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Michail V. Blagosklonny1

1 Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Korrespondenz an: Mikhail V. Blagosklonny; E-Mail: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Schlüsselwörter: Rapamycin, Rapalogs, Metformin, Alterung,Antialterung, Fasten, Lebensdauer, Gesundheitsspanne

Eingegangen: 5. August 2019 Akzeptiert: 3. Oktober 2019 Veröffentlicht: 4. Oktober 2019

Urheberrecht: Blagosklonny. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0) vertrieben wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt .

Cistanche hat eine Anti-Aging-Wirkung

ABSTRAKT

Seit Anbeginn der Zivilisation hat die Menschheit von Unsterblichkeit geträumt. Warum also nicht die Entdeckung derAntialterungEigenschaften von mTOR-Inhibitoren die Welt für immer verändern? Ich werde mehrere Gründe erörtern, einschließlich der Angst vor den tatsächlichen und fiktiven Nebenwirkungen von Rapamycin, Everolimus und anderen klinisch zugelassenen Arzneimitteln, und argumentiere, dass keine echten Nebenwirkungen ihre Verwendung als ausschließenAntialterungDrogen heute. Darüber hinaus sind die irreversiblen (und unvermeidlichen) Auswirkungen des Alterns die Alternative zu den reversiblen (und vermeidbaren) Nebenwirkungen von Rapamycin/Everolimus: Krebs, Schlaganfall, Infarkt, Erblindung und vorzeitiger Tod. Ich werde auch diskutieren, warum es gefährlicher ist, es nicht zu verwendenAntialterungMedikamente als sie zu verwenden und wie auf Rapamycin basierende Medikamentenkombinationen bereits zur potenziellen Lebensverlängerung beim Menschen eingesetzt wurden. Wenn Sie diesen Artikel von Anfang bis Ende lesen, werden Sie vielleicht erkennen, dass die Zeit jetzt gekommen ist.

"Wenn Sie warten, bis Sie bereit sind, ist es mit ziemlicher Sicherheit zu spät." Seth Godin

Bei einem kurzlebigen Mutantenstamm von Mäusen verlängert der mTOR-Inhibitor Rapamycin (in der Klinik als Sirolimus bekannt) die maximale Lebensdauer fast um das Dreifache [1]. Wenn auch weniger spektakulär, verlängert Rapamycin auch das Leben bei normalen Mäusen sowie bei Hefen, Würmern und Fliegen und beugt altersbedingten Erkrankungen bei Nagetieren, Hunden, nichtmenschlichen Primaten und Menschen vor. Rapamycin und sein Analogon Everolimus sind von der FDA für den menschlichen Gebrauch zugelassen und werden seit Jahrzehnten sicher verwendet. Im Jahr 2006 wurde vorgeschlagen, dass Rapamycin sofort verwendet werden könnte, um das Altern und alle altersbedingten Krankheiten beim Menschen zu verlangsamen [2] und zu einem "AntialterungDroge heute" [3].

Aber Rapamycin hatte Pech

Rapamycin, in der Klinik als Rapamune oder Sirolimus bekannt, hatte jedoch von Anfang an Pech. Vor zwanzig Jahren wurde es als Immunsuppressivum bezeichnet und zur Behandlung von Nierentransplantationspatienten eingesetzt. Wenn Rapamycin stattdessen als Immunmodulator und entzündungshemmendes Medikament bezeichnet worden wäre, würde es jetzt viel ansprechender klingen. BeiAntialterungDosen, Rapamycin "eliminiert eher die Hyperimmunität als dass es die Immunität unterdrückt" oder, bildlicher ausgedrückt, "verjüngt die Immunität" [2]. Dadurch können Rapamycin und Everolimus, ein Rapamycin-Analogon, als Immunstimulatoren wirken [4-6] und die Immunität bei Krebspatienten [7] und älteren Menschen [8, 9] verbessern. Zum Beispiel reduziert Rapamycin das Risiko einer CMV-Infektion bei Organtransplantationspatienten [10- 12], verbessert die Antipathogen- und Antikrebs-Immunität bei Mäusen [13- 15], verlängert die Lebensdauer bei infektionsanfälligen Mäusen [16] und schützt im Alter Mäuse gegen Lungenentzündung [17]. Rapamycin hemmt auch die virale Replikation [18, 19]. Als bemerkenswertes Beispiel hemmt Rapamycin die Replikation des Grippevirus von 1918 (das tödlichste Grippevirus der Geschichte) um das 100--Fache [19] und schützt auch vor einer tödlichen Infektion mit dem Influenzavirus, wenn es während der Impfung verabreicht wird [13]. Wie Dr. Allan Green empfiehlt, sollten Patienten, die Rapamycin einnehmen, jedoch sorgfältig auf bakterielle Infektionen der Haut und der Unterhaut überwacht werden, die mit Antibiotika behandelt werden sollten https://rapamycintherapy.com.

Vor 20 Jahren dachte man, dass Rapamycin das Krebsrisiko erhöhen könnte (siehe einen demnächst erscheinenden Übersichtsartikel „Understanding the side effects of rapamycin“). Trotz dieser Bedenken hat sich herausgestellt, dass Rapamycin tatsächlich Lymphomen und einigen Krebsarten bei Transplantationspatienten vorbeugt [20-27]. Tatsächlich werden derzeit Rapamycin-Analoga, Everolimus und Temsirolimus, in großem Umfang in der Krebstherapie verwendet. Darüber hinaus ist Rapamycin das wirksamste bekannte krebsvorbeugende Mittel bei Mäusen [25, 28-32] und verlängert die Lebensdauer von krebsanfälligen Mäusen [33-36]. Es wurde sogar vermutet, dass Rapamycin die Lebensdauer verlängert, indem es Krebs vorbeugt [37].

Dennoch warnen die sozialen Medien oft davor, dass Rapamycin zwar Krebs vorbeugt, seine Verwendung zur Vorbeugung von Krebs jedoch auf Kosten der Krebserkrankung gehen kann. Dieser Selbstwiderspruch verfälscht eine zwanzig Jahre alte Warnung der FDA für alle als Immunsuppressiva vermarkteten Medikamente (einschließlich Rapamycin und Everolimus): „Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Malignomen wie Lymphomen und Hautkrebs können aus der Immunsuppression resultieren.“ Diese Aussage besagt nicht, dass Rapamycin oder Everolimus bösartige Erkrankungen verursachen. (Lesen Sie es einfach noch einmal). Obwohl Rapamycin und seine Analoga jetzt von der FDA zur Behandlung von Krebs und Lymphomen zugelassen sind, halten sich die Gerüchte, dass diese Medikamente Krebs verursachen könnten. Meines Wissens hat keine Studie gezeigt, dass mTOR-Hemmer Krebs verursachen.

An diesem Punkt sind sich die meisten Wissenschaftler einig, dass Rapamycin aufgrund von Bedenken hinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen nicht kontraindiziert ist. Aber ein neuer Einwand gegen Rapamycin ist aufgetaucht, nämlich dass Rapamycin Diabetes verursachen kann. Wie ausführlich diskutiert [38], ist die neue Welle der „Angst vor Rapamycin“ unbegründet. Also, was sind die metabolischen Wirkungen von Rapamycin?

Stoffwechseleffekte oder Rapamycin und Hunger

Wenn es durch Nährstoffe und Insulin überaktiviert wird, wirkt mTOR über S6K, um die Insulinsignalisierung zu hemmen, wodurch eine Insulinresistenz verursacht wird [39-44]. Eine akute Behandlung mit Rapamycin beseitigt die Insulinresistenz in Zellen und Tieren, einschließlich Menschen [45-51]. Eine Studie zeigte, dass eine chronische Behandlung mit Rapamycin auch eine Insulinresistenz verhindern kann [52]. Bei einigen (aber nicht allen) Nagetiermodellen kann die chronische Behandlung mit Rapamycin jedoch auch eine Glukoseintoleranz und sogar eine Insulinresistenz verursachen [53-56]. Dies wurde als schädliche Nebenwirkung oder sogar als Typ-2-Diabetes (T2D) interpretiert. Tatsächlich sind diese Stoffwechselveränderungen jedoch Merkmale des benevolenten Hunger-Pseudo-Diabetes (SPD), der vor 170 Jahren bei nüchternen Tieren und später beim Menschen beschrieben wurde [57, 58]. Während längerem Fasten muss die Verwendung von Glukose durch Nicht-Gehirngewebe unterdrückt werden, um eine angemessene Versorgung des Gehirns sicherzustellen. Wenn ein nüchternes Tier oder ein Mensch dann eine Mahlzeit erhält, erscheint Glukose im Urin (Glykosurie), was ein kanonisches Symptom von Diabetes ist. Dies liegt jedoch daran, dass längeres Fasten (Hungern) zu einer verminderten Insulinsekretion und zu einer Insulinresistenz führt und eine anschließende Wiederaufnahme dann eine vorübergehende Hyperglykämie und Glykosurie verursacht. Diese SPD kann nicht nur durch längeres Fasten verursacht werden, sondern auch durch eine starke Einschränkung der Kalorien- und Kohlenhydrataufnahme [38]. Beispielsweise kann eine starke Kalorienrestriktion eine Diabetes-ähnliche Glukoseintoleranz verursachen [59]. Trotzdem sind sehr kalorienarme Diäten die wirksamsten Behandlungen für Typ-2-Diabetes [60- 62]. Einige Forscher entdeckten SPD bei übergewichtigen Patienten wieder, die ein anstrengendes Gewichtsabnahmeprogramm durchführten, und warnten fälschlicherweise davor, dass kalorienarme Diäten Typ-2-Diabetes verursachen [63].

Das obligatorische Hungersymptom ist Ketose, da Ketone Glukose als Hauptbrennstoff für das Gehirn ersetzen. Die ketogene Diät, eine vielversprechende Behandlung für Diabetes und Fettleibigkeit beim Menschen, kann bei Nagetieren SPD-Symptome verursachen (siehe Referenzen [64]). Wieder einmal warnten einige Forscher davor, dass die ketogene Ernährung Typ-2-Diabetes begünstigen kann [65]. Wie diskutiert, sind solche Warnungen möglicherweise nicht gerechtfertigt [64, 66-68].

Rapamycin kann als partielles Hungermimetikum angesehen werden [69-71]. Es ist daher vorhersehbar, dass unter bestimmten Bedingungen eine längere Behandlung mit Rapamycin zum Auftreten von SPD führen kann [72]. Dies wurde bei mit Rapamycin gefütterten Mäusen bestätigt, die Insulinresistenz, Glukoseintoleranz und leichte Hyperglykämie entwickelten [54]. Trotzdem lebten mit Rapamycin gefütterte Mäuse länger und waren daher gesünder als Mäuse, die mit einer Standarddiät gefüttert wurden [54]. Es ist nicht ganz klar, warum SPD nur in einigen Studien beobachtet wurde und in anderen Studien nicht (siehe Referenzen [38, 73]).

Wichtig ist, dass SPD reversibel ist und nicht zu Komplikationen führt. Darüber hinaus reduziert Rapamycin das Auftreten diabetischer Komplikationen wie diabetischer Nephropathie bei Nagetieren [42, 74-85]. Bei gesunden älteren Menschen verursachte die chronische Behandlung mit Rapamycin oder Everolimus keine Hyperglykämie [8, 9, 86]. Im Gegensatz dazu war das Risiko einer Hyperglykämie in der mTOR-Inhibitor-Behandlungsgruppe geringer als in der Placebo-Gruppe [9].

Bei einigen Krebspatienten können hohe Dosen von Rapamycin oder Everolimus eine Hyperglykämie verursachen, die normalerweise leicht (Grad 1-2) und reversibel ist und nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung führt [87-89]. Hyperglykämie ist eine häufige Nebenwirkung vieler zielgerichteter Medikamente und keine Manifestation von Diabetes. Everolumus zum Beispiel kann Hyperglykämie verursachen, indem es die Insulinproduktion verringert [89].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine chronische Behandlung mit hohen Dosen von Rapamycin Symptome einer reversiblen SPD verursachen kann. Diätinduzierte SPD ist zumindest vorteilhaft und therapeutisch. Rapamycin-induzierte SPD ist eine relativ seltene Nebenwirkung und kann wahrscheinlich vermieden werden, indem das Medikament intermittierend oder in niedrigeren Dosen verabreicht wird, und wenn SPD auftritt, kann sie durch Absetzen des Medikaments rückgängig gemacht werden.

In einigen Studien an Transplantationspatienten erhöhten Rapamycin (Sirolimus) und Everolimus das Diabetesrisiko nicht [90-95, 96]. In einer Studie entwickelte kein Patient von 21 Patienten, die mit Rapamycin behandelt wurden, Diabetes, während die Inzidenz von Diabetes bei Patienten, die entweder mit Ciclosporin oder Tacrolimus behandelt wurden, bei 7 Prozent lag [96]. Am wichtigsten ist, dass Cyclosporin- oder Tacrolimus-induzierter Diabetes bei 80 Prozent der Patienten nach Umstellung von Tacrolimus/Cyclosporin auf Rapamycin (Sirolimus) zurückging [96].

Andererseits berichtete eine große retrospektive Studie über einen Zusammenhang zwischen der Medicare-Abrechnung für die Diabetesbehandlung und der Verwendung von Rapamycin, was darauf hindeutet, dass Rapamycin das Diabetesrisiko erhöhen kann [97]. Diese Assoziation wurde jedoch durch die Wechselwirkung zwischen Rapamycin und Calcineurin-Inhibitoren erklärt, die sich gegenseitig erhöhen [96, 98, 99]. Folglich bleibt unklar, ob Rapamycin per se das Diabetesrisiko bei Transplantationspatienten erhöht [96]. Darüber hinaus wird dies durch die Tatsache weiter verkompliziert, dass die meisten Transplantationspatienten ohne Rapamycin-Behandlung spontan Typ-2-Diabetes entwickeln [100].

Rapamycin ist nicht viel gefährlicher als gewöhnliche Medikamente

Bei richtiger Anwendung ist Rapamycin nicht viel gefährlicher als gewöhnliches Aspirin. Aspirin, eines der am häufigsten verwendeten rezeptfreien Medikamente, kann zahlreiche Nebenwirkungen verursachen, einschließlich lebensbedrohlicher Magenblutungen. Als mögliche Nebenwirkungen listet der Hersteller auf: Ohrensausen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krampfanfälle, starke Übelkeit, Erbrechen, blutiger Stuhlgang, Bluthusten, Fieber und Schwellungen. Dennoch nehmen Millionen von Menschen täglich Aspirin ein, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs vorzubeugen. Es wurde berechnet, dass die Vorteile von Aspirin größer sind als ihre Risiken [101, 102]. Ich glaube, die Vorteile derAntialterungDie Wirkung von Rapamycin/Everolimus kann sogar noch größer sein (Abbildung 1).

Im Fall von Rapamycin und Everolimus wurden die besorgniserregendsten Nebenwirkungen nicht bestätigt. Bei niedrigen Dosen [8, 9, 86] oder bei Verabreichung als hohe Einzeldosis [103] wurden bisher keine Nebenwirkungen bei älteren Menschen festgestellt. Bei hohen Dosen verlangsamen Rapamycin und Everolimus die Zellproliferation, was die Anzahl der Blutkörperchen verringert. Daher sind leichte und reversible Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchenzahl), Anämie und Leukopenie ihre häufigsten Nebenwirkungen. Aber eine leichte Verringerung der Blutplättchen kann von Vorteil sein. Tatsächlich ist eine der beabsichtigten Wirkungen von Aspirin eine Abnahme der Blutplättchenfunktion.

Abbildung 1. Potenzielles Risiko vs. Nutzen von Rapamycin-basiertenAntialterungTherapie. Vor- und Nachteile: Die potenziellen Vorteile von Rapamycin können die Risiken überwiegen.

Es gibt einen entscheidenden Grund, warum die Nebenwirkungen von Rapamycin übertrieben werden. Die Häufigkeit von Rapamycin-Nebenwirkungen wurde häufig in Studien ohne Placebogruppe abgeschätzt. Bei Krebs- und Transplantationspatienten werden zahlreiche Wirkungen, die Rapamycin zugeschrieben werden, wie zum Beispiel Müdigkeit (Asthenie), oft durch die Krankheit selbst verursacht. In einer Placebo-Studie mit gesunden Freiwilligen berichtete die Placebo-Gruppe über mehr Nebenwirkungen wie Müdigkeit als die Rapamycin-Gruppe [104]. In neueren placebokontrollierten Studien an gesunden älteren Menschen wurden im Vergleich zu Placebo keine Nebenwirkungen festgestellt [9, 86].

Während Aspirin Magengeschwüre und Blutungen verursachen kann, kann Rapamycin bei hoher Dosierung oder chronischer Anwendung Stomatitis und Mykositis (Geschwüre der Schleimhäute des Mundes und des Verdauungstraktes) verursachen. Eine seltene Nebenwirkung von Rapamycin ist eine nicht-infektiöse interstitielle Pneumonitis [105]. Und durch die Hemmung der Neutrophilenfunktion kann Rapamycin die Schwere bakterieller Infektionen erhöhen [106]. Diese Nebenwirkungen erfordern das Absetzen von Rapamycin. Für Anti-Aging-Zwecke kann Rapamycin jedoch entweder intermittierend (z. B. einmal pro Woche) oder in niedrigen Tagesdosen verwendet werden und kann abgesetzt werden, wenn irgendwelche unangenehmen Wirkungen auftreten.

Von einer Einzeldosis bis hin zu intermittierenden Zeitplänen

Obwohl fast alle Medikamente, einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Medikamente wie Aspirin, bei ausreichend hohen Dosen tödlich sein können, sind keine tödlichen Fälle einer akuten Überdosierung von Rapamycin (Sirolimus) bekannt [103]. Beispielsweise nahm bei einem gescheiterten Selbstmordversuch eine 18--jährige Frau 103 Rapamycin-Tabletten (103 mg) ein, und die einzige nachgewiesene Wirkung war eine Erhöhung des Gesamtcholesterins im Blut [103]. Bei Ratten konnte die LD50 von Rapamycin, ein Maß für die Letalität des Arzneimittels, nicht bestimmt werden, da sie höher als 2500 mg/kg ist. Während eine Einzeldosis Rapamycin sicher ist, reicht sie aus, um das Leben zu verlängern und Fettleibigkeit in mehreren Nagetiermodellen zu verringern [1, 107]. Darüber hinaus kann eine vorübergehende Behandlung mit Rapamycin langanhaltend sein, die Lebensdauer verlängern und Fettleibigkeit lange nach Absetzen des Arzneimittels verhindern [107- 112]. Das Ausmaß der Lebensverlängerung durch Rapamycin hängt hauptsächlich vom Erreichen eines hohen Spitzenblutspiegels ab [113]. Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung gelangte eine Studie über die Verwendung von Rapamycin bei Fettleibigkeit [112]. Im Jahr 2008 wurde vorgeschlagen, dass ein gepulster (intermittierender) Zeitplan der Rapamycin-Verabreichung die Regeneration von Stammzellen verbessern würde [114] und gleichzeitig eine mTORC2-Hemmung vermeidet [54, 115].

Um Nebenwirkungen zu vermeiden und Anti-Aging-Effekte zu maximieren [110], wäre es daher ein praktikabler Ansatz, die Intervalle zwischen den Verabreichungen von Rapamycin zu verlängern und gleichzeitig die Gesamtdosis konstant zu halten. Beispielsweise kann anstelle einer täglichen Verabreichung eine wöchentliche Verabreichung einer höheren Dosis vorgeschlagen werden, um einen hohen maximalen Blutspiegel zu erreichen, gefolgt von einer arzneimittelfreien Periode, um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden. Dennoch war die tägliche Behandlung älterer Menschen (1 mg/Tag über mehrere Wochen) nicht mit Nebenwirkungen verbunden und hat sich als sicher erwiesen [86]. Ähnliche Ergebnisse wurden mit niedrigen Dosen anderer mTOR-Inhibitoren erzielt [9]. Eine andere Option ist ein alternierender Zeitplan; zum Beispiel eine 3--monatige Kur mit wöchentlichem Rapamycin im Wechsel mit einem rapamycinfreien Monat. Endlich,AntialterungZeitpläne können sehr flexibel an einen einzelnen Patienten angepasst werden. Die optimale Anti-Aging-Dosis ist eine personalisierte Maximaldosis, die bei einem bestimmten Patienten keine Nebenwirkungen verursacht (Abbildung 2).

Zusammenfassend sind die Nebenwirkungen von Rapamycin bekannt und reversibel. Bei Verwendung auf einemAntialterungNebenwirkungen können ausbleiben, aber wenn nicht, können sie durch die Kombination von Rapamycin mit anderen Anti-Aging-Medikamenten (Metformin, Statine) oder durch vorübergehendes Absetzen gemildert werden.

Bemerkenswerterweise sind die irreversiblen (und unvermeidlichen) Auswirkungen des Alterns die Alternative zu den reversiblen (und vermeidbaren) Nebenwirkungen von Rapamycin/Everolimus. Und durch ein längeres Leben wird unsere Generation von der Zukunft profitierenAntialterungEntdeckungen (Abbildung 1).

Aber die Angst vor nicht vorhandenen Nebenwirkungen ist nicht der einzige Grund, warum der Einsatz von mTOR-Hemmern zur Lebensverlängerung in Frage gestellt wird. Der zweite Grund ist, dass es berechtigte Skepsis gegenüber Behauptungen über Anti-Aging-Medikamente gibtAntialterungAbhilfemaßnahmen sind bereits fehlgeschlagen. Was macht dann Rapamycin anders?

Abbildung 2. Optimale Dosis von Rapamycin für maximalen Nettonutzen. Die Lebensverlängerung durch Rapamycin ist bei Nagern dosisabhängig. Je höher die Dosis, desto höher die Anti-Aging-Vorteile, einschließlich Krebsprävention und Lebensverlängerung. Beim Menschen sind Nebenwirkungen dosisabhängig und der Nettonutzen könnte bei sehr hohen Dosen möglicherweise abnehmen. Dieser Punkt des höchsten Nettonutzens ist die optimale Dosis. Die optimale Dosis variiert bei verschiedenen Personen aufgrund der Variabilität möglicher Nebenwirkungen. Somit wird die optimale Dosis bei einem bestimmten Individuum durch das Auftreten von Nebenwirkungen bestimmt. Die Behandlung kann als lebenslange klinische Phase-I/II-Studie betrachtet werden.

Die Geschichte der Menschheit: leere Versprechungen der Unsterblichkeit

Einerseits träumten die Menschen seit Anbeginn der Zivilisation von der Unsterblichkeit. Andererseits erwiesen sich seit Anbeginn der Zivilisation unzählige Anti-Aging-Mittel als leere Versprechungen. Schlimmer noch, sie verkürzen oft die Lebensdauer. Zwei bemerkenswerte Beispiele sind Antioxidantien und menschliches Wachstumshormon. Die Idee, dass freie Radikale oder reaktive Sauerstoffspezies (ROS) Alterung verursachen, basierte auf einer „wilden Vermutung“, wie Harman, ein Vater der ROS-Theorie, einräumte, als er seinen Artikel betitelte: „Ich dachte, dachte, dachte nach vier Monate vergeblich und plötzlich kam die Idee" [116]. Die Idee ist einfach und intuitiv und wurde aufgrund von Indizien weithin akzeptiert. Tatsächlich sind ROS unvermeidliche Stoffwechselprodukte und schädigen Biomoleküle. Darüber hinaus können übermäßige ROS die Lebensdauer verkürzen. Ebenso kann die Atombombe die Lebensdauer verkürzen. Dies bedeutet jedoch nicht, dass entweder Atombomben oder Oxidationsmittel die Ursache für das normale Altern, wie wir es kennen, sind.

Zahlreiche Experimente stützen die ROS-Theorie. Schlüsselexperimente schlossen die ROS-Theorie jedoch aus (siehe Referenzen [2, 117- 122]). Um es kurz zu machen, Antioxidantien könnten theoretisch die Lebensdauer verlängern, wenn die mTOR-gesteuerte (quasi-programmierte) Alterung unterdrückt würde und wir lange genug gelebt, um am ROS-induzierten Post-Aging-Syndrom zu sterben (ich werde die Nuancen im bevorstehenden Artikel „ROS and aging revisited“ erörtern. Tatsächlich wird ROS irgendwann jeden Organismus töten. Organismen sterben jedoch normalerweise an mTOR-getriebenem, altersbedingte Krankheiten (das Altern, wie wir es kennen), bevor ROS sie töten kann (siehe Diskussion [2]) Betrachten Sie als Analogie die meisten Passagiere auf der Titanic: Wäre eine antioxidative Behandlung für sie zur Verlängerung des Lebens nützlich gewesen? Der beste Weg, das Leben der Mitglieder dieser Gruppe zu verlängern, wäre es gewesen, mehr Rettungsboote zu tragen.Nur nach ihrer sicheren Rettung konnte man erwarten, dass Antioxidantien ihr Leben möglicherweise weiter verlängern.Ebenso können Antioxidantien erst nach der Rettung aus dem Quasi-Programm des Alterns möglicherweise Auswirkungen haben.

Es überrascht nicht, dass Antioxidantien in keiner klinischen Studie die Lebensdauer verlängerten und in einigen [122- 133] schädlich waren. Wie Ristow es ausdrückte, waren sie "schlimmer als nutzlos" [119]. Beispielsweise erhöhten Antioxidantien in zwei sehr großen randomisierten kontrollierten Studien das Auftreten von Krebs, insbesondere von Lungenkrebs bei Rauchern [131- 133]. Antioxidantien erhöhten auch die Gesamtmortalität. Die Ergebnisse waren so beunruhigend, dass zwei Studien früher als geplant abgebrochen wurden [131- 133]. Ebenfalls beunruhigend ist der Befund, dass Antioxidantien das Fortschreiten von Krebs beschleunigen und die Metastasierung fördern [134- 136]. Aber trotz ihrer Nutzlosigkeit sind Antioxidantien weiterhin ein Multimilliarden-Dollar-Geschäft. Sie werden häufig als Naturprodukte in Form von Nahrungsergänzungsmitteln und in Lebensmitteln verkauft, die „reich an Antioxidantien“ sind.

Ein weiteres Beispiel ist das menschliche Wachstumshormon (HGH), das häufig zur Verjüngung und Langlebigkeit verwendet wird. Tatsächlich beschleunigt es jedoch die Alterung und verkürzt die Lebensdauer [137, 138]. Wachstumshormon ist ein Pro-Aging-Hormon, da es mTOR indirekt aktiviert [139]. Bemerkenswerterweise basiert der Hype um das Wachstumshormon auf einer einzigen Publikation [140], die seine akute Wirkung falsch interpretierte [141].

Da alle bisherigen Anti-Aging-Mittel die Erwartungen nicht erfüllt haben, ist es nicht verwunderlich, dass auch die Entdeckung der Anti-Aging-Wirkung von Rapamycin auf Skepsis stößt. Aber im Gegensatz zu HGH basieren die Wirkungen von Rapamycin nicht auf einem einzigen Papier, wie es bei HGH der Fall war, noch basiert es auf einer wilden Vermutung, wie es bei ROS der Fall war.

Rapamycin ist ein bewährtes Anti-Aging-Medikament

Der Beweis, dass Rapamycin als Anti-Aging-Medikament wirken kann, ist das Produkt von Tausenden von Wissenschaftlern, die unabhängig voneinander auf der ganzen Welt arbeiten und mTOR und seine Inhibitoren aus verschiedenen Gründen in verschiedenen Organismen, von Hefe bis zum Menschen, untersuchen. Studien an Modellorganismen wie Hefen, Würmern und Fliegen haben Komponenten des TOR-Signalwegs aufgezeigt [142- 145]. Es wurde 2003 vorhergesagt[146], dass die Umwandlung von Ruhe zu Seneszenz (Gerokonversion) durch wachstumsfördernde Mediatoren wie mTOR vorangetrieben wird, wenn der Zellzyklus blockiert ist [147]. Im übertragenen Sinne ist die Gerokonversion ein „verdrehtes“ Wachstum, das auftritt, wenn das eigentliche Wachstum abgeschlossen ist [2], [147]. In Zellkultur ist mTOR maximal aktiviert und die Serokonversion dauert 3-6 Tage, während es im menschlichen Körper Jahrzehnte dauern kann. mTOR treibt die Gerokonversion voran, wodurch Zellen hypertroph und überfunktioniert werden (z. B. altersbedingter sekretorischer Phänotyp), was schließlich zur Entwicklung altersbedingter Pathologien führt [2]. In unabhängiger Arbeit haben klinische Forscher Rapamycin für die Vorbeugung und Behandlung fast aller altersbedingten Krankheiten untersucht, darunter Krebs, Fettleibigkeit, Atherosklerose und Neurodegeneration. Wenn ein Medikament bei allen altersbedingten Erkrankungen indiziert ist, muss es eine seinAntialterungMedikament, da es auf einen gemeinsamen Treiber altersbedingter Krankheiten abzielt – nämlich das Altern (siehe Referenzen [2]). Denn das Altern ist die Summe aller altersbedingten Krankheiten, die die Lebensdauer einschränken [148- 150]. Unterdrückt Rapamycin das Altern und verlängert die Lebensdauer, indem es Krankheiten vorbeugt, oder verhindert es Krankheiten, indem es das Altern verlangsamt? Tatsächlich spiegeln beide den gleichen Prozess wider.

Bis 2006 deutete eine umfangreiche Arbeit aus mehreren unabhängigen Bereichen auf Rapamycin als Anti-Aging-Medikament hin [2]. Gemäß der Hyperfunktionstheorie ist das Altern eine unbeabsichtigte (nicht programmierte, sondern quasi-programmierte) Fortsetzung des Wachstumsprogramms der Entwicklung, teilweise angetrieben durch mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Überprüfbare Vorhersagen wurden formuliert [2, 153] und in zahlreichen unabhängigen Studien bestätigt (siehe Referenzen: [150, 154]).

In zwei Dutzend Studien mit verschiedenen Mäusestämmen verlängerte Rapamycin die Lebensdauer. Ausgehend von einer gründlichen Studie von Harrison et al. [155] und gefolgt von fast gleichzeitigen Studien von anderen [33, 108], dieAntialterungWirkungen von Rapamycin wurden mehrfach bestätigt (siehe Literatur: [113, 150, 156, 157]). Wichtig ist, dass Rapamycin und Everolimus bei den meisten, wenn nicht allen, altersbedingten Erkrankungen angezeigt sind, von Krebs-Toneurodegeneration [2, 158].

Herkömmliche Medikamente als Anti-Aging-Mittel

Einige herkömmliche Medikamente zur Behandlung altersbedingter Krankheiten (z. B. Bluthochdruck, ischämische Herzkrankheit, Diabetes, Krebs, Prostatavergrößerung) können als etwas angesehen werdenAntialterungMedikamente [150, 154]. Erstens verlängern diese Medikamente die Lebensdauer in denselben Modellorganismen (siehe Literaturhinweise: [159]). Beispielsweise verlängert Metformin die Lebensdauer nicht nur bei Mäusen, sondern auch bei Würmern, die nicht an menschlichen Krankheiten leiden [160, 161]. ACE-Hemmer verlängern das Leben nicht nur bei hypertensiven Ratten, sondern auch bei gesunden normotensiven Ratten [162]. Wenn diese Medikamente keine gewöhnlichen Medikamente für menschliche Krankheiten wären, würden Gerontologen sie nennenAntialterungAgenten.

Zweitens verhindern oder behandeln diese Medikamente mehr als eine Krankheit. Beispielsweise ist Metformin zur Behandlung von Typ-2-Diabetes sowie Prädiabetes, Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom, Krebs und polyzystischem Ovarialsyndrom indiziert [163- 168]. Aspirin reduziert nicht nur Entzündungen (ein Zeichen des Alterns), es reduziert auch das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Thrombosen und Krebs. Niedrig dosiertes Aspirin verhindert ein Drittel der Darm-, Magen- und Speiseröhrenkrebserkrankungen [169]. PDE5-Hemmer wie Sildenafil und Tadalafil, die häufig gegen erektile Dysfunktion eingesetzt werden, sind beim Menschen auch gegen benigne Prostatahyperplasie (BPH) und pulmonale arterielle Hypertonie wirksam und unterdrücken entzündungsbedingten Darmkrebs bei Mäusen [170]. Altern ist die Summe all dieser altersbedingten Krankheiten. Angesichts der Tatsache, dass Menschen und Tiere an altersbedingten Krankheiten sterben, kann das Leben verlängert werden, indem mehrere Vorerkrankungen und Krankheiten behandelt werden. Rapamycin und diese Medikamente können sich in einer Anti-Aging-Formulierung ergänzen, indem sie das Leben weiter verlängern und/oder mögliche Nebenwirkungen des anderen abmildern [159]. Beispielsweise kann Metformin einer Rapamycin-induzierten Hyperglykämie entgegenwirken [171].

Die Nichteinnahme von Rapamycin kann genauso gefährlich sein wie das Rauchen

Seltsamerweise ist die Angst vor Tabakrauchen weniger intensiv als die Angst vor Rapamycin. Aber während das Rauchen sowohl die Gesundheitsspanne als auch die Lebensdauer verkürzt, verlängert Rapamycin sie. Rauchen erhöht das Auftreten von Krebs und anderen altersbedingten Krankheiten. Rapamycin verhindert Krebs bei Mäusen und Menschen. Starkes Rauchen verkürzt die Lebenserwartung um 6- 10 Jahre. Mit anderen Worten, einfach nicht zu rauchen verlängert das Leben um 6- 10 Jahre. Bei Mäusen mittleren Alters reichte eine Behandlung mit hochdosiertem Rapamycin von nur 3 Monaten aus, um die Lebenserwartung um bis zu 60 Prozent zu erhöhen [109]. Wenn es spät im Leben eingenommen wird, erhöht Rapamycin die Lebensdauer um 9- 14 Prozent [155], obwohl die Dosierung suboptimal ist [111]. Dies entspricht möglicherweise mehr als 7 Jahren des menschlichen Lebens. Im Vergleich dazu gewinnen Raucher, die spät im Leben aufhören (im Alter von 65 Jahren), zwischen 1,4 -3,7 Jahren [172]. So gesehen könnte man sagen, dass es für ältere Menschen noch „gefährlicher“ sein kann, Rapamycin nicht einzunehmen, als zu rauchen. Schließlich kann Rapamycin besonders vorteilhaft für Raucher und ehemalige Raucher sein. Während die Karzinogene aus Tabak bei Mäusen Lungenkrebs verursachen, verringert Rapamycin die durch Tabak verursachte Lungenkrebs-Multiplizität um 90 Prozent [28].

Ernährung und Rapamycin

Kalorienrestriktion (CR) und intermittierendes Fasten (IF) verlängern sowohl die Lebensdauer als auch die Gesundheitsspanne bei verschiedenen Arten. CR ist jedoch von geringem Nutzen, wenn sie im Alter begonnen wird [73, 173- 178]. Fasten hemmt den mTOR-Signalweg bei jungen, aber nicht bei alten Mäusen [179, 180]. Im Gegensatz dazu hemmt Rapamycin mTORC1 in jedem Alter stark. Es verlängert die Lebensdauer, ob spät oder früh im Leben begonnen [108, 155, 181], auch wenn es vorübergehend verwendet wird [109]. Während also CR früh im Leben vorteilhafter ist, kann Rapamycin später im Leben indiziert sein. Darüber hinaus können die vorteilhaften Wirkungen von Rapamycin und CR additiv sein, da sie durch überlappende, aber unterschiedliche Mechanismen ausgeübt werden [182- 186]. Intermittierendes Rapamycin und CR (24-48 Stunden danach) können kombiniert werden, um eine potenzielle Hyperglykämie zu vermeiden. Unmittelbar nach der Anwendung von Rapamycin kann körperliche Bewegung am vorteilhaftesten sein, um die durch Rapamycin induzierte Lipolyse als Treibstoff für die Muskeln zu nutzen. Die chronische Behandlung mit Rapamycin an sich beeinträchtigt die Muskelausdauer nicht [187] und verhindert sogar Muskelschwund [188- 190].

Brauchen wir neue oder sicherere Rapalogs, um mit der Alterungsprävention zu beginnen?

Trotz der in einigen Mausmodellen beobachteten metabolischen Nebenwirkungen leben mit Rapamycin behandelte Mäuse länger und sind gesünder. Auch der Mensch möchte länger und gesünder leben, egal ob man das Mittel als unsicher bezeichnet. Einige Grundlagenforscher glauben, dass Rapamycin aufgrund seiner metabolischen Wirkungen nicht routinemäßig zur Behandlung des Alterns beim Menschen eingesetzt werden kann, und fordern die Entwicklung sichererer Analoga. Erstens sind Rapamycin und Everolimus von der FDA zugelassene Medikamente, die für den menschlichen Gebrauch sicher sind. Seit 1999 wurde Rapamycin von Millionen von Patienten ohne unerwartete Probleme verwendet. Man könnte vermuten, dass Rapamycin/Everolimus für sehr kranke Patienten sicher genug sind, nicht für gesunde Menschen.

Erstens zeigten gesunde ältere Menschen, die chronisch mit Rapamycin oder anderen mTOR-Inhibitoren behandelt wurden, keine negativen Auswirkungen (z. B. Hyperglykämie) [8, 9, 86]. Logischerweise wären bei Krebs- und Transplantationspatienten, die oft stark vorbehandelt und todkrank sind, bedrohlichere Nebenwirkungen zu erwarten als bei Gesunden. Zweitens gibt es unter den Älteren keine wirklich gesunden Menschen; Andernfalls wären sie "unsterblich", da alle Menschen an altersbedingten Krankheiten sterben, nicht an gesundem Altern. Und je früher sie mit Anti-Aging-Medikamenten behandelt würden, desto länger würden sie relativ gesund bleiben.

Trotzdem ist es natürlich wichtig, neue Rapalogs zu entwickeln, aber nicht, weil aktuelle Rapalogs unsicher sind. Es ist wichtig, weil solche Forschung uns helfen wird, mehr über mTOR und das Altern zu erfahren, und zur Entdeckung von Wirkstoffen führen kann, die in der Lage sind, die Rapamycin-unempfindlichen Funktionen von mTORC1 zu hemmen. Diese zukünftigen Medikamente könnten möglicherweise aktuelle Rapalogs ergänzen, um die Lebensdauer weiter zu verlängern. Nicht-Rapalog-Rapamycin-Analoga werden ebenfalls entwickelt werden [191]. Die Einschränkung der derzeitigen Rapalogs besteht nicht darin, dass sie unsicher sind, sondern darin, dass ihre Fähigkeit, das Leben zu verlängern, begrenzt ist. Ziel sollte es sein, neue Medikamente zu entwickeln, die die Lebensdauer weiter verlängern.

Rapamycin ist ein natürliches antimykotisches Antibiotikum, das von Bodenbakterien der Ostinsel produziert wird. Das Patent auf Rapamycin ist abgelaufen, und pharmakologische Unternehmen haben andere Rapalogs wie Everolimus entwickelt. (Ich verwende den Begriff Rapalogs, um sowohl Rapamycin, Everolimus als auch alle anderen Analoga zu umfassen). Bei äquipotenten Dosen üben Rapamycin und Everolimus nahezu identische therapeutische und unerwünschte Wirkungen aus; Allerdings ist Everolimus im Vergleich zu Rapamycin schwächer und hat eine kürzere Halbwertszeit im Organismus.

Alle aktuellen Rapalogs zeigen die gleichen Nebenwirkungen wie Rapamycin und Everolimus. Ihre wirklichen Nebenwirkungen sind mTORC1--abhängig. Die Hemmung von mTORC1 verringert die Zellproliferation und -funktion, was sich in niedrigeren Blutkörperchenzahlen und Insulinspiegeln manifestiert, insbesondere wenn Rapalogs chronisch in hohen Dosen verabreicht werden. Wir könnten schwächere Rapalogs entwickeln, die keine Nebenwirkungen hätten, wenn sie in der gleichen Dosis wie Rapamycin verwendet würden. Aber warum dann nicht einfach eine niedrigere Dosis Rapamycin verwenden? (Ich werde an anderer Stelle erörtern, wie sicherere Rapalogs wahrscheinlich schwächere Rapalogs sind.) Wenn sie Mäusen in denselben Dosen wie Rapamycin verabreicht würden, hätten schwächere Analoga weder Nebenwirkungen noch therapeutische Wirkungen. Folglich würden ihre metabolischen Wirkungen verringert und ebenso ihre therapeutischen Wirkungen. Jedoch kann das gleiche negative Ergebnis erzielt werden, indem einfach die Dosis von Rapamycin verringert wird. Während wir auf Silberkugeln warten, müssen wir die derzeit verfügbaren Rapalogs wie Rapamycin und Everolimus verwenden, um länger zu leben. Wenn „sicherere“ Rapalogs klinisch verfügbar sind, können wir sie auch verwenden.

Die Zeit ist jetzt, es sei denn, es ist zu spät

Die überwältigenden Beweise deuten darauf hin, dass Rapamycin ein universelles Anti-Aging-Medikament ist – das heißt, es verlängert die Lebensdauer in allen getesteten Modellen von Hefe bis zu Säugetieren, unterdrückt die Zellalterung und verzögert das Auftreten altersbedingter Krankheiten, die Manifestationen des Alterns sind [diskutiert von mich in [148, 149, 158, 192]. Obwohl Rapamycin einige Manifestationen des Alterns rückgängig machen kann [181, 193], verlangsamt es das Altern effektiver als es umzukehren. Daher ist Rapamycin am wirksamsten, wenn es in der Vorstufe der Erkrankung oder sogar in den Vorstufen der Erkrankung altersbedingter Erkrankungen verabreicht wird [150]. Zum Beispiel Carosi et al. schlugen vor, dass mTOR-Inhibitoren bei der Alzheimer-Krankheit nützlich sein könnten, jedoch nur in den frühesten Stadien [194, 195]. Darüber hinaus sind Rapamycin und Everolimus bei der Vorbeugung von Krebs wirksamer als bei der Behandlung. Sie können auch für die Behandlung von Osteoporose nützlich sein, jedoch nicht für eine gebrochene Hüfte nach einer osteoporotischen Fraktur. Rapalogs können die Arteriosklerose verlangsamen und dadurch einen Myokardinfarkt verhindern, aber es ist unwahrscheinlich, dass sie helfen, einen Infarkt rückgängig zu machen. Mit anderen Worten, Anti-Aging-Medikamente verlängern die Gesundheitsspanne (Abbildung 3) und sind am wirksamsten, bevor offene Krankheiten Organschäden und Funktionsverlust verursachen.

Ist es also zu spät, Rapamycin einzunehmen, wenn das Altern ein ungesundes Stadium erreicht? Eigentlich ist es noch nicht zu spät. Selbst wenn eine oder wenige altersbedingte Krankheiten das Altern ungesund machen, befinden sich andere potenzielle Krankheiten noch im Vorstadium der Krankheit, und Anti-Aging-Medikamente können ihre Entwicklung verzögern. Und sie können das weitere Fortschreiten bestehender manifester Krankheiten verlangsamen.

Neben Rapamycin/Everolimus, der Anti-Aging-Formel Metformin, Aspirin, ACE-Hemmern, Angiotensinrezeptorblockern und PDE5-Hemmern, die jeweils mehr als eine altersbedingte Erkrankung verhindern oder behandeln können [159]. Beachten Sie, dass ich nur klinisch zugelassene Medikamente erwähne, da sie jetzt verwendet werden können. Später können wir vielleicht eine weitere Lebensverlängerung durch die Verwendung niedriger Dosen von pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] und MEK-Inhibitoren [200, 201], Lithium in Betracht ziehen [201, 202] sowie Rapalogs der nächsten Generation.

Derzeit besteht kein Konsens über die Kurzzeitmarker von Anti-Aging-Effekten. Daher sollten sich Rapamycin-Studien eher auf die möglichen Nebenwirkungen als auf die Anti-Aging-Wirkung konzentrieren. Wir müssen sicher sein, dass die Therapie sicher ist. Zukünftig soll die Behandlung als lebenslange Phase-I/II-Studie mit Dosiseskalation von Rapamycin/Everolimus bis zum Erreichen der Nebenwirkungen bei einem einzelnen Patienten durchgeführt werden. Die maßgeschneiderte optimale Dosis (siehe Abbildung 2) sollte individuell für jeden Patienten bestimmt werden und kann stark variieren.

Abbildung 3. Auswirkungen von Standard- und Anti-Aging-Medizin auf Gesundheit und Lebensdauer. (A) Die Beziehung zwischen Gesundheit und Lebensdauer. Altern ist die Summe aller altersbedingten Erkrankungen, Vorerkrankungen und Vorerkrankungen. Bevor offensichtliche altersbedingte Krankheiten auftreten, gibt es eine scheinbar gesunde Zeit des Alterns (so genanntes gesundes Altern). Beginnend mit dem Erwachsenenalter entwickeln sich Vorerkrankungen zu Vorerkrankungen und dann zu manifesten Erkrankungen. Sofern nicht mit moderner medizinischer Standardpraxis behandelt, ist das Krankheitsstadium relativ kurz. Von (A) bis (B) Die medizinische Standardbehandlung wird normalerweise begonnen, wenn offenkundige Krankheiten diagnostiziert werden. Die Schulmedizin verlängert die Lebensspanne meist dadurch, dass sie den Tod durch Krankheiten verhindert und damit die "ungesunde" Lebensphase verlängert, insbesondere die Endstadien von Krankheiten, die durch Organschäden, Versagen und Funktionsverlust gekennzeichnet sind. Standardmedizin verlängert die Lebensdauer. Von (B) bis (C) Anti-Aging-Medizin ist am wirksamsten im Stadium von Vorerkrankungen und Anfangsstadien von Krankheiten, die durch gesteigerte Funktionen gekennzeichnet sind, bevor Komplikationen und Organschäden auftreten. In Endstadien tödlicher Krankheiten ist eine Anti-Aging-Therapie möglicherweise nicht sinnvoll. Somit erhöht die Anti-Aging-Medizin sowohl die Gesundheitsspanne als auch die Lebensdauer. Anti-Aging-Medizin und Standardmedizin addieren sich, wenn das Altern ungesund wird. Das Schema ist vereinfacht, da altersbedingte Krankheiten in Wirklichkeit in unterschiedlichen Altersstufen beginnen (Presbyopie vs. Sarkopenie), unterschiedlich schnell fortschreiten (Atherosklerose vs. Krebs) und die meisten nicht tödlich sind und einige gut behandelt werden (Katarakt). Daher ist Healthspan eine Abstraktion.

Dosen und Häufigkeiten sollten durch die Nebenwirkungen begrenzt werden: Stomatitis/Mukositis, Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Ödeme und Pneumonitis. Sicherheitshalber sollte sogar eine leichte Hyperglykämie vermieden oder mit Metformin gemildert werden. Die Behandlung soll lebenslang erfolgen, sofern sie nicht aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen wird.

Selbstmedikation (auch durch Ärzte selbst) sollte vermieden und dringend davon abgeraten werden. Stattdessen brauchen wir Anti-Aging-Kliniken, die das gesamte Anti-Aging-Rezept umsetzen, einschließlich einer ergänzenden kohlenhydratarmen Ernährung und Änderungen des Lebensstils. Die Blutspiegel von Rapamycin sollten gemessen werden, da die Rapamycin-Konzentration im Blut bei Personen, die die gleiche Dosis einnehmen, stark variiert. Dosierungen von Rapamycin sollten maßgeschneidert werden: personalisierte Dosierung und Zeitpläne. An potenziellen Patienten, die sich leider bereits mit Rapamycin selbst behandeln, mangelt es nicht, aber an Ärzten, die sie behandeln. Glücklicherweise funktioniert in den USA bereits eine Prototyp-Klinik, die beweist, dass dies aus regulatorischer Sicht machbar ist (siehe Praxis von Alan Green, Little Neck, NY). Wir können nicht auf Ergebnisