Bedeutung der mitochondrialen DNA im Urin bei der Diagnose und Prognose von Nierenerkrankungen

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhanget al

Abstrakt

Mitochondriale Schädigung spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung vonNiereKrankheiten. Die bestehenden Assays zur Bestimmung der mitochondrialen Funktion schränken jedoch unsere Fähigkeit ein, die Beziehung zwischen mitochondrialer Dysfunktion und zu verstehenNiereSchaden. Diese Einschränkungen können durch neuere Erkenntnisse über mitochondriale DNA im Urin (UMT-DNA) überwunden werden. Erhöhte UmtDNA-Spiegel können als Surrogat-Biomarker für mitochondriale Dysfunktion dienen,NiereSchaden, und Progression und Prognose vonNiereKrankheiten. Hier geben wir einen Überblick über die jüngsten Forschungsfortschritte zu UmtDNA in der Diagnose von Nierenerkrankungen und heben die Forschungsbereiche hervor, die in Zukunft ausgebaut werden sollten, und diskutieren die Zukunftsperspektiven.

Schlüsselwörter: Mitochondriale DNA im Urin Mitochondriale Dysfunktion BiomarkerNiereKrankheiten

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1. Einleitung

Nierenerkrankungen haben einen langen Verlauf und sind schwer heilbar, was Patienten und Gesellschaft stark belastet (Morton et al., 2018; Morton und Shah, 2021). Nach einer aktuellen Studie; die jährlichen Kosten vonakutNiereVerletzung(AKI)-bedingte Krankenhausaufenthalte in England wurden auf 1,02 Milliarden £ geschätzt, etwas mehr als 1 Prozent des Budgets des National Health Service. Darüber hinaus wurden die lebenslangen Kosten für die Pflege nach der Entlassung für AKI-Patienten, die 2010–11 aufgenommen wurden, auf 179 Millionen £ geschätzt (Kerr et al., 2014). 2017; Ungefähr 700 Millionen Fälle von chronischer Nierenerkrankung (CKD) wurden gemeldet, was sie zur zwölfthäufigsten Todesursache macht (Global, regional, and national load of Chronic Kidney Disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease). Studie 2017, 2020); Es ist wichtig, die Pathogenese von Nierenschäden zu untersuchen und bessere therapeutische Arzneimittel für die Behandlung von Nierenschäden zu entwickelnNiereKrankheiten.

In den letzten Jahren haben neue Erkenntnisse gezeigt, dass die mitochondriale Dysfunktion der Niere eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Niereninsuffizienz spieltNiereKrankheiten(Che et al., 2014), insbesondere AKI und CKD (Tang et al., 2021). Darüber hinaus erhalten verschiedene Qualitätskontrollmechanismen wie mitochondriale Dynamik, Mitophagie und Biogenese sowie antioxidative Abwehrmechanismen die mitochondriale Homöostase unter physiologischen und pathologischen Bedingungen aufrecht (Tang et al., 2021). Der Verlust dieser Qualitätskontrollmechanismen führt jedoch zu mitochondrialen Schäden und Funktionsstörungen, was zu Zelltod, Gewebeschäden und möglicherweise Organversagen führt. Die Ergebnisse von Tierversuchen zeigten, dass die Deletion von Drp1, das an der Mitochondrienspaltung beteiligt ist, AKI abschwächt (Perry et al., 2018), während die Deletion von Pink1 und Park2, die an der Mitophagie beteiligt sind (Tang et al., 2018), und globales Pgc1, das an der Regulation der mitochondrialen Biogenese beteiligt ist (Tran et al., 2016), verschlimmert AKI. Darüber hinaus spielt die übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von CNE (Wei und Szeto, 2019).

