Von der Nierenverletzung bis zum Nierenkrebs

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Anna Julie Peired, et al

Epidemiologische Studien dokumentieren starke Assoziationen zwischen akuten oder chronischen Nierenschäden und Nierentumoren. Ob und in welche Richtung diese Assoziationen jedoch ursächlich miteinander verbunden sind, ist unklar. Die Sammlung von Daten aus der Grundlagenforschung und der klinischen Forschung wirft nun Licht auf dieses Problem und veranlasst uns, ein neues pathophysiologisches Konzept mit immanenten Implikationen für die Behandlung von Patienten mit Nierenerkrankungen und Patienten mit Nierentumoren vorzuschlagen. Als zentrales Paradigma schlägt dieser Review Mechanismen der Nierenschädigung und -reparatur vor, die während einer akuten Nierenschädigung, aber auch während anhaltender Verletzungen aktiv sindchronisches Nierenleidenals Auslöser von DNA-Schäden, die die Ausbreitung von (prä-)malignen Zellklonen fördern. Da Nierenvorläufer durch verschiedene Studien als Ursprungszellen für mehrere gutartige und bösartige Nierentumoren identifiziert wurden, diskutieren wir, wie die verschiedenen Arten von Nierentumoren mit Nierenvorläufern an bestimmten Verletzungsstellen und mit Keimbahn- oder somatischen Mutationen in unterschiedlichen Signalwegen zusammenhängen. Wir erklären, wie bekannte Risikofaktoren fürNiereKrebsstellen eher Risikofaktoren für Nierenschäden als vorgelagerte Krebsursache dar. Schließlich schlagen wir eine neue Rolle für Nephrologen bei Nierenkrebs vor (d. h. die primäre und sekundäre Prävention und Behandlung von Nierenschäden, um die Inzidenz, Prävalenz und das Wiederauftreten von Nierenkrebs zu reduzierenNiereKrebs).

SCHLÜSSELWÖRTER: akutes Nierenversagen; chronisches Nierenleiden; Nierenkrebs; Risikofaktor; Chirurgie; Überleben

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Die Krebsentstehung ist ein komplexer Prozess, an dem Keimbahn- und/oder somatische Mutationen beteiligt sind, der zu einer unkontrollierten Expansion mutierter Zellen führt. Häufig geschieht dies in einer Reihe von Schritten, in denen zahlreiche Kombinationen von Mutationen die Schwelle für uneingeschränktes Zellwachstum nur allmählich überschreiten geweberesidente langlebige Stammzellen2; und (ii) sein Potenzial, die Expansion solcher mutierter Zellen während des Prozesses der Gewebereparatur zu fördern.3 Beispielsweise tragen diese 2 Mechanismen zu Darmkrebs im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen bei4 und zu Lungenkrebs im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber toxischen Rauch- und Staubpartikeln,5 atrophischer Gastritis– verwandtem Magenkrebs6 und Zirrhose-bedingtem hepatozellulärem Karzinom.7 Zahlreiche epidemiologische Studien berichten über den Zusammenhang zwischenchronisch NiereErkrankung(CKD) undNiereKrebs(Tabelle 18–15). Obwohl beide bevorzugt in der zweiten Lebenshälfte auftreten, bleibt unklar, ob und wie diese Assoziationen ursächlich miteinander verknüpft sind. Zum Beispiel kann die Ursache einseitig sein, weil die Tumortherapie, einschließlich Chirurgie, und antiangiogene Wirkstoffe oder das mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko beinhaltenakute Nierenschädigung(AKI) und CKD(chronisch NiereErkrankung).16,17Ebenso, ob Nierenschäden verursacht werdenNiereKrebsist überhaupt nicht klar, obwohl einige Studien darauf hindeutenNiereKrebsentwickelt sich nach einer AKI(akute Nierenschädigung)Episode oder nach Jahren der CNE(chronisch NiereErkrankung)im Stadium des Nierenversagens (Tabelle 218–25). In diesem Review diskutieren wir die Rolle von Nierenschäden als Auslöser vonNiereKrebs.Ausgehend von epidemiologischen und genetischen Beweisen diskutieren wir die sich entwickelnde experimentelle Unterstützung für Nierenverletzungen als Auslöser von DNA-Schäden und klonaler Proliferation mutierter Nierenzellen in verschiedenen Nierenkompartimenten, wodurch der Tumor-Histotyp bestimmt wird. Wir diskutieren die jüngsten Erkenntnisse zu den mutmaßlichen Ursprungszellen gutartiger und bösartiger Nierentumoren und erklären, wie verletzungsbedingte Veränderungen in der Aktivierung bestimmter Signalwege zu den unterschiedlichen Histotypen von Nierentumoren beitragen. Wir untersuchen weiter, wie die intrinsischen Mechanismen der Nierenreparatur, die vorübergehend auf AKI wirken(akute Nierenschädigung)Episoden und die bei CKD andauernd auftreten(chronisch NiereErkrankung)fördern das Tumorwachstum und das Wiederauftreten von Tumoren. Schließlich schlagen wir vor, AKI vorzubeugen(akute Nierenschädigung)und CKD(chronisch NiereErkrankung)ist der beste Weg, die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms (RCC) zu stoppen und seine Folgen zu vermeiden. Dieses Konzept eines bidirektionalen kausalen Zusammenhangs zwischen Nierenerkrankungen und Nierentumoren fordert eine zentrale Rolle des Nephrologen in der Prävention und Behandlung von Patienten mitNiereKrebs.

