Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche hat eine Anti-Aging-Wirkung

Michail V. Blagosklonny

1 Zellstressbiologie, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA

Korrespondenz an: Mikhail V. Blagosklonny, E-Mail: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org oder blagosklonny@rapalogs.com

Schlüsselwörter: Lebensdauer, Langlebigkeit, Verjüngung, Gesundheit, Krankheiten

Eingegangen: 17. Februar 2017 Angenommen: 30. April 2017 Veröffentlicht: 22. Mai 2017

Urheberrecht: Blagosklonny et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC-BY) vertrieben wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt.

Cistanche hat eine Anti-Aging-Wirkung

ABSTRAKT

Inhibitoren von mTOR, einschließlich klinisch verfügbarer Rapalogs wie Rapamycin (Sirolimus) und Everolimus, sind Gerosuppressiva, die die zelluläre Seneszenz unterdrücken. Rapamycin verlangsamt die Alterung und verlängert die Lebensdauer bei einer Vielzahl von Arten, vom Wurm bis zum Säugetier. Rapalogs können altersbedingten Krankheiten wie Krebs, Atherosklerose, Fettleibigkeit, Neurodegeneration und Retinopathie vorbeugen und möglicherweise Stammzellen, Immunität und Stoffwechsel verjüngen. Hier schlage ich weiter vor, wie Rapamycin mit Metformin, Inhibitoren der Angiotensin-II-Signalübertragung (Losartan, Lisinopril), Statinen (Simvastatin, Atorvastatin), Propranolol, Aspirin und einem PDE5-Inhibitor kombiniert werden kann. Rationelle Kombinationen dieser Medikamente mit körperlicher Bewegung und anAntialterungDiät (Koschei-Formel) kann ihre maximierenAntialterungEffekte und verringern Nebenwirkungen.

Zunächst die Entdeckung desAntialterungEigenschaften von Rapamycin wurde mit Skepsis aufgenommen, weil es das Dogma in Frage stellte, dass Altern ein Rückgang ist, der durch molekulare Schäden verursacht wird, die durch freie Radikale verursacht werden. Mittlerweile hat sich Rapamycin als Anti-Aging-Medikament erwiesen. Im Gegensatz dazu versagten Antioxidantien in klinischen Studien [1-9] und das Dogma wurde erschüttert [1, 2, 10-18]. Im letzten Jahrzehnt hat dieAntialterungWirkungen von Rapamycin wurden bestätigt. Anti-Aging-Dosen und -Zeitpläne können aus Tierversuchen extrapoliert werden. Aus der klinischen Anwendung von Rapalogs lassen sich gut verträgliche Dosen mit minimalen Nebenwirkungen ableiten. Also optimalAntialterungDosen/Zeitpläne können vorgeschlagen werden. Angesichts der Tatsache, dass Rapamycin die maximale Lebensdauer von Mäusen konsequent verlängert, wird Rapamycin es der Menschheit wahrscheinlich ermöglichen, den aktuellen Rekord der menschlichen Langlebigkeit von 122 Jahren zu schlagen. Rapamycin verlängert die Lebensdauer jedoch nicht so sehr, wie wir es uns wünschen würden.

Jetzt ist die Zeit fürAntialterungMedikamentenkombinationen. Zum Beispiel wird Metformin derzeit als Medikament umfunktioniertAntialterungAgent. Mehrere andere vorhandene Medikamente können umfunktioniert werden. Jetzt können wir eine Anti-Aging-Formel entwickeln, indem wir Medikamente verwenden, die für den menschlichen Gebrauch verfügbar sind. Zunächst müssen wir jedoch den Zusammenhang zwischen Wachstum, Alterung und altersbedingten Krankheiten diskutieren.

MTOR: vom Wachstum zum Altern

Es wurde theoretisch vorhergesagt, dass die Stimulation von mitogenen/Wachstumswegen in angehaltenen oder ruhenden Zellen zu Seneszenz führen muss [19]. Diese Umwandlung von Ruhe zu Seneszenz wird Gerokonversion [20- 22] genannt. Zellalterung ist ein vergebliches Wachstum, eine Fortsetzung des Zellwachstums, wenn das tatsächliche Wachstum eingeschränkt ist [21, 23, 24]. Die Wachstumsstimulation angehaltener Zellen verursacht ihre Hypertrophie und Hyperfunktionen (z. B. hypersekretorischer Phänotyp oder SASP in seneszenten Fibroblasten).

Dies kann auf die Alterung des Organismus angewendet werden. Wenn das Entwicklungswachstum abgeschlossen ist, treiben mTOR (mammalian Target of Rapamycin) und einige andere Signalwege die Alterung des Organismus voran [1, 15, 25, 26]. Diese Signalwege stimulieren Zellfunktionen und führen zu Überfunktionen (z. B. Bluthochdruck). Sekundär können Überfunktionen zu Funktionsverlusten führen [1, 27]. Die Hyperfunktionstheorie verbindet Wachstum, Alterung und altersbedingte Krankheiten [1]. Die Unterdrückung des Alterns verhindert oder verzögert altersbedingte Krankheiten [17, 28-30].

Altersbedingte Erkrankungen sind Manifestationen des fortgeschrittenen Alterns

Zu den altersbedingten Pathologien und Zuständen gehören Atherosklerose, Bluthochdruck, Osteoporose, Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Typ-II-Diabetes, Krebs, Makuladegeneration, Parkinson- und Alzheimer-Erkrankungen sowie Wechseljahre bei Frauen und viele Veränderungen des Aussehens, die nicht als Krankheiten bezeichnet werden (z. B. Glatzenbildung) und Presbyopie (ein Zustand, der Kurzsichtigkeit ähnelt). Schlaganfall, Myokardinfarkt, Herzflimmern, gebrochene Hüfte, Nieren- und andere Organversagen sind Folgen altersbedingter Pathologien [17, 28, 31].

Kurz gesagt, altersbedingte Krankheiten sind sowohl Manifestationen des fortgeschrittenen Alterns als auch Todesursachen. Altern ist die Summe altersbedingter Krankheiten, Syndrome und Symptome, die von Falten und Alterssichtigkeit bis hin zu Schlaganfall und Krebsmetastasen reichen. Natürlich können altersbedingte Erkrankungen bei jungen Patienten entweder mit genetischer Veranlagung oder aufgrund von Umweltgefahren auftreten. Jede dieser Krankheiten entwickelt sich jedoch auch ohne Prädisposition und Gefährdung im alternden Organismus, wenn der Organismus lange genug leben würde. Da das Altern nicht programmiert ist, entwickeln sich diese Krankheiten unterschiedlich schnell. Zum Beispiel entwickeln sich Menopause (bei Frauen) und Presbyopie schnell und treffen alle alternden Menschen. Während sich die Alzheimer-Krankheit langsam entwickelt und eine ältere Person an Krebs oder Schlaganfall sterben kann, bevor die Alzheimer-Krankheit auftritt [17, 28].

Kurz gesagt, Tiere sterben an altersbedingten Krankheiten, die Manifestationen des fortgeschrittenen Alterns sind (Abbildung 1). Wenn ein Medikament ALLE altersbedingten Krankheiten hinauszögert, ist es ein klassisches Anti-Aging-Medikament, weil es die Lebensspanne verlängert, indem es Todesursachen hinauszögert.

Was sind (und was nicht) Anti-Aging-Medikamente?

Sowohl Insulin als auch Metformin werden zur Behandlung von Typ-II-Diabetes eingesetzt. Insulin kann einen Patienten im diabetischen Koma retten. Metformin würde ein solches Wunder nicht vollbringen. Allerdings kann Insulin Diabetes nicht verhindern, während Metformin dies kann. Insulin kann auch einige Krankheiten beschleunigen, während Metformin sie verlangsamt. (Siehe Metformin-Abschnitt für Referenzen). Insulin kann Krebs und Fettleibigkeit begünstigen. Metformin beugt Krebs vor und verringert Fettleibigkeit. Insulin aktiviert den mTOR-Weg, einen Schlüsselweg des Alterns. Metformin hemmt indirekt den mTOR-Signalweg. Insulin ist ein Pro-Aging-Medikament, während Metformin eines istAntialterungArzneimittel.

Kriterien für PotenzialAntialterungDrogen

1. Ein Medikament, das die Lebensspanne in Modellorganismen verlängert, vorzugsweise in Säugetieren.

2. Ein Medikament, das mehrere altersbedingte Krankheiten bei Säugetieren verhindert oder verzögert.

3. Ein Medikament, das die zelluläre Gerokonversion von Ruhe zu Seneszenz unterdrückt

Diese Kriterien überschneiden sich. Wenn ein Eingriff die Lebensspanne verlängert, muss er altersbedingte Krankheiten verzögern. Tiere sterben an altersbedingten Krankheiten. Zum Beispiel verzögert die Kalorienrestriktion (CR) alle Alterskrankheiten und verlängert die Lebensdauer. Man kann sagen, dass CR die Lebensspanne verlängert, indem es Krankheiten verzögert. Man kann sagen, dass CR Krankheiten verzögert, indem es das Altern verlangsamt. Beide Deutungen sind richtig. Übrigens deaktiviert CR den Nährstoffsensorweg, bekannt als TOR (Target of Rapamycin) [32]. Nach allen 3 Kriterien sind Rapamycin und andere Rapalogs das NonplusultraAntialterungDrogen.

Rapalogs: Rapamycin (Sirolimus/Rapamune) und Everalimus

Rapalogs umfassen Rapamycin, in der Klinik als Sirolimus oder Rapamune bekannt, Everolimus, Temsirolimus (ein Rapamycin-Prodrug) und Deforolimus (Ridaforolimus). Rapalogs sind verschreibungspflichtige Medikamente, die von Organtransplantationsempfängern und Krebspatienten eingenommen werden.

1. Rapamycin verlängert die Lebensspanne von Mäusen [33-45] in Dosen, die keine merklichen Nebenwirkungen haben [46-59].

2. Rapalogs verhindern altersbedingte Krankheiten bei Mäusen sowie bei anderen Säugetieren, einschließlich nichtmenschlicher Primaten und Menschen. Als Beispiele: Rapamycin verhindert Atherosklerose [60-64], Neurodegeneration und Retinopathie [65-67] und Kardiopathie [68] bei Nagetieren. Rapalogs verhindern Krebs bei Mäusen und Menschen [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Rapamycin verringert Fettleibigkeit bei Mäusen und Menschen [87-89]. Wie vorhergesagt [1], verjüngen Rapalogs die Immunität und verbessern die Immunantwort bei alternden Mäusen [90] und Menschen [30, 91, 92]. Die Prävention aller altersbedingten Krankheiten durch Rapalogs wurde ausführlich diskutiert [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Rapalogs unterdrücken die zelluläre Gerokonversion von Ruhe zu Seneszenz [20-23, 90, 96-110].

4. Rapamycin unterdrückt alternde, altersbedingte Pathologien in Modellorganismen: der Hefe [111, 112], der Fliege [113-118] und dem Wurm [119].

Nach allen Kriterien sind RapalogsAntialterungDrogen. Wichtig ist, dass Rapalogs nur minimale Nebenwirkungen haben, die rückgängig gemacht werden können [120-122]. In einigen Studien verbessert Rapamycin Stoffwechselparameter [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Rapalogs wurden bei gesunden Probanden [124, 125] und sogar bei schwangeren Frauen ohne nachteilige Auswirkungen eingesetzt [126, 127]. Kürzlich wurde Rapamycin als ein untersuchtAntialterungMedikament beim Menschen [128].

Bei Transplantationspatienten beugen Rapalogs Krebs vor [69- 78]. Dies ist ein sehr guter "Nebeneffekt". Bei bestimmten Mäusestämmen verursacht Rapamycin die Symptome des „Hunger“-Pseudo-Diabetes, der vor 150 Jahren von Claude Bernard beschrieben wurde [129]. „Hunger-Pseudo-Diabetes“ ist keine Krankheit. Es ist ein vorteilhafter Zustand während des vollständigen Fastens [130, 31]. Während des Hungerns muss Glukose für das Gehirn geschont werden, sodass der Körper insulinresistent wird und die Insulinproduktion abnimmt. Diese Stoffwechselveränderungen sind wohlwollend und daher ist Fasten gut für die Gesundheit. Tatsächlich verhindert Rapamycin Komplikationen von Diabetes (Nephropathie), während es den Glukosespiegel bei genetisch diabetischen Mäusen erhöht [131]. Die Prävention diabetischer Komplikationen mit Rapamycin wurde diskutiert [31]. Leider interpretierten Grundlagenwissenschaftler hungerähnliche Wirkungen von Rapamycin fälschlicherweise als Typ-2-Diabetes. Aufgrund dieser Fehlinterpretation glauben einige Gerontologen, dass dies die Verwendung von Rapalogs beim Menschen ausschließt. Glücklicherweise sind Rapalogs beim Menschen bereits weit verbreitet. Bei Transplantationspatienten zeigt sich in einigen Studien eine sehr leichte Zunahme von Diabetesmanifestationen, in anderen Studien nicht [132, 133]. Bemerkenswert ist, dass Diabetes bei Transplantationspatienten unabhängig von der Behandlung mit Rapalog häufig vorkommt, sodass diese Patientengruppe nicht repräsentativ ist. Was ist mit gesunden Menschen? Die akute Verabreichung von Rapamycin kehrt die nahrungsmittelinduzierte Insulinresistenz um [134]. Mit anderen Worten, Rapamycin erhöht die Insulinsensitivität bei gesunden Menschen. Natürlich ist es möglich, dass die chronische Verabreichung von Rapamycin bei einigen genetisch prädisponierten Menschen eine Beta-Zell-Fehlfunktion und Diabetes verursachen kann, wie es bei einigen Mäusestämmen beobachtet wurde [135]. Dies schließt die Verwendung von Rapamycin als nicht ausAntialterung. Der Glukosespiegel sollte einfach überwacht werden und Rapamycin kann abgesetzt werden, wenn der Glukosespiegel ansteigt. Im Gegensatz zu Transplantationspatienten können gesunde Personen Rapamycin absetzen

jederzeit. Und schließlich, um diese Sorgen zu „mildern“, kann Rapamycin mit Metformin kombiniert werden.

Metformin

Metformin ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Typ-II-Diabetes. Vor Metformin wurde sein Analogon – Phenformin – bei Typ-II-Diabetes eingesetzt. Phenformin wurde aus Angst vor seiner seltenen Nebenwirkung, der Laktatazidose, vom Markt genommen. Die Inzidenz einer Laktatazidose ist bei Metformin geringer als bei Phenformin.

Seit 1972 haben der russische Wissenschaftler Vladimir Dilman und seine Mitarbeiter Anisimov, Bernstein und andere gezeigt, dass Phenformin und Metformin das Altern verlangsamen, Fettleibigkeit verringern, Krebs vorbeugen und die Lebensdauer von Nagetieren verlängern [136-146]. Darüber hinaus wurden Krebspatienten Phenformin und Metformin verabreicht [147]. Viele Jahre lang wurden diese Veröffentlichungen ignoriert, weil man glaubte, dass das Altern durch molekulare Schäden angetrieben wird und nicht durch Antidiabetika unterdrückt werden kann. Die Anti-Aging-Wirkung von Metformin und Phenformin wurde durch die Hyperfunktionstheorie des Alterns erklärt [1].

Tatsächlich erhöht Metformin die Lebensdauer bei Mäusen [143] und C. elegans [148, 149]. Metformin beugt Krebs und einigen anderen altersbedingten Krankheiten beim Menschen vor. [150-161]. Darüber hinaus verringert Metformin die Gesamtmortalität bei Diabetikern [156] und reduziert das Risiko von kognitivem Verfall und Demenz [157]. Außerdem wird Metformin zur Steigerung der Fruchtbarkeit eingesetzt [162,163].

Somit verlängert Metformin (a) die Lebensspanne bei Würmern und Nagetieren und verringert die Gesamtsterblichkeit beim Menschen (b) verhindert mehrere altersbedingte Krankheiten bei Nagetieren und Menschen. Dennoch verlängerte Metformin die Lebensdauer einiger Modellorganismen nicht. In einigen Studien verlängert es die Lebensdauer von Mäusen nicht. Das Spektrum der auf Metformin ansprechenden Erkrankungen ist enger als bei Rapamycin. Als Monotherapie mag die lebensverlängernde Wirkung von Metformin gering sein, aber es kann mit Rapamycin und anderen Arzneimitteln kombiniert werden.

Zwei Agenten können sogar die potenziellen Nebenwirkungen des anderen aufheben. Während beispielsweise Metformin die Laktatproduktion erhöhen kann, verringert Rapamycin sie [164]. Dies ist wichtig, da Phenformin aus Angst vor einer durch die Laktatproduktion verursachten Laktatazidose vom Markt genommen wurde. Andererseits wird erwartet, dass Metformin bei einer Minderheit von Personen die Manifestation einer wohlwollenden Glukoseintoleranz verringert, wenn Rapamycin diese Manifestationen verursacht. Eine Kombination aus Rapamycin und Metformin wird auch für die Krebstherapie untersucht [165, 166].

Inhibitoren von Angiotensin II

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) wie Valsartan, Telmisartan, Losartan und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer wie Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril werden häufig zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Bluthochdruck ist eine eindeutige Krankheit der Überfunktion. Angiotensin II, ein Hormon, ist an altersbedingten Erkrankungen bei Säugetieren beteiligt [167, 168]. Die Störung des Angiotensin-II-Rezeptors erhöht die Langlebigkeit bei Mäusen [169]. Variationen des Angiotensin-II-Rezeptorgens sind mit Langlebigkeit beim Menschen verbunden [170]. Inhibitoren von Angiotensin II verdoppeln die Lebensdauer hypertensiver Ratten [171, 172]. Dieser dramatische Anstieg (100 Prozent) ist teilweise auf die blutdrucksenkende Wirkung zurückzuführen. Bei gesunden (mit normalem Blutdruck) Ratten jedoch verringert eine Langzeitbehandlung mit Enalapril das Gewicht und verlängert die Lebensdauer dramatisch [173]. Beim Menschen verhindern Inhibitoren von Angiotensin II Herzhypertrophie und Organfibrose [168], [174], ein Kennzeichen des Alterns. In einigen Studien war die Langzeitanwendung von ARBs mit einer geringeren Krebsinzidenz verbunden [175]. Enalapril und Perindopril senkten den Blutdruck bei Patienten mit normalem Blutdruck nicht [176]. Wichtig ist, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker bei normotensiven Atherosklerose-Patienten von Vorteil sind [177].

Aspirin

Aspirin oder Acetylsalicylsäure, ein Inhibitor der Cyclooxygenase (COX), ist eines der am häufigsten verwendeten nicht verschreibungspflichtigen Medikamente. Aspirin hemmt Entzündungen. Pro-Inflammation (ein Beispiel für Hyperfunktion) ist ein Kennzeichen des Alterns [178, 179]. Aspirin hemmt auch hyperfunktionale Blutplättchen und beugt Thrombosen und Atherosklerose vor. Die Hemmung hyperaktiver Blutplättchen beugt Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs vor [180].

Aspirin verlängert die Lebensdauer bei Drosophila [181], Celegans [182, 183] und Mäusen [184]. Aspirin kehrt die Glukoseintoleranz bei Ratten um [185].AntialterungAktivitäten von Aspirin wurden diskutiert [105, 186,187].

Aspirin wird verwendet, um altersbedingte Krankheiten, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs, beim Menschen zu verhindern. Zahlreiche Studien haben Vorteile gezeigt, obwohl Dosen und Behandlungsdauer ungewiss sind. Zum Beispiel verringerten 600 mg Aspirin pro Tag für 25 Monate die Krebsinzidenz bei Trägern von erblichem Darmkrebs [188]. In einer anderen Studie verhinderten 300 mg pro Tag über 5 Jahre Darmkrebs [189]. Die langfristige tägliche Einnahme von Aspirin verringert die Inzidenz von Darm-, Prostata- und Brustkrebs [190]. In einigen Studien reduzierte die regelmäßige Einnahme von Aspirin über einen längeren Zeitraum das Darmkrebsrisiko [191], während in anderen Studien die gelegentliche Einnahme von Aspirin Gefäßerkrankungen und Krebs vorbeugte [192]. In einer der umfassendsten Studien verringerte Aspirin in Dosen zwischen 75 und 325 mg/Tag über 5 Jahre signifikant die Krebsinzidenz [192]. Es erhöhte leicht die Wahrscheinlichkeit von Magenblutungen [192, 193]. Es wurde geschätzt, dass Aspirin durch die Vorbeugung von Krebs mehr Leben retten kann als aufgrund möglicher Nebenwirkungen Leben verloren hat [192. 193].

Statine

Statine wie Atorvastatin (Lipitor), Simvastatin und Lovastatin senken den Cholesterinspiegel im Blut und verlangsamen so Arteriosklerose, wodurch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindert werden [194]. Statine sind vorteilhaft bei Bluthochdruck [195- 197]. Statine können die Inzidenz einiger Krebsarten verringern [198]. Simvastatin erhöht die mittlere und maximale Lebensdauer von Drosophila [199]. Statine verlängern die Lebensdauer bei progeroiden Mäusen [200]. In einer anderen Studie verlängerte ein Statin jedoch nicht die Lebensdauer von Mäusen [36]. Statine verlängern die Lebensdauer um 2 Jahre bei Menschen, die im Alter von 78 bis 85 Jahren behandelt werden [194]. Bei den Hochbetagten war die Lebensverlängerung unabhängig vom Cholesterinspiegel [201].

Bemerkenswerterweise können Statine eine Rapamycin-induzierte Dyslipidämie verhindern [202]. Diese wohlwollende Dyslipidämie wird durch Lipolyse und Hemmung der Aufnahme von Lipoproteinen durch das Gewebe verursacht (siehe Abbildung 2 in [94]). Dyslipidämie ist selbst reversibel [64]. Dennoch ist es einfacher, Rapamycin und Statine zu kombinieren, als zu beweisen, dass Dyslipidämie völlig harmlos ist. Statine können die Angst vor dieser Rapamycin-induzierten „Nebenwirkung“ „mildern“. Statine haben Nebenwirkungen, die in seltenen Fällen gefährlich sind. Statine, die verschreibungspflichtige Medikamente sind, sind als Naturprodukte in Lebensmittelgeschäften ohne Rezept erhältlich. Lovastatin ist eine natürliche Verbindung, die in Austernpilzen und Rotschimmelreis, einem Nahrungsergänzungsmittel, vorkommt. Rotschimmelreis wird oft mit Berberin und Policosanol, natürlichen Nahrungsergänzungsmitteln, kombiniert.

Betablocker

Betablocker werden häufig zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzerkrankungen eingesetzt. Propranolol, ein nicht-selektiver Betablocker, beugt Krebs vor [203-206] und

Abbildung 1: Schema des Alterns und seiner pharmakologischen Unterdrückung. Altern ist eine Zunahme der Todeswahrscheinlichkeit. Altern ist eine Fortsetzung des Entwicklungswachstums, wenn die Entwicklung gestoppt wird, aber Signalwege (wie mTOR) aktiv bleiben. Eine chronische zelluläre Überaktivierung steigert die Zellfunktionen (Sekretion, Synthese, Metabolismus, Kontraktion, Aggregation, Lipidakkumulation usw.), was zu systemischen Hyperfunktionen wie Bluthochdruck und anderen Alterskrankheiten führt. Überfunktionen, die sich als altersbedingte Erkrankungen äußern, verursachen Organschäden und Funktionsverlust. Das Altern besteht aus subklinischer Überfunktion, Erkrankungen und Funktionsverlust/Organversagen. Anti-Aging-Medikamente hemmen Signalwege, verringern Überfunktionen, verlangsamen das Altern und verzögern Krankheiten und Tod. Die wichtigsten Medikamente sind in größeren Schriften dargestellt.

hepatische Steatose [207]. Propranolol wird out-of-label verwendet, um Angstzustände zu verringern. Metoprolol und Nebivolol erhöhen die mittlere und mittlere Lebensdauer männlicher Mäuse um 10 Prozent bzw. 6,4 Prozent und verlängern die Lebensdauer von Drosophila [208].

PDE5 hemmt Wachstum und Metastasierung bei Mäusen [223, 224]. Wichtig ist, dass Doxycyclin ein Bestandteil einer antimetastatischen Kombination ist, die Doxycyclin, Aspirin, Lisin und Mifepriston umfasst [225].

Melatonin

Phosphodiesterase 5 (PDE5) baut cGMP ab. PDE5-Hemmer, einschließlich Sildenafil (Viagra), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra) und Avanafil (Stendra), sind weithin für die Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) bekannt. Während die sexuelle Stimulation die cGMP-Synthese verursacht, verursachen PDE5-Inhibitoren dessen Akkumulation, wodurch der Schwellkörper und die Penisarterien entspannt werden. Darüber hinaus entspannt cGMP den Tonus der Prostatamuskelzellen und verringert die Prostataentzündung. Tadalafil ist eine wirksame und gut verträgliche Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH) [209]. PDE5-Hemmer, wie das lang wirkende Tadalafil, können der Anti-Aging-Medikamentenmischung zugesetzt werden, da ED und BPH die häufigsten altersbedingten Erkrankungen bei alternden Männern sind. Außerdem gibt es einen grundlegenden Grund, PDE5-Hemmer als Anti-Aging-Medikamente (sowohl bei Männern als auch bei Frauen) in Betracht zu ziehen. Das Schlüsselwort ist „entspannen“. Seneszente Zellen sind angespannt und gestresst. Zelluläre Seneszenz manifestiert sich durch Überfunktion. Auf der Ebene des Organismus wird Überfunktion in Bluthochdruck, Hyperplasie, Hyperlipidämie und so weiter übersetzt. Indem sie „die Anspannung lockern“, können PDE5-Hemmer die altersbedingte Pathologie verlangsamen. PFE5-Hemmer bewirken eine Antivasokonstriktion, antiproliferative und entzündungshemmende Wirkungen. Nicht zufällig sind PDE5-Hemmer bereits für die Therapie verschiedener altersbedingter Krankheiten und Leiden zugelassen oder untersucht. Sildenafil und Tadalafil sind für die pulmonale arterielle Hypertonie zugelassen [210]. PDE5-Inhibitoren werden für Herzhypertrophie, Myokardinfarkt, Krebs, neurodegenerative Erkrankungen, Mukoviszidose, Diabetes, Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom untersucht [210-213]. Die Hemmung von PDE5 erhöht die Spiegel von cGMP und Hydrogensulfat. Diese Signalmoleküle verlängern die Lebensdauer von C. elegans [214, 215].

PDE5-Hemmer sind für den täglichen Gebrauch auf lange Sicht bemerkenswert sicher. In den meisten Studien hatte 5 mg Tadalafil einmal täglich nur minimale Nebenwirkungen und verbesserte BPH und ED [216]. Darüber hinaus werden sogar 40 mg Tadalafil in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ohne schwerwiegende Nebenwirkungen eingesetzt [217]. Die PDE5-Hemmung verbessert die Betazellfunktion beim metabolischen Syndrom [218, 219]. Dies kann mögliche Nebenwirkungen von Rapamycin auf Betazellen abschwächen.

Doxocyclin, Breitbandantibiotika aus der Klasse der Tetracycline, verlängert die Lebensdauer bei C. elegans [220] und Drosophila [221, 222]. Doxycyclin unterdrückt den Tumor

Melatonin, ein Hormon, das als nicht verschreibungspflichtiges Schlafmittel verkauft wird, verlängert in einigen Studien die Lebensdauer und verringert die Krebsinzidenz bei Tieren [226]-229]. Andere Studien waren jedoch nicht schlüssig.

Experimentelle Gerosuppressiva

Wie Rapalogs unterdrücken pan-mTOR-Inhibitoren die Gerokonversion [107-109, 110, 230]. Sie unterdrücken die Gerokonversion bei Konzentrationen, die niedriger sind als Anti-Krebs-Dosen [230]. Niedrige Dosen von pan-mTOR-Inhibitoren wurden noch nicht an Mäusen getestet, um die Auswirkung auf die Lebensdauer zu bestimmen. Da diese Medikamente noch nicht für den menschlichen Gebrauch zugelassen sind, werden wir sie hier nicht diskutieren. MDM-2-Inhibitoren [96, 231] MEK-Inhibitoren [232] und S6K-Inhibitoren [233] unterdrücken ebenfalls die Gerokonversion in zelltypspezifischer Weise. Gerosuppression und Tumorsuppression sind zwei Seiten einer Medaille, daher war es nicht überraschend, dass sie als Krebsmedikamente gedacht waren [234-236]. In krebsbekämpfenden Dosen hemmen Gerosuppressiva die Zellproliferation. Daher sollten die Anti-Aging-Dosen niedriger sein als die Standard-Anti-Krebs-Dosen. Alternativ sollten Gerosuppressiva intermittierend angewendet werden: hohe therapeutische Dosen, gefolgt von behandlungsfreien Phasen.

Polypille

Polypill ist eine Festdosiskombination aus Thrombozytenaggregationshemmern (Aspirin), blutdrucksenkenden Arzneimitteln (Lisinopril und Betablocker) und einem Statin [237-239]. Polypill kann auch zusätzliche blutdrucksenkende Medikamente [240] sowie Folsäure [237] enthalten. Polypill zeigte eine lebensverlängernde Aktivität bei älteren Personen mit hohem Risiko [241, 242]. Es wurde berechnet, dass Polypille Schlaganfälle und ischämische Herzerkrankungen bei Personen mit einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen um über 80 Prozent reduzieren kann [242]. Polypill kann Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfällen vorbeugen [243, 244]. Polypill enthält 4 „Anti-Aging“-Medikamente (Statine, Aspirin, Betablocker, Angiotensin-II-Hemmer wie Lisinopril). Diese Kombination wurde jedoch geschaffen, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen, nicht um das Altern zu verlangsamen. Daher enthält Polypill nicht zwei Haupt-Anti-Aging-Komponenten: ein Rapalog und Metformin. Nichtsdestotrotz wird Polypill bei „gesunden“ alternden Menschen eingesetzt, um die Lebensspanne durch Vorbeugung von Krankheiten zu verlängern. Es muss mit Rapamycin und Metformin kombiniert werden, um die Verlängerung der Lebensdauer zu maximieren.

Anti-Aging-Kombinationen

Rapamycin (oder ein anderes Rapalog) sollte ein Eckpfeiler von seinAntialterungKombinationen (Abbildung 1), angesichts seiner universellenAntialterungWirkung und die Fähigkeit, fast alle Alterskrankheiten zu verzögern.

Rapamycin und Metformin: Beide Medikamente verlängern die Lebensdauer von Tieren und haben nicht überlappende Wirkungen. Darüber hinaus können sie theoretisch mögliche metabolische Nebenwirkungen gegenseitig aufheben. Wie wir hier (siehe Abschnitt Rapamycin) sowie in [31, 130] besprochen haben, kann Rapamycin in verschiedenen Situationen die Insulinsensitivität entweder erhöhen oder verringern. In ähnlicher Weise erhöht eine Kalorienrestriktion die Insulinsensitivität, während eine starke Kalorienrestriktion (Hungern) sie verringert [129, 245]. In jedem Fall verlängert Rapamycin die Lebensdauer, was darauf hindeutet, dass die Insulinresistenz wohlwollend ist [130]. Leider verzögert die Angst vor dieser wohlwollenden „Nebenwirkung“ die Anwendung von Rapamycin zur Vorbeugung altersbedingter Krankheiten. Der einfachste Ansatz besteht darin, den Glukosespiegel bei Personen zu überwachen, die Rapamycin einnehmen. Darüber hinaus könnte Metformin, ein Antidiabetikum, das die Insulinresistenz umkehrt, mit Rapamycin kombiniert werden.

Und umgekehrt kann Metformin möglicherweise den Laktatspiegel im Blut erhöhen. Rapamycin verringert die Laktatproduktion [164]. Jedes Medikament verlängert die Lebensdauer von Mäusen, beugt Krebs, Atherosklerose und anderen Alterskrankheiten vor.

Rapamycin und Statine: Rapamycin fördert die Lipolyse und erhöht den Fettsäurespiegel im Blut. Dies wiederum erhöht die von der Leber produzierten Lipoproteine. Rapamycin-induzierte Hyperlipidämie ist wohlwollend und reversibel. Dennoch werden Statine bereits zur Vorbeugung von Rapamycin-induzierter Hyperlipidämie eingesetzt [202, 246, 247]

Rapamycin und körperliche Betätigung: In ähnlicher Weise kann körperliche Betätigung nützlich sein, um eine durch Rapamycin induzierte Hyperlipidämie zu verhindern, da Fettsäuren vom Muskel während körperlicher Betätigung verbraucht werden.

Rapamycin und kalorienarme Ernährung oder intermittierendes Fasten:

a. Während des Fastens ist der Organismus auf Lipolyse und Ketogenese angewiesen. Rapamycin stimuliert diese Prozesse. Fettsäuren und Ketonkörper werden vom Muskel bzw. vom Gehirn verwendet.

b. Fasten senkt die Glukose und mildert möglicherweise eine mögliche Rapamycin-induzierte Hyperglykämie

Die Wirkungen von Rapamycin und Kalorienrestriktion sind nicht identisch und können additiv sein [248, 249]. Kalorienrestriktion und intermittierendes Fasten verlängern die Lebensdauer. Eine kalorienarme Ernährung kann mit Vitaminen (Polyvitaminen plus, B3, B12 und D3), Mineralstoffen und bei Bedarf sogar essentiellen Amino- und Fettsäuren ergänzt werden, um Mangelernährung zu vermeiden.

Es wird allgemein behauptet, dass bestimmte Lebensmittel vorteilhaft sind, weil sie reich an „nützlichen“ Inhaltsstoffen sind: Antioxidantien, Vitamine, Mineralstoffe, essentielle Fettsäuren. Allerdings ist Essen auch reich an Kalorien. Bei Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln besteht keine Notwendigkeit, Lebensmittel zu sich zu nehmen, da diese „reich an etwas“ sind (Vitamin C, D oder Promega-3). Das Essen von Nahrung für einen wesentlichen Bestandteil bringt Kalorien zusammen mit dem wesentlichen Bestandteil. Vitaminreiche Lebensmittel könnten allein durch Vitamine ersetzt werden.

Rapamycin und PDE5-Hemmer Cialis ist für die Behandlung von BPH zugelassen und Rapamycin behandelt BPH in präklinischen Studien. Rapamycin kann die Betazellfunktion verringern, während PDE5-Hemmer sie erhöhen können.

Rapamycin-basierte Mischungen:

A. Rapamycin plus Metformin (insbesondere bei insulinresistenten und adipösen Personen ist Metformin indiziert).

B. Rapamycin plus Lisinopril (oder ein anderer Angiotensin-II-Hemmer) plus Propranolol. Wie bei Polypill können diese verschreibungspflichtigen Medikamente bei normotensiven Personen in ½ Dosen verwendet werden. Bluthochdruckpatienten benötigen möglicherweise volle Dosen.

C. Rapamycin plus Statin (wie Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin)

D. Rapamycin plus Statin plus Metformin. Diese Kombination mit Rapamycin ist möglicherweise am attraktivsten für Menschen mit Stoffwechselveränderungen: Hyperlipidämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz.

E. Rapamycin plus polypillenähnliche Kombination (Lisinopril, Propranolol, Aspirin, Statin). Dies ist besonders attraktiv für Menschen mit Arteriosklerose, da Rapamycin auch Arteriosklerose vorbeugt.

F. Rapamycin plus Lisinopril (oder ein anderer Angiotensin-II-Inhibitor) plus Propranolol plus Aspirin plus Statin plus Metformin plus PDE5-Inhibitor. Dies ist eine umfassende 7-Medikamentenkombination.

Dosen und Zeitpläne

In der 7-Arzneimittel-Anti-Aging-Kombination sind Rapamycin, Metformin, Lisinopril (oder sein Äquivalent), ein Statin, ein PDE5-Hemmer und Propranolol verschreibungspflichtige Medikamente (in den USA). Daher werde ich hier nicht auf Dosen und Zeitpläne eingehen. Sie sollten für jeden individuell ermittelt werden. Die Zusammensetzung der Polypille gibt den Hinweis auf Dosen von 4 Medikamenten bei gesunden Personen. Die Dosen von Rapamycin gehen über den Rahmen dieses Artikels hinaus. Mischungen von Anti-Aging-Medikamenten sollten durch körperliche Bewegung und eine kalorienarme Ernährung oder eine intermittierende Ernährung ergänzt werden. Zusätzliche Medikamente wie Melatonin können in Betracht gezogen werden. Die 7-Medikamentenkombination kann an Mäusen getestet werden, insbesondere an Mäusen mit fettreicher Ernährung und an krebsanfälligen Mäusen. Wenn die Experimente spät im Leben begonnen werden, dauern die Experimente nur wenige Monate, um die Auswirkungen auf die Lebensdauer und das Auftreten von Krebs sowie auf Gewicht, Blutdruck, Glukose, Insulin, Triglyceride und Leptin zu bewerten. Beim Menschen kann das Behandlungsprogramm unabhängig von vorklinischen Studien begonnen werden, da alle 7 Medikamente für die Anwendung beim Menschen zugelassen sind und einige von ihnen wie Aspirin und Statine ohnehin weit verbreitet zur Krankheitsprävention eingesetzt werden. Das einzige, was benötigt wird, ist auf Nebenwirkungen zu achten. Insbesondere sollten Herzfrequenz, Blutdruck und Glukosespiegel überwacht werden.

Von der Vergangenheit in die Zukunft

Wie 2006 festgestellt wurde, „… Rapamycin ist bereits für die klinische Anwendung zugelassen, verfügbar und kann sofort verwendet werden … um die Alterung zu verlangsamen und Krankheiten vorzubeugen.“[1]. Es wurde vorgeschlagen, dass Rapamycin in intermittierenden Zeitplänen wirksam ist, aber keine Nebenwirkungen hat. Pulsbehandlung wurde vorgeschlagen, um die Wundheilung zu verbessern und Stammzellen und Immunität zu verjüngen [1, 27]. Nach 10 Jahren bleibt dieser Vorschlag unverändert. Der Einsatz von Anti-Aging-Medikamenten zur Verlängerung des Lebens und zur Verzögerung altersbedingter Erkrankungen wurde ausführlich diskutiert [94, 250, 251].

Jetzt ist die Zeit reif für die Anti-Aging-Formel, die rund 7 Wirkstoffe mit Ernährung und körperlicher Bewegung kombiniert. Die Anti-Aging-Formel ist gebrauchsfertig. Wenn man wartet, bis sich die lebensverlängernde Wirkung bei anderen zeigt, wird diese Person zum Zeitpunkt des Ergebnisses nicht mehr am Leben sein. Klinische Studien am Menschen sind erforderlich, um die Dosierungen und Zeitpläne zu optimieren. Wenn wir jedoch nicht selbst an klinischen Studien teilnehmen, wissen wir nicht, wie lange die Teilnehmer leben werden, da von ihnen erwartet wird, dass sie die Nicht-Teilnehmer überleben. Wenn wir länger leben wollen, sollten wir an klinischen Studien teilnehmen. Im besten Fall könnten wir so lange genug leben, um von zukünftigen Entdeckungen von Anti-Aging-Mitteln zu profitieren. Experimentelle Anti-Aging-Medikamente wie pan-mTOR-Inhibitoren könnten für zukünftige Anti-Aging-Formeln zugelassen werden. Schließlich können Antioxidantien zur Behandlung des Post-Aging-Syndroms nützlich werden, wenn die mTOR-gesteuerte Alterung abgeschafft wird [245]. Und Schritt für Schritt wird die Menschheit die Lebensspanne verlängern.

INTERESSENSKONFLIKTE

Der Autor hat keine relevanten Interessenkonflikte offenzulegen.