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Traditionell wird eine mitochondriale Dysfunktion anhand der Messung des oxidativen Phosphorylierungsprozesses in isolierten mitochondrialen, zellulären oder Gewebeproben in vivo nachgewiesen (Wei und Szeto, 2019). Für isolierte Mitochondrien ist die beste Methode die Messung der mitochondrialen Atemkontrolle, dh eine Erhöhung der Atemfrequenz als Reaktion auf Adenosindiphosphat, während für intakte Zellen die äquivalente Messung der zellulären Atemkontrolle die beste Methode ist, die die bewertet Adenosintriphosphat-Produktionsrate, die Protonenleckrate, die Kopplungseffizienz, die maximale Atemfrequenz, das Atemkontrollverhältnis und das Atemreservevolumen (Brand und Nicholls, 2011).

Aufgrund der Komplexität der traditionellen Methoden, die zum Nachweis einer mitochondrialen Dysfunktion verwendet werden, und des Mangels an praktischen Methoden zum Nachweis einer renalen mitochondrialen Schädigung und Dysfunktion werden spezifischere, empfindlichere und schnellere Biomarker für die Früherkennung und Überwachung einer renalen mitochondrialen Schädigung benötigt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Nierenfunktionsstörungen und mitochondriale Schäden unter Verwendung von mitochondrialer DNA (mtDNA) im Urin nachgewiesen werden können; Daher kann UmtDNA für die Diagnose einer Nierenschädigung verwendet werden und kann dabei helfen, die Beziehung zwischen Nierenschädigung und mitochondrialer Funktion und Integrität aufzudecken. In diesem Review fassen wir den potenziellen Wert von mtDNA als Biomarker für AKI und CKD zusammen.

2. Merkmale von mtDNA

Im Gegensatz zum Kerngenom haben Mitochondrien ihr eigenes einzigartiges Genom, bekannt als mitochondriale DNA (mtDNA), die sich in der Organellenmatrix befindet und in einem Doppelmembransystem eingeschlossen ist, das aus äußeren und inneren mitochondrialen Membranen besteht (Eirin et al., 2016). MtDNA ist ein 16,5 kb großer, zirkulärer, Intron-freier, doppelsträngiger haploider DNA-Strang, der 37 Gene codiert (Castellani et al., 2020). Beim Menschen codiert die mtDNA 13 Proteine, die alle Bestandteile der Elektronentransportkette sind (Abb. 1) und für die oxidative Phosphorylierung unerlässlich sind (Wallace, 2010).

Die mtDNA ist bekanntermaßen anfälliger füroxidativSchädenals Kern-DNA aus verschiedenen Gründen. Erstens ist mtDNA nicht durch Histone geschützt und befindet sich in der Nähe der mitochondrialen Membran, wo reaktive Sauerstoffspezies produziert werden (Tanaka und Ozawa, 1994). Zweitens bleibt der schwere Strang aufgrund der asymmetrischen Replikation von mtDNA für lange Zeit in einem einzelsträngigen Zustand, was ihn anfälliger für spontane Deaminierung macht (Tanaka und Ozawa, 1994). Drittens kann im Vergleich zu genomischer DNA eine geringere Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies Schäden an mtDNA verursachen, und außerdem ist der Reparaturprozess von mtDNA-Schäden unter langfristigem oxidativem Stress langsamer als der von genomischer DNA (Sharma und Sampath, 2019).

Wenn Mitochondrien beschädigt werden, wird ihr Inhalt, einschließlich mtDNA, in den extrazellulären Raum und dann in den systemischen Kreislauf freigesetzt (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). Die im systemischen Kreislauf vorhandenen mtDNA-Fragmente werden dann durch die Glomeruli gefiltert und aktiv in den Urin ausgeschieden. Zellfreie mtDNA findet sich also in Blut, Urin und anderen Geweben. Daher kann der extrazelluläre mtDNA-Spiegel als Ersatzmarker für mitochondriale Dysfunktion und subletale Gewebeschädigung dienen (Wei und Szeto, 2019). Darüber hinaus lässt sich die Menge an mtDNA in Körperflüssigkeiten einfach mittels quantitativer PCR quantifizieren, die die Kopienzahl der mtDNA bestimmt (Rooney et al., 2015). Darüber hinaus wurde berichtet, dass freie mtDNA im Plasma nachgewiesen und als Biomarker für verschiedene Krankheiten erforscht wird (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee et al., 2009; Wang et al., 2011; Mishra et al., 2016).