Die Risikofaktoren für Nierenkrebs sind Risikofaktoren für Nierenerkrankungen

Epidemiologische Studien identifizieren Assoziationen, aber ohne die Kausalität zu bestätigen, lösen solche Assoziationen häufig irreführende Interpretationen aus. Zum Beispiel auf der Suche nach den unbekannten Ursachen vonNiereKrebs, identifizierten epidemiologische Studien mehrere „Risikofaktoren“, für die ein direkter ursächlicher Zusammenhang mit der Krebsentstehung nicht immer offensichtlich ist (Tabelle 326–43). Fettleibigkeit, Diabetes, Bluthochdruck, Rauchen, nephrotoxische Medikamente und Schwermetalle fördern alle Nierenschäden, entweder AKI(akute Nierenschädigung)oder CNI(chronisch NiereErkrankung),und kann indirekt mit Verletzungen zusammenhängenNiereKrebsRaten.44–46 Tatsächlich induzieren nephrotoxische Medikamente und Schwermetalle Episoden von toxischer AKI(akute Nierenschädigung)assoziiert mit Neuroinflammation und oxidativem Stress.45 Adipositas, Diabetes und Rauchen sind bekannte Risikofaktoren für glomeruläre Hyperfiltration und durch Glomerulosklerose verursachte CKD(chronisch NiereErkrankung), was zu Nephronverlust und beträchtlichen adaptiven zellulären Veränderungen in den verbleibenden Nephronen führt, um den metabolischen Anforderungen gerecht zu werden.46 Schließlich ist Bluthochdruck häufig eher eine Folge einer Nierenerkrankung als eine Ursache und ein empfindlicher Indikator für eine frühe CKD(chronisch NiereErkrankung).44

Ortsspezifische Nierenverletzungen verursachen einzigartige Subtypen von Nierenkrebs

Es häufen sich Hinweise darauf, dass die verschiedenen Subtypen von Nierentumoren von Zellen stammen, die sich an der Stelle der ursprünglichen Verletzung befinden. Darüber hinaus ist die Prävalenz unterschiedlichNiereKrebsHistotypen korreliert mit der Prävalenz spezifischer Auslöser einer Nierenschädigung.

Am häufigsten: Klarzellkarzinom, ausgelöst durch eine metabolische Überlastung des proximalen Tubulus des verbleibenden Nephrons bei CKD (S1/S2-Segment).Prospektive Studien deuten darauf hin, dass CKD(chronisch NiereErkrankung)direkt verursachtNiereKrebs, insbesondere des Histotyps des klarzelligen RCC (ccRCC), der 70 bis 80 Prozent ausmachtNiereKrebs. Eine Follow-up-Studie mit 33.346 Probanden im Alter von 26 bis 61 Jahren zu Studienbeginn mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Jahren zeigte, dass eine mittelschwere CKD vorliegt(chronisch NiereErkrankung)zu Studienbeginn erhöhte sich das spätere Risiko vonNiereKrebs.19 Adipositas und Diabetes, die CNI begünstigen(chronisch NiereErkrankung), treiben auch die RCC-Entwicklung voran. Die Verbindung zwischen diesen beiden Zuständen wird durch die metabolische Überlastung der Zellen des proximalen Tubulus in verbleibenden Nephronen dargestellt, die eine drastisch erhöhte Einzelnephron-Hyperfiltration (und tubuläre Hyperreabsorption) erfahren.47 Dies führt zu chronischen kortikalen Schäden und CKD(chronisch NiereErkrankung)bei Patienten mit Adipositas und Diabetes, mit möglicher anschließender Entwicklung eines ccRCC, das typischerweise von Zellen des kortikalen proximalen Tubulus (S1/S2-Segment)47 ausgeht (Abbildung 125,44–46,48–57).

Immer noch häufig: papilläres Karzinom, ausgelöst durch ischämische Nekrose der proximalen Tubuli (S3-Segment).Daten aus italienischen und dänischen Kohortenstudien weisen darauf hin, dass Patienten mit früherer AKI(akute Nierenschädigung)Episoden zeigen ein erhöhtes Risiko, ein papilläres RCC (pRCC) zu entwickeln.25 Eine weitere multizentrische Analyse zeigte, dass Patienten, die sich einer Tumorresektion wegen pRCC unterzogen und ein postoperatives AKI erlitten(akute Nierenschädigung)Episode hatte ein höheres Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors im Vergleich zu denen, die keine postoperative AKI hatten(akute Nierenschädigung), was darauf hindeutet, dass eine ischämische Verletzung das Tumorwachstum fördert.25 Diese Assoziation wurde in einem experimentellen Modell von AKI weiter bestätigt(akute Nierenschädigung), wo die Autoren diese postischämische AKI beobachteten(akute Nierenschädigung)fördert die langfristige Entwicklung von papillären Tumoren bei Mäusen durch Aktivierung von Signalwegen, die das Tumorwachstum fördern.25 Direkter Nachweis der ursächlichen Verbindung zwischen ischämischer AKI(akute Nierenschädigung)undNiereKrebsstammten aus Experimenten, die das Auftreten von papillären Adenomen 3 bis 6 Monate nach Ischämie zeigten, die sich in einigen Fällen später in pRCC in einer klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz umwandelten.25 Papilläre Adenome und Karzinome sind meist im äußeren Streifen der äußeren Medulla lokalisiert, wo ischämische Nekrose betrifft die Zellen des S3-Segments der proximalen Tubuli25 (Abbildung 1).

Abbildung 1|Eine Nierenverletzung verursacht einen gutartigen Tumor und Krebs an der Schadensstelle.

Selten, aber spezifisch: Lithium ist für Sammelrohre toxisch und verursacht von Sammelrohrzellen stammende Tumore.Die Lithiumtherapie ist mit Sammelrohrtoxizität verbunden, was bei bis zu 40 Prozent der Patienten zu nephrogenem Diabetes insipidus führt.58 Studien weisen darauf hin, dass Lithium den Verlust des molekularen Wasserkanals Aquaporin verursacht-2. Lithium verändert auch den Notch-Signalweg, der an vielen Aspekten der Krebsbiologie beteiligt ist59 und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aufrechterhaltung des Zustands reifer Nierenepithelzellen spielt.60 Eine Langzeitexposition gegenüber Lithium führt zu tubulointerstitieller Nephritis und Nierenzysten, die von den distalen Tubuli ausgehen und Sammelkanälen.58 Obwohl die Langzeitanwendung von Lithium nicht mit einem erhöhten kumulativen Risiko verbunden istNiereKrebs,61 mit Lithium behandelte Patienten weisen ein hohes Risiko auf, Onkozytome/chromophobe RCC (die aus einer gemeinsamen Vorläuferläsion entstehen62 und histologisch und morphologisch ähnlich sind63) und Sammelgangkarzinome49 zu entwickeln (Abbildung 1). Alle diese Tumoren stammen aus dem Sammelrohr und werden als selten gemeldet.48,49,64 Das Pharmakovigilanz-Risikobewertungskomitee der Europäischen Arzneimittelagentur hat jedoch zugestimmt, dass die Beweise ausreichen, um zu dem Schluss zu kommen, dass die Langzeitanwendung von Lithium Mikrozysten hervorrufen kann , Onkozytome und Sammelrohr-Nierenkarzinome (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recommendation{{13} }on_signal/2015/01/WC500181043.pdf). Konsequenterweise zeigten mit Lithium behandelte Tiere eine erhöhte Proliferation von Hauptzellen sowie eine erhöhte Anzahl von interkalierten Zellen, was möglicherweise auf die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen oder die Umwandlung von Hauptzellen in interkalierte Zellen zurückzuführen ist.50 Somit im Zusammenhang mit der Lithiumtherapie Onkozytome und Karzinome des Sammelrohrs sind ein weiteres Beispiel für eine verletzungsortspezifische Krebsentstehung in der Niere.

Selten, aber spezifisch: Sichelzellenanämie induziert eine ischämische Medullaverletzung und ein medulläres Karzinom.Sichelzellenanämie (SCA) ist eine monogene Hämoglobinerkrankung, die mit wiederholten Episoden von Organhypoperfusion, Gewebeischämie und Nekrose einhergeht.65 Sichelzellennephropathie ist eine schwerwiegende Komplikation von SCA mit möglicher Progression zu CKD(chronisch NiereErkrankung)und Nierenversagen.66,67 In einer Querschnittsstudie von Kindern mit SCA, erhöhtem Blutdruck und CKD(chronisch NiereErkrankung)wurden bei 16,7 Prozent bzw. 8,3 Prozent der Patienten identifiziert.67 Ischämie während Sichelepisoden kann die Gefäßarchitektur des Nierenmarks irreversibel schädigen,52 manchmal gefolgt von der Entwicklung eines medullären Karzinoms,52,53 einer aggressiven Form vonNiereKrebsfast ausschließlich mit SCA assoziiert.51 Tatsächlich aktivieren die extremen Zustände von Hypoxie und Hypertonus des Nierenmarks in Kombination mit regionaler Ischämie, die durch Sichelbildung der roten Blutkörperchen induziert wird, DNA-Reparaturmechanismen, um Deletionen und Translokationen in Switch/Saccharose-nicht fermentierbarer Matrix voranzutreiben -assoziierter, aktinabhängiger Regulator von Chromatin, Unterfamilie b, Mitglied 1 (SMARCB1), ein Tumorsuppressorgen, das in einer fragilen Region von Chromosom 2268 lokalisiert ist (Abbildung 1).

Diese Assoziation weist auf eine ursächliche Schädigung durch Krebs hin, da Krebs keinen SCA verursachen kann, Hämoglobin-Mutationen nicht direkt Markkrebs verursachen können und SCA-bedingter Markkrebs nicht ohne Nierenschädigung auftritt.52,53 Daher im Gegensatz zu monogenen Formen vonNiereKrebsdie direkt Mutationen in Nierenzellen betreffen, SCA-bezogenNiereKrebsliefert einen starken Hinweis auf die Rolle der Verletzung bei Nierenkrebs, da das verursachende Gen in den Nierenzellen fehlt und nur für die Nierenverletzung als vorgelagertes Ereignis verantwortlich istNiereKrebsOogenese. Auch die Rolle von Analgetika und anderen potenziellen Drittfaktoren ist in diesem Zusammenhang unwahrscheinlich, da die medulläre Lokalisation der Verletzung und der Krebssubtyp gegen einen toxischen Auslöser sprechen, aber die ursächliche Rolle einer SCA-vermittelten ischämischen Verletzung an dieser Lokalisation unterstützen. Somit liefert SCA-bedingter Nierenkrebs einen weiteren Proof-of-Concept, dass eine Nierenschädigung der Auslöser sein kannNiereKrebs.

Cistancheist gut fürNiereKrebs

Monogenes Nierenkarzinom enthüllt wesentliche Signalwege bei der Entstehung von Nierenkrebs und Nierenreparatur Mehrere monogene Formen von Nierenkrebs zeigen, dass wesentliche Onkogene und Signalwege, die an der Entstehung von Nierenkrebs beteiligt sind, auch an der Reaktion auf Nierenschädigung und -reparatur beteiligt sind.69

Von Hippel-Lindau-Syndrom.Mutationen im von Hippel-Lindau (VHL)-Tumorsuppressor-Gen können ein autosomal dominantes Krebssyndrom mit viszeralen Zysten in der Niere verursachen70 undNiereKrebsdes klaren Zelltyps (RCCs) bei 24 bis 45 Prozent der Patienten.71 Umgekehrt tragen 90 Prozent der Patienten mit sporadischem ccRCC Mutationen, die zu einer VHL-Inaktivierung führen.72 VHL ist ein Schlüsselregulator von Proteinen, die an der Sauerstoffmessung durch die Hypoxie beteiligt sind -induzierbarer Faktor (HIF)-Weg. VHL-Mutationen versetzen betroffene Zellen in einen Zustand der Pseudohypoxie, was einen einzigartigen angiogenen Zustand und eine kontinuierliche mitogene Signalübertragung fördert.71 Interessanterweise sind VHL-Mutationen bei erworbener zystischer Nierenerkrankung und bei ccRCCs von Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung weit verbreitet, was auf eine Nierenschädigung hindeutet kann einen Selektionsdruck für Zellen ausüben, die die VHL-Mutationen und die HIF-Aktivierung tragen.73 Darüber hinaus führt der metabolische Stress in den verbleibenden Nephronen der CKD-Nieren zu einer Pseudohypoxie auf zellulärer Ebene, die dauerhaft die HIF-Aktivierung auslöst, die eine chronische mitogene Reaktion antreibt, um das tubuläre Epithel zu ersetzen Zellen, die metabolischem Stress erliegen.74 Diese Beobachtungen könnten die Begründung für die Assoziation zwischen ccRCC und vorangegangener CKD liefern(chronisch NiereErkrankung)und erklären Sie, warum ccRCC aus dem proximalen gewundenen Tubulus stammt, wo hauptsächlich eine metabolische Überlastung auftritt. Darüber hinaus könnte dies erklären, warum ccRCC, das mit der in der Bevölkerung weit verbreiteten CKD verwandt ist, am häufigsten auftrittNiereKrebs. Schließlich ist Hypoxie der Hauptauslöser von AKI(akute Nierenschädigung), und der HIF-Weg wird nach AKI stark aktiviert(akute Nierenschädigung)Episoden, um die mitogene Reaktion voranzutreiben, die erforderlich ist, um nekrotische tubuläre Epithelzellen zu ersetzen.75

Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung.Mutationen bei der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) 1 (kodiert für Polycystin-1) oder PKD2 (kodiert für Polycystin-2)76 verursachen eine fortschreitende Vergrößerung multipler bilateraler Nierenzysten, die bei 50 Prozent der autosomal dominanten polyzystischen Nieren zu Nierenversagen führen Patienten mit Nierenerkrankung (ADPKD) im Alter von 60 Jahren.76 Zystische und solide Nierentumore haben viele Gemeinsamkeiten in Bezug auf die unkontrollierte Hyperplasie von Nierenepithelzellen77 aufgrund vieler biologischer Ähnlichkeiten zwischen ADPKD und Krebs. Verfügbare Daten zur Krebsinzidenz bei Patienten mit ADPKD unter Dialyse78 oder nach einer Transplantation22,79 zeigten ein erhöhtes Risiko für Nierentumoren im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, aber nicht zu anderen Patienten unter Nierenersatztherapie ohne ADPKD.80 in einemgroße Kohortenstudie in Taiwan durchgeführt, Yu et al. berichteten über eine erhöhte Anfälligkeit fürNiereKrebsbei Patienten mit ADPKD vor Erhalt einer Nierenersatztherapie im Vergleich zu Patienten ohne die Erkrankung, aber mit einem ähnlichen (oder keinem) Grad an Nierenfunktionsstörung,81 sogar nach Anpassung für alle potenziellen Störfaktoren. Dies stützt die Hypothese, dass die typischen renalen zystischen Veränderungen bei Patienten mit ADPKD und insbesondere die clusterartige papilläre Hyperplasie präkanzeröse Läsionen darstellen können, die sich bei RCC entwickeln können, normalerweise vom papillären Histotyp.82,83 Eine andere mögliche Erklärung ist eine Überaktivierung bei Zysten. Auskleiden von Epithelzellen84 von Signalwegen, die an Nierenverletzungen beteiligt sind85,86 sowie an der Pathogenese vonNiereKrebs(dh abweichende Aktivierung von Notch und HIF-1a).87,88

Tuberöse Sklerose-Komplex.Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit89 aufgrund von keimbahninaktivierenden Mutationen der Gene TSC1 (kodiert Hamartin) oder TSC2 (kodiert Tuberin), die einen Komplex bilden, der den mTOR-Komplex 1, einen Hauptregulator der Zellproliferation und -differenzierung, negativ reguliert. 90 Zu den Manifestationen gehören multifokale Angiomyolipome, Epithelzysten und RCC bei bis zu 5 Prozent der Patienten, einschließlich ccRCC,90 pRCC,90 chromophobem RCC91 und neuroendokrinen Tumoren.89 Zweite Treffer können im verbleibenden Allel von TSC1 oder TSC2 in identifiziert werden die meisten sporadischen Angiomyolipome92 und TSC-assoziierte RCCs.93 Mutationen in TSC2 wurden bei 60 Prozent der Patienten mit erworbener zystischer Nierenerkrankung beobachtet,94 was auf eine Rolle bei der Entwicklung von sporadischen Zysten/RCC hindeutet. Eine starke Assoziation zwischen Alter, Größe des Angiomyolipoms und CNE(chronisch NiereErkrankung)wurde gemeldet; Patienten mit einem schlechteren CKD-Stadium sind tendenziell älter und haben ein weiter fortgeschrittenes Angiomyolipom.95 Eine CKD kann sich als Folge einer chirurgischen Entfernung des Nierenparenchyms aufgrund des Wachstums von Angiomyolipomen oder Zysten oder einer akuten Blutung aus Angiomyolipomen und/oder RCCs entwickeln.96,97 Die Tatsache, dass die mTOR-Überaktivierung für Nierenläsionen bei TSC-Patienten verantwortlich ist, wird durch die Wirksamkeit der Behandlung mit mTOR-Inhibitoren belegt.90,98 Darüber hinaus verbessern mTOR-Inhibitoren die glomeruläre Hypertrophie und Hyperfiltration bei Patienten mit diabetesbedingter CKD, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg eine Rolle spielt entscheidende Rolle bei Nierenverletzungen und -reparaturen.87,99

Erbliches pRCC.Hereditärer papillärer Nierenkrebs wird bei verschiedenen seltenen genetischen Syndromen beobachtet.72,100 Insbesondere hereditäres pRCC vom Typ 1 ist mit häufigen Gewinnen von Chromosom 7 verbunden, die aktivierende Mutationen von MET beinhalten.72 Ebenso somatische oder Keimbahnmutationen oder andere genetische Veränderungen, die das MET-Gen betreffen werden bei 81,3 Prozent der Typ-1-pRCCs beobachtet.101 Das MET-Gen kodiert für einen Tyrosinkinaserezeptor, der den Hepatozyten-Wachstumsfaktor bindet, der vor tubulärem Zelltod schützt102 und an AKI beteiligt ist(akute Nierenschädigung).

Eine Nierenschädigung treibt die Krebsentstehung von langlebigen Vorläuferzellen an, die sich während der Nierenreparatur vermehren

Eine wachsende Zahl von Beweisen deutet darauf hin, dass mutmaßliche renale Vorläufer eine entscheidende Verbindung zwischen vielen Arten von Nierenerkrankungen darstellenNiereKrebs,103–105 AKI(akute Nierenschädigung),25 und CKD(chronisch NiereErkrankung).106–109 Renale Vorläufer sind unreife Vorläufer von Epithelzellen, die im Glomerulus und in allen Segmenten des Nephrons und im Sammelrohr lokalisiert sind.108–115 wie die Haut oder der Darm, sind renale Vorläuferzellen meist ruhig und zeigen eine begrenzte spontane proliferative Kapazität, um den physiologischen Verlust von Podozyten und tubulären Epithelzellen zu ersetzen.108,109,111 Die traditionelle Sichtweise der Nierenreparatur legt nahe, dass die meisten tubulären Epithelzellen proliferationsfähig sind und eine Dedifferenzierung durchlaufen der Verletzung.116,117 Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass eher eine bereits bestehende Population mutmaßlicher Nierenvorläufer einer klonalen Proliferation unterzogen wird, um differenzierte Epithelzellen zu ersetzen, die durch Ablösung (z. B. Podozyten) oder Nekrose (z. B. tubuläre Epithelzellen) verloren gegangen sind.109,111,118,119

2011 haben Lindgren et al. zeigten eine signifikante Ähnlichkeit auf Transkriptions- und Proteinebene zwischen renalen Vorläufern und pRCCs sowie papillären Adenomen.112 Eine weitere Studie zeigte, dass das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül -1 – eine positive Untergruppe von renalen Vorläufern – mit hoher Resistenz gegen den Tod ausgestattet ist , Proliferationskapazität und multipotente Differenzierungskapazität.108 Im Jahr 2017 stellten Cho et al. und Goncalves et al. legten den Ursprung von Angiomyolipomen aus multipotenten Nierenepithelzellen nahe, die im Tubulus lokalisiert sind und als Reaktion auf eine TSC-Gendeletion eine klonale Expansion erfahren.103,104 mehrere Abstammungslinien koexistieren in sporadischen Angiomyolipomen und Angiomyolipomen in Verbindung mit TSC103,104 (Abbildung 225,103–105,112). Im Jahr 2018 haben Young et al. verwendeten Einzelzell-RNA-Sequenzierungstechnologie, um die Ursprungszelle von ccRCC und pRCC zu identifizieren.105 Sie identifizierten den Cluster proximaler Tubulus 1, der aus einem spezifischen Subtyp von verstreuten vaskulären Zelladhäsionsmolekülen-1-positiven Zellen in einem gewundenen proximalen Tubulus besteht das mit dem kanonischen Krebstranskriptom von pRCC und ccRCC übereinstimmte.105 Eine neuere Reanalyse des Young et al. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatenbank zeigte, dass der proximale Tubulus 1 Ähnlichkeiten mit menschlichen renalen Vorläuferzellen hatte25 (Abbildung 2). Schließlich nutzten Paired et al. bewiesen direkt, dass pRCC durch klonale Expansion von Nierenvorläufern durch eine Adenom-Karzinom-Sequenz als Reaktion auf AKI entsteht(akute Nierenschädigung).25 Renale Vorläufer stellen eine Population dar, die mit einer hohen Proliferationsfähigkeit und Resistenz gegen den Tod ausgestattet ist, und bilden Klone, die nach AKI ganze Tubulussegmente erzeugen(akute Nierenschädigung).111 Die Überaktivierung des Notch1-Signalwegs, der entscheidend an der Antwort auf AKI beteiligt ist, indem er die Proliferation der renalen Vorläuferzellen fördert,120 kann auch papilläre Adenome und pRCC-Bildung in transgenen Tiermodellen reproduzieren25 (Abbildung 2). In den Sammelrohren wurden renale Vorläufer als Ursprungszellen von Sammelrohr-abgeleiteten Onkozytomen und RCC-Karzinomen vorgeschlagen.50,62 Warum können aus renalen Vorläufern multiple Nierentumoren entstehen? und Wie ist dies mit dem Nierenreparaturprozess verbunden?

Mehrere Studien haben eine direkte Verbindung zwischen residenten Stammzellen und der Pathogenese von Krebs in vielen Organen des Körpers hergestellt.1–3 Zentrale Beispiele sind die der Haut oder des Darms, wo die Akkumulation von DNA-Schäden und Mutationen im Residenten auftritt Stammzellen leiten den onkogenen Prozess ein.1–3 Der Schlüssel zu diesem Prozess ist, dass residente Stammzellen langlebige Zellen sind, die sehr widerstandsfähig gegen den Tod sind und im Laufe des Lebens mehrere Zellteilungszyklen durchlaufen, um den Organumsatz oder die Reaktion auf Verletzungen zu bewältigen .2 Dies begünstigt die Akkumulation von DNA-Schäden ohne Zellreinigung und fördert die Krebsentstehung.1 Neuere Hinweise deuten darauf hin, dass ähnliche Phänomene auch in der Niere auftreten. Ähnlich wie residente Stammzellen anderer Organe sind renale Vorläuferzellen langlebige Zellen100,111 mit hoher Resistenz gegen den Tod108,111,121, die während der Lebensdauer der Niere einem langsamen Umsatz unterliegen109,111 und sich klonal amplifizieren und als Reaktion auf Verletzungen zahlreiche Teilungen durchlaufen.122 Analyse von somatische Mutationen123 in der Untergruppe der Nierenvorläufer, die zum Phänotyp des proximalen Tubulus 1 passten und von Young et al.105 gefunden wurden, zeigten eine Anreicherung inaktiver Chromatin-, regulatorischer und transkribierter Regionen, die im Laufe der Jahre allmählich zunahmen, was zu einem erhöhten Risiko einer Tumortransformation führte.123 Ischämische Schädigung, Exposition gegenüber nephrotoxischen Mitteln, wie Chemotherapeutika, ist mit Einzelstrangbrüchen, Doppelstrangbrüchen, kovalent gebundenen chemischen DNA-Addukten, oxidativ induzierten Läsionen und DNA-DNA- oder DNA-Protein-Quervernetzungen verbunden.124 Aktivierung von Gewebeverletzungsbedingte Signalwege, die eine schnelle Proliferation vorantreiben, können den Vorläufern einen zweiten Schlag versetzen und die Ansammlung weiterer DNA da begünstigen Magier und schnellere Karzinogenese.125

Cistancheist gut fürNiereKrebs

Die Entwicklung von Nierenkrebs nach einer Verletzung wird durch die Aktivierung spezifischer Signalwege induziert

Jede Art von Verletzung, die an unterschiedlichen Stellen auftritt, aktiviert vorzugsweise einen anderen Weg, der an der Gewebeverletzung und -reparatur beteiligt ist. Konsequenterweise deuten viele neuere Studien darauf hin, dass die Mechanismen, die zur Umwandlung von Nierenvorläufern in eine tumorinitiierende Zelle führen, auch mit der Aktivierung von Signalwegen25 wie HIF, Notch, mTOR und Hippo verbunden sind (Abbildung 2). Beweise für diese Verbindung stammen nicht nur von monogenen Syndromen, sondern auch von gemeinsamen Risikofaktoren sowie von Tiermodellen.

VHL-HIF-Weg.Die Hypoxiereaktion über den HIF-Weg spielt eine wichtige Rolle bei der Nierenschädigung und -reparatur bei Patienten, die von AKI betroffen sind(akute Nierenschädigung)und CKD75 und ccRCC.126 In ähnlicher Weise ist bei Bluthochdruckpatienten Hypoxie und HIF-Weg, resultierend aus der Verengung der Blutgefäße aufgrund des Renin-Angiotensin-Systems, Prostaglandine und Endothelin,127,128 ein möglicher Mechanismus, der dazu führtNiereKrebsund CKD(chronisch NiereErkrankung). In Tiermodellen führt die kontinuierliche transgene Expression von HIF-2a in tubulären Zellen neben multiplen Nierenzysten zu Nierenfibrose und -insuffizienz.129 Transgene Mäuse mit nierenepithelspezifischer VHL-Deletion entwickelten kein ccRCC, was darauf hindeutet, dass Hit-Loss-of-Function-Mutationen waren erforderlich.130 Modelle, die VHL-Deletion mit PTEN-, KIF3a-, TRP53- oder BAP1-Verlust oder mit Aktivierung des intrazellulären Teils von Notch1 kombinierten, verursachten die Bildung einfacher und atypischer zystischer Läsionen, Nester dysplastischer Zellen mit klarem Zytoplasma oder sogar kleinen Tumoren, die ccRCC-Vorläuferläsionen nachahmen130 (Abbildung 2). Letztendlich führte die Deletion von VHL zusammen mit TRP53 und RB1 zur Bildung von Läsionen, die dem humanen ccRCC sehr ähnlich sind.130 Interessanterweise sind alle Signalwege, die von Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 und Notch1 aktiviert werden, am Prozess der Nierenreparatur beteiligt von Verletzungen und unterstreicht die Verbindung zwischen Nierenerkrankungen undNiereKrebsund was darauf hindeutet, dass der zweite Treffer oft von einer Nierenverletzung herrührt.25 Als weiterer Beweis entwickelten erwachsene Mäuse mit nierenspezifischer Inaktivierung von KIF3a schnell Zysten, ähnlich wie bei VHL-KIF3a-Double-Knockout-Mäusen,131 nur wenn sie einer AKI-Folge.132

mTOR-Weg.Bei Diabetes mellitus trägt der Proteinkinase B/mTOR-Signalweg zusammen mit der durch Hyperglykämie und Hyperinsulinämie ausgelösten Aktivierung molekularer Signalwege zur Entwicklung von RCC und diabetischer Nierenerkrankung bei.133,134 Mutation der Phosphoinositid-3-kinase–Proteinkinase B– Gene des mTOR-Signalwegs (einschließlich PTEN, MTOR und PIK3CA) wurden häufig bei RCC berichtet.135 Darüber hinaus führen Mutationen in TSC1/TSC2 zur Aktivierung der mTOR-Signalgebung durch die Ras-Homolog-angereicherte im Gehirn (RHEB)-Notch-RHEB-Regulationsschleife,90,103,104 was zur Entwicklung eines Angiomyolipoms führt (Abbildung 2).

Notch-Weg.Abweichende Notch-Signalwege können mehrere Pathologien, einschließlich Krebs, in einer Vielzahl von Organen verursachen, indem sie die Selbsterneuerung und Amplifikation von Krebsstammzellen aufrechterhalten.136 Die Aktivierung des Notch-Signalwegs spielt eine wichtige Rolle bei Nierenschäden und -reparaturen120, kann aber auch induzieren bösartige Transformation renaler Vorläufer und Entwicklung von papillären Adenomen und RCC bei Menschen und Mäusen25 (Abbildung 2). Experimente, die an transgenen Mäusen durchgeführt wurden, die die intrazelluläre Notch1-Domäne in tubulären Zellen überexprimierten, zeigten die Entwicklung von CKD(chronisch NiereErkrankung)sowie pRCC und Beschleunigung der durch AKI induzierten Krebsentstehung(akute Nierenschädigung)Folgen, was die enge Verbindung zwischen AKI weiter bestätigt(akute Nierenschädigung), CNI(chronisch NiereErkrankung)und pRCC.25 Notch spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Polarität und Orientierung der mitotischen Spindel in mehreren Zelltypen.25,137–139 Tatsächlich unterbrach die fehlerhafte Notch-Aktivierung die Zellpolaritätssignalisierung, was zu einer bemerkenswerten Anzahl abnormaler Mitosen in renalen Vorläuferzellen führte B. durch die Deregulierung von Signalwegen, die an Kontrollpunkten des Zellzyklus und/oder der Kontrolle der mitotischen Spindel beteiligt sind.25

Hippo-Weg.Ein deregulierter Hippo-Signalweg (ja-assoziiertes Protein 1/transkriptioneller Koaktivator mit PDZ-Bindungsmotiv [YAP/TAZ] Downstream-Target) wird bei mehreren Formen der zystischen Nierenerkrankung beobachtet,140,141 als Reaktion auf AKI(akute Nierenschädigung),142 und bei mehreren sporadischen Krebsarten, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg auch eine Verbindung zwischen der Zellproliferation bei der Zystenbildung und RCC sein kann.143,144 Herunterregulierung des Salvador-Homologs -1 (SAV1), einer Komponente des Hippo-Signalwegs, aufgrund der Kopienzahl Verlust ist an der Pathogenese von hochgradigem ccRCC beteiligt, indem er die Proliferation von RCC-Zellen durch Hippo-YAP1-Signalgebung reguliert.145 Außerdem Verlust von Chromosom 22, das die Tumorsuppressorgene NF2 enthält (kodiert für einen Regulator des Hippo-Signalwegs, SAV1)72 und SMARCB1 (das für ein Protein des Chromatin-modifizierenden Schalters/nicht fermentierbaren Saccharose-Komplexes kodiert) ist mit sporadischem pRCC assoziiert.146 Schließlich enthüllte die Analyse des Cancer Genome Atlas von pRCC eine große Anzahl von Mutationen sowohl in Typ-1- als auch in Typ-2-Tumoren, an denen das beteiligt war Hippo-Signalweg (2,8 Prozent bzw. 10,0 Prozent).72 Die gezielte Deletion von SAV1 in tubulären Epithelzellen verursacht eine YAP1-Kerntranslokation, was auf einen inaktiven Hippo-Signalweg hinweist.147 Darüber hinaus ist SAV{{26} }Knockout (SAV1^fl/fl)-Mäuse zeigten morphologische Anomalien in den Nierentubuli, wie große unregelmäßige Kerne, vermehrte Zellularität, ein mehrschichtiges Epithel und die Bildung von Nierenzysten.147

c-Met-Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Weg.Eisenüberladung wurde beim Menschen mit Karzinogenese in Verbindung gebracht.41 Bei Mäusen verursacht die wiederholte Eisenverabreichung die intrazelluläre Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (dh eine Fenton-Reaktion) in den proximalen Nierentubuli, was letztendlich zu einer hohen Inzidenz von RCC führt.148 Die Tiere wies umfangreiche genomische Veränderungen auf, und 2 der am häufigsten veränderten Loci entsprachen einer MET-Amplifikation und einer CDKN2a/2b-Deletion.148 Interessanterweise waren die Tumorgrößen proportional mit der Met-Expression und/oder -Amplifikation assoziiert, wie durch Clustering-Analyse bestätigt wurde.148

Chromatin-Umbau.Aberrationen in Chromatin-Remodellierungsproteinen werden mit menschlichen Krankheiten, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht.149,150 Chromatin-Remodellierungswege werden nach DNA-Schäden, Reaktionen auf Verletzungen und Reaktionen auf Karzinogene, einschließlich Rauchen, aktiviert.124 Bei ccRCC sind die beteiligten Wege die Chromosomenarm-3p-Gene Polybrom 1 (PBRM1), SET-Domänen enthaltendes Protein 2 (SETD2) und BRCA-assoziiertes Protein -1 (BAP1) oder in SMARCB1. 151,152 Verlust von CDKN2A aufgrund von Mutation, Deletion oder Promotor-Hypermethylierung und Mutation von TP53 wurden auch häufig bei ccRCC berichtet.72,152

Cistancheist gut fürNiereKrebs

Ein Aufruf zu einer neuen Rolle für Nephrologen in der Behandlung von Nierenkrebs

Verletzungen mit DNA-Schäden sind ein bekannter Auslöser für die bösartige Transformation proliferierender Zellen.3 Dieses Konzept leitet sich von strahlenbedingter Leukämie ab und führt zu soliden Tumoren, die aus langlebigen, im Gewebe ansässigen Vorläufer-/Stammzellen entstehen.2 Zunehmende Beweise zeigen jetzt dasselbe für die nicht-Mendelschen Formen vonNiereKrebs.153 Sichelzellenanämie–bezogenNiereKrebsist ein paradigmatisches Beispiel dafür, wie wiederholte ischämische Nierenverletzungen Nierenkrebs im geschädigten Bereich der Niere verursachen können.52–54 Epidemiologische und experimentelle Studien zeigen jetzt dasselbe für ein breiteres Spektrum von Nierenkrebs und deuten auf eine mutmaßliche Präkanzerose hin die Zeit, in der neue Strategien für das Nierenkrebs-Screening diskutiert werden.154 Aber warum beobachten wir trotz der hohen Prävalenz von CKD eine relativ niedrige RCC-Prävalenz?(chronisch NiereErkrankung)/AKI(akute Nierenschädigung)Patienten? Erstens bleiben gutartige/frühe Formen von Nierentumoren häufig unentdeckt, da sie bei älteren Patienten auftreten und Zeit brauchen, um sich zu bösartigen Formen zu entwickeln. Als signifikantes Beispiel deuten Autopsiestudien darauf hin, dass papilläre Adenome häufig sind, mit einer Prävalenz von 5 bis 10 Prozent vor dem 40. Lebensjahr und einem Anstieg auf fast 40 Prozent über dem 70. Lebensjahr gutartigen bis bösartigen Tumoren stellt einen Multi-Hit-Prozess dar, der neben CKD weitere umweltbedingte oder genetische Faktoren erfordert(chronisch NiereErkrankung)/AKI(akute Nierenschädigung)vollständig zu entwickeln.25 Schließlich AKI und CKD(chronisch NiereErkrankung)Patienten haben eine kürzere Lebenserwartung,156, insbesondere wenn sie mit Fettleibigkeit und Diabetes in Verbindung gebracht werden. Behandlung von CNI(chronisch NiereErkrankung)mit Blockern des Renin-Angiotensin-Systems verzögert nicht nur CKD(chronisch NiereErkrankung)Progression, sondern senkt auch die Inzidenz von RCC,157 was den Machbarkeitsnachweis liefert, dass die Behandlung von Nierenschäden ein effizienter Ansatz sein kann, um die Entwicklung von Nierentumoren zu verhindern.

Derzeit ist die Einbeziehung von Nephrologen in die Behandlung von Patienten mitNiereKrebsist oft auf die Behandlung von CNE beschränkt(chronisch NiereErkrankung)nach Operationen und ggf. einer Nierenersatztherapie. Allerdings ist das Verletzungskonzept vonNiereKrebsbedeutet für Nephrologen neue Möglichkeiten zur VorbeugungNiereKrebsund um die Ergebnisse von Patienten mit zu verbessernNiereKrebs

Zusammen mit Hausärzten können Nephrologen das Bewusstsein für Nierenerkrankungen in der Gemeinde schärfen, die Blutdruckkontrolle verbessern, die Aufklärung über einen gesunden Lebensstil fördern und die Vermeidung oder korrekte Anwendung nephrotoxischer Medikamente erleichtern (Primärprävention).

• Nephrologen können sich an der Identifizierung der Risikopatienten beteiligen, die am meisten von einer gezielten Behandlung profitierenNiereKrebsScreening-Programme.

• Nephrologen können dazu beitragen, Nierenschäden zu begrenzen und, sobald sie auftreten, eine einfache Behandlung anbieten (z. B. indem sie das verursachende Medikament identifizieren und die Exposition bei akuten toxischen Verletzungen beenden oder subakute und chronische Nierenschäden so früh wie möglich erkennen und behandeln). Dies erfordert möglicherweise zunächst eine Sensibilisierung der Entscheidungsträger, um sicherzustellen, dass Patienten bereits im Stadium der Harnanomalien und nicht nur einmal bei CKD an Nephrologen überwiesen werden(chronisch NiereErkrankung)Stadium 3 oder 4 ist erreicht, was viel zu spät ist, um die Auswirkungen einer Nierenschädigung auf die Krebsentstehung zu begrenzen.

• Nephrologen können eine zentrale Rolle bei der Sekundärprävention von Nierenschäden spielen, um das Tumorwachstum durch die Bereitstellung einer optimierten CKD zu begrenzen(chronisch NiereErkrankung)Pflege, indem CNI reduziert wird(chronisch NiereErkrankung)Risikofaktoren, durch Begrenzung des metabolischen Stresses auf verbleibende Nephrone und schließlich durch die Berücksichtigung von Tumorscreenings mit regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen bei Patienten mit höherem Risiko.

• Nephrologen könnten Hand in Hand mit Urologen und Onkologen zusammenarbeiten, um die Auswirkungen chirurgischer und medikamentöser Behandlungen auf Nierenschäden zu verringern und damit das Risiko eines Tumorrezidivs zu verringern.

'Von Nierenverletzung zuNiereKrebs“, wie ein neuartiges Konzept definieren könnteNiereKrebsals neues Langzeitergebnis von AKI(akute Nierenschädigung)und CKD(chronisch NiereErkrankung), erhöhen Sie mehr Aufmerksamkeit auf die Verhinderung von Nierenschäden bei Patienten mitNiereKrebs, und schaffen Sie eine neue Rolle für Nephrologen im Management von Patienten mitNiereKrebs.

Cistancheist gut fürNiereVerletzung

OFFENLEGUNG

Alle Autoren erklärten keine konkurrierenden Interessen.

DANKSAGUNGEN

Dieses Projekt wurde vom Europäischen Forschungsrat im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizon 2020 der Europäischen Union (Finanzhilfevereinbarung 648274) und von der Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro und der Fondazione CR Firenze im Rahmen von IG 2018 – Projekt ID.21821 – an PR finanziert . H-JA wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 und 27-1) ​​unterstützt. AJP ist Stipendiat der Fondazione Umberto Veronesi.

Aus: 'Vom Nierenschaden zum Nierenkrebs' vonAnna Julie Peired, et al

---Kidney International (2021) 100, 55–66