischer Produkte mit ästhetischem Anspruch ermöglichen.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Darízy Flávia Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brasilien) E-Mail darizy.silva@ufba.br