3. Quelle und Inhalt von mtDNA

Da die Nieren die zweithäufigste mitochondriale Häufigkeit aufweisen (Galvan et al., 2017), führt ihre Schädigung zur Schädigung der mtDNA und deren Austritt aus den Nierenparenchymzellen in den Urin (Abb. 1) (Yu et al., 2019; Wei et al., 2018; Wei et al., 2018; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017). Darüber hinaus trägt die zirkulierende mtDNA, die durch die Nieren gefiltert und in den Urin freigesetzt wird, zur UmtDNA bei (Wei und Szeto, 2019; Cao et al., 2019; Huang et al., 2020). mtDNA wird hauptsächlich anhand der Kopienzahlen der mitochondrialen Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Dehydrogenase-Untereinheit 1 (mtND1) und der Cytochrom-c-Oxidase-Untereinheit III (mtCOX III) mittels quantitativer PCR gemessen. COX III codiert das terminale Enzym der mitochondrialen Atmungskette (MRC)-IV, das die Übertragung von Elektronen von reduziertem Cytochrom C auf Sauerstoff katalysiert, während ND1 eine Untereinheit des MRC-I-Enzyms codiert, das für den ersten Schritt verantwortlich ist der Elektronentransportkette während des Elektronentransfers von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid zu Ubichinon. Darüber hinaus befinden sich diese Gene an relativen Positionen auf der ringförmigen mtDNA (Abb. 1) und können mtDNA funktionell und anatomisch darstellen (Rotig und Munnich, 2003). Daher ist es relativ zuverlässig, mtDNA-Spiegel basierend auf mtND1- und mtCOX III-Kopienzahlen zu erkennen.

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4. Assoziation zwischen mtDNA und dem Fortschreiten von AKI

Sich häufende Beweise deuten auf die Assoziation zwischen mtDNA und AKI hin. Kürzlich haben klinische Studien über eine signifikante Erhöhung der UmtDNA-Spiegel bei Patienten mit AKI im Vergleich zu Patienten ohne AKI berichtet (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Darüber hinaus zeigten die Studien, dass UmtDNA negativ mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) korreliert, während sie positiv mit Markern für Nierenschäden wie Serumkreatin und mit Neutrophilengelatinase assoziiertem Lipocalin korreliert (Hu et al., 2018). Daher weisen diese Befunde darauf hin, dass erhöhte UmtDNA-Spiegel als Indikator für Nierenschäden und verminderte Nierenfunktion verwendet werden können.

Eine Studie von Whitaker et al. fanden keinen Anstieg der mtDNA bei Patienten mit AKI nach einer Herzoperation im Vergleich zu Patienten ohne AKI (Whitaker et al., 2015). Als die Patienten jedoch basierend auf den Kriterien des Acute Kidney Injury Network (AKIN) in drei Gruppen eingeteilt wurden (keine AKI, AKIN 0 während der gesamten Nachbeobachtung; stabile AKI, AKIN 1 plus bei der Sammlung, maximale AKIN=Sammlung AKIN; und progressiver AKI, AKIN 1 plus bei Sammlung, maximale AKIN＞Sammlung AKIN), wurde festgestellt, dass UmtDNA bei Patienten mit progressiver AKI im Vergleich zu Patienten ohne oder stabiler AKI signifikant angereichert war (Whitaker et al., 2015). Darüber hinaus zeigten die Autoren unter Verwendung eines Mausmodells einer renalen Ischämie-Reperfusionsverletzung einen zeitabhängigen Anstieg der UmtDNA-Spiegel bei renaler Ischämie. Konsequenterweise haben Jansen et al. (Jansen et al., 2020) zeigten, dass die mtDNA-Spiegel mit dem Grad der kalten Ischämiezeit bei Nierentransplantatempfängern korrelieren. Somit weisen diese Befunde auf einen Zusammenhang zwischen UmtDNA und Nierenschädigung hin.

Außerdem haben Whitaker et al. zeigten, dass sowohl die renale kortikale mtDNA-Kopienzahl als auch die renalen mitochondrialen Genexpressionsspiegel nach Ischämie-Reperfusion in vivo reduziert waren und umgekehrt mit den UmtDNA-Spiegeln korrelierten (Whitaker et al., 2015). Diese Ergebnisse stimmten mit den Ergebnissen einer Studie von Hu et al. nach Sepsis in vivo (Hu et al., 2018) überein, die darauf hindeutet, dass UmtDNA ein Spiegelbild der renalen Mitochondrienstörung nach AKI ist.

AKI ist durch subfasziale und tödliche tubuläre Verletzungen gekennzeichnet (Tang et al., 2021). Nach der Verletzung wird die koordinierte Gewebereparaturreaktion aktiviert, um die Wiederherstellung subletal verletzter Zellen zu fördern, nekrotische Zellen und Trümmer zu entfernen und ein intaktes, polarisiertes Nierenepithel zu rekonstruieren (Whi taker et al., 2015). Darüber hinaus kann eine vollständige Nierenwiederherstellung nach einer leichten Verletzung zu einer vollständigen Wiederherstellung der Funktion führen, während die unvollständige oder schlecht angepasste Wiederherstellung oft mit einer schweren oder wiederkehrenden AKI verbunden ist, was zu einem Verlust der nephritischen Einheit, tubulointerstitieller Fibrose und schließlich zu einer Progression zu CKD führt (Tang et al. , 2021). Die Reparatur des tubulären Nierenepithels ist ein stark energieabhängiger Prozess; daher ist die mitochondriale Funktion für die strukturelle und funktionelle Wiederherstellung der Niere unerlässlich (Tang et al., 2021). Die Empfänger-Operator-Kennlinienanalyse von Whitaker et al. zeigten, dass UmtDNA die AKI-Progression vorhersagte (Whitaker et al., 2015). In ähnlicher Weise zeigen Studien von Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) zeigten eine durch UmtDNA vorhergesagte Entwicklung von AKI bei Patienten mit Sepsis oder chirurgischen Intensivstationen. Darüber hinaus wurden diese Ergebnisse in Maus- (Whitaker et al., 2015) und Ratten- (Hu et al., 2018) Modellen von AKI bestätigt. Da eine mitochondriale Störung zu einem Energieverlust und einer unvollständigen Nierenreparatur führt (Ho et al., 2017), können die UmtDNA-Spiegel als wertvoller Marker für das Fortschreiten von AKI und als prognostischer Indikator für die Reparatur einer Nierenverletzung dienen.

5. Assoziation zwischen UmtDNA und dem Fortschreiten von CKD

Zusätzlich zu AKI kann UmtDNA als Indikator für Nierenschäden bei CKD dienen, einschließlich diabetischer Nephropathie (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) und nicht-diabetischer Nierenerkrankung (Wei et al., 2018; Wei et al., 2018).

5.1. UmtDNA in DN

Es wurde gezeigt, dass umtDNA mit der Prognose von CKD korreliert. Chang et al. fanden eine signifikante Korrelation zwischen niedrigen UmtDNA-Spiegeln und günstigen Nierenergebnissen nach sechs Monaten bei Patienten mit fortgeschrittener CKD (Chang et al., 2019). Darüber hinaus haben Wei et al. beobachteten, dass der UmtDNA-Spiegel signifikant umgekehrt mit der eGFR korrelierte und positiv mit der interstitiellen Fibrose bei Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener DN korrelierte. mtDNA in der Niere hatte jedoch eine signifikante inverse Korrelation mit interstitieller Fibrose (Wei et al., 2018). Daher legen diese Befunde nahe, dass die Mitochondrien der Nierenzellen im diabetischen Zustand geschädigt sind und die mtDNA nach einer Verletzung über den Urin ausgeschieden wird.

Darüber hinaus haben einige andere Studien gezeigt, dass eine erworbene mitochondriale Dysfunktion ein wichtiger Faktor für das Fortschreiten von DN ist (Che et al., 2014; Hallan und Sharma, 2016; Higgins und Coughlan, 2014). Caoet al. (Cao et al., 2019) fanden erhöhte UmtDNA-Spiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und diabetischen Mäusen in den frühen Stadien der DN. Es wurde jedoch festgestellt, dass der Spiegel an intrarenaler mtDNA verringert war. Darüber hinaus hemmte eine hohe Glukosekonzentration den Spiegel der intrazellulären mtDNA und förderte ihre Freisetzung in vitro. Daher ist bei Diabetes eine übermäßige Filtration von mtDNA durch die Nieren an einer chronischen Nierenentzündung beteiligt und kann zum Fortschreiten der diabetischen Nephropathie beitragen (Cao et al., 2019). Diese Beobachtungen stimmen mit der Theorie überein, dass mtDNA, wenn sie außerhalb der Zelle freigesetzt wird, als Agent für schadensbezogene molekulare Muster fungiert und Entzündungen verursacht (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA bei nicht-diabetischer CKD

Wei et al. (Wei et al., 2018) beobachteten, dass UmtDNA-Spiegel mit Proteinurie und der Rate der GFR-Abnahme bei CKD-Patienten mit hypertensiver Nephrosklerose und Immunglobulin-A-Nephropathie assoziiert sind, und sagten das Risiko einer Verdopplung des Serumkreatinins oder der Notwendigkeit einer Dialyse voraus. Darüber hinaus zeigte die multivariate Cox-Analyse, dass der UmtDNA-Spiegel ein Prädiktor für das renale Überleben ist (Wei et al., 2018). Dieses Modell zeigte, dass das Risiko einer Verdopplung des Serumkreatinins oder der Notwendigkeit einer Dialyse um 25 Prozent pro 100 Kopien/μl Anstieg der UmtDNA zunahm. Yuet al. (Yu et al., 2019) beobachteten, dass die Veränderungen von mtND1 und mtCOX III im Urin positiv mit den Veränderungen der Proteinurie nach medikamentöser Behandlung korrelierten, während sie bei Patienten mit Immunglobulin-A-Nephropathie negativ mit den Veränderungen der eGFR korrelierten. Daher können die UmtDNA-Spiegel als prognostischer Indikator bei nichtdiabetischer CKD dienen.

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6. Assoziation zwischen UmtDNA und anderen Nierenerkrankungen

Mehrere Studien haben erhöhte UmtDNA-Spiegel bei verschiedenen anderen Nierenerkrankungen gezeigt, darunter geringfügige glomeruläre Anomalien (MGAs) (Yu et al., 2019), mit anti-neutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern assoziierte Vaskulitis (AAV) (Wu et al., 2020), Bluthochdruck (Eirin et al., 2016; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017), Fettleibigkeit (Lee et al., 2019; Seo et al., 2020) und Nierentransplantation (Tabelle 1) (Jansen et al., 2020; Kim et al., 2019).

6.1. UmtDNA in MGAs und AAV

Erhöhte UmtDNA-Spiegel wurden bei Patienten mit MGA im Vergleich zu entsprechenden gesunden Kontrollen beobachtet (Yu et al., 2019). Yuet al. beobachteten, dass die MGA-Patienten Unterschiede in den Zeit-×-Gruppeneffekten der eGFR, höhere durchschnittliche jährliche Raten der eGFR-Abnahme und höhere UmtDNA-Kopienzahlen im Vergleich zu entsprechenden gesunden Kontrollen aufwiesen (Yu et al., 2019). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass MGAs mit einer langfristigen Verschlechterung der Nierenfunktion und mitochondrialen Schäden verbunden sind.

Der mittlere Spiegel an UmtDNA war bei AAV-Patienten signifikant höher als in der normalen Kontrollgruppe (Wu et al., 2020). Darüber hinaus zeigte eine multivariate Korrelationsanalyse, dass UmtDNA negativ mit eGFR korreliert ist. Darüber hinaus hatten Patienten, die zu Beginn der Krankheit eine Dialyse benötigten und sich erholten, eine höhere UmtDNA als diejenigen, die unter Dialyse blieben (Wu et al., 2020). Somit legen diese Befunde nahe, dass UmtDNA ein nützlicher Biomarker zur Beurteilung der Nierenschädigung von AAV sein könnte.

6.2. UmtDNA bei Bluthochdruck

Es wurde festgestellt, dass umtDNA bei Patienten mit essenzieller Hypertonie und renovaskulärer Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht war, positiv korrelierte mit neutrophiler Gelatinase-assoziiertem Lipocalin und Nierenschädigungsmolekül im Urin-1 und negativ korrelierte mit eGFR (Eirin et al., 2016). Darüber hinaus wurde eine positive Korrelation zwischen der UmtDNA-Kopienzahl und renaler Hypoxie bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie beobachtet (Eirin et al., 2016). Es gab jedoch eine negative Korrelation zwischen erhöhten UmtDNA-Spiegeln und renaler Mitochondriendichte, wenn bei Schweinen mit renovaskulärer Hypertonie mitochondriale Schäden in tubulären Nierenepithelzellen mittels Elektronenmikroskopie beobachtet wurden (Eirin et al., 2019). Daher legen diese Ergebnisse nahe, dass UmtDNA als Marker für Nierenschäden und -funktionsstörungen bei Bluthochdruck fungieren kann.

6.3. UmtDNA bei Adipositas

Adipositas ist ein unabhängiger Risikofaktor für chronische Nierenerkrankungen (Kalantar-Zadeh und Kopple, 2006) und es wurde festgestellt, dass sie mit einer erhöhten UmtDNA assoziiert sind. Eine klinische Studie mit alters- und geschlechtsangepassten fettleibigen Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass die Kopienzahl von mtND1 im Urin in der fettleibigen Gruppe signifikant höher war als bei gesunden Freiwilligen. Zwischen diesen Gruppen wurden jedoch keine Veränderungen des mtCOX III im Urin beobachtet (Lee et al., 2019), was darauf hindeutet, dass Fettleibigkeit einen größeren Einfluss auf MRC-I haben könnte. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass die Kopienzahlen von mtND1 und mtCOX III im Urin bei adipösen Patienten mit oder ohne T2DM höher waren als bei gesunden Probanden (Seo et al., 2020). Darüber hinaus war die Kopienzahl von mtCOX III im Urin bei adipösen Patienten mit T2DM höher als bei Patienten ohne T2DM, was darauf hindeutet, dass sich die Auswirkungen von Diabetes auf die renale MRC bei adipösen Patienten möglicherweise hauptsächlich in MRC-IV manifestieren. Somit zeigen die Ergebnisse dieser Studien, dass UmtDNA ein wichtiger potenzieller Marker für renale mitochondriale Schäden bei Adipositas sein kann.

6.4. UmtDNA bei Nierentransplantation

Die Zeit der renalen Ischämie ist eine wichtige Determinante der renalen Ischämie-Reperfusionsschädigung und der nachfolgenden Nierenfunktion und neigt dazu, eine verzögerte Transplantatfunktion (DGF) zu induzieren (Mikhalski et al., 2008). Es wurde festgestellt, dass die UmtDNA nach einer Nierentransplantation erhöht war, und es wurde festgestellt, dass die Zeit der kalten Ischämie und die Nierenfunktion mit UmtDNA assoziiert waren. Darüber hinaus waren die UmtDNA-Spiegel in der DGF-Gruppe signifikant höher als in der Nicht-DGF-Gruppe (Jansen et al., 2020). Darüber hinaus war der UmtDNA-Spiegel negativ mit der eGFR korreliert, während er positiv mit den Urin-Neutrophilen-Gelatinase-assoziierten Lipocalin-Spiegeln korreliert war. Insbesondere Patienten mit DGF und Fälle mit akuter Abstoßung zeigten höhere UmtDNA-Spiegel (Kim et al., 2019), was darauf hindeutet, dass der UmtDNA-Spiegel ein empfindlicher Indikator für eine Nierentransplantationsverletzung ist und als nichtinvasiver Marker für die Prognose von verwendet werden kann DGF nach Nierentransplantation.

7. Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass UmtDNA als neuer Biomarker sowohl für Nierenschäden als auch für renale Mitochondrienschäden dienen könnte. Im Gegensatz zu den bestehenden Biomarkern für Nierenfunktionsstörungen ist der Nachweis von UmtDNA nicht-invasiv. Darüber hinaus ist es einfach, UmtDNA für die kontinuierliche Bewertung von Veränderungen im Zusammenhang mit der Nierenfunktion und den Nierenreparaturprozessen bei AKI-Patienten zu sammeln. Die meisten Studien haben eine positive Korrelation zwischen UmtDNA und Indikatoren der Nierenfunktion gezeigt. Einige Studien zeigten jedoch keine Korrelation, was auf die bestehenden Nierenfunktionsindikatoren (z. B. Blutharnstoffstickstoff und Serumkreatinin) zurückzuführen sein könnte, die keine frühe Nierenschädigung anzeigen konnten (Ferguson et al., 2008), und die geringe -skalierte klinische Studien. Daher besteht ein dringender Bedarf an Studien mit mehr Proben, größeren multizentrischen Studien und tiermodellbasierten Studien, um den potenziellen Wert von UmtDNA sowie den normalen Bereich und die Einstufung des UmtDNA-Spiegels weiter zu bestimmen.

Da UmtDNA aus geschädigten Nierenparenchymzellen sowie aus zirkulierendem Blut, das durch die Nieren gefiltert wird, stammen kann, ist es von großer Bedeutung, UmtDNA, die hauptsächlich von den Nieren beigesteuert wird, spezifisch zu identifizieren, um die mitochondriale Schädigung in den Nieren besser zu verstehen. Daher könnten Messungen der zirkulierenden mtDNA-Spiegel diese Einschränkung überwinden (Yu et al., 2019).

Darüber hinaus kann UmtDNA als prädiktiver Biomarker für die Entwicklung und Progression von AKI und als neuartiger prognostischer Biomarker für das Nierenergebnis bei CKD-Patienten dienen. Die kleine Stichprobengröße kann jedoch den statistischen Fehler vom Typ I einführen (Wei et al., 2018). Daher sind Studien mit einer großen Anzahl von Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenerkrankungen und mehreren Ätiologien erforderlich, um die Vorhersagekraft von UmtDNA zu überprüfen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass UmtDNA als wertvoller Biomarker für renale mitochondriale Schäden, das Fortschreiten von AKI und die Prognose von CKD angesehen werden kann und für die Entwicklung von mitochondrialen Therapien für nephrotische Patienten verwendet werden kann.

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Erklärung konkurrierender Interessen

Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Dokument beschriebene Arbeit beeinflusst haben könnten.

Danksagungen

Diese Forschung wurde von der Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (Nr. 2020A1515111080) und der National Natural Science Foundation of China (Nr. 82000647) finanziert.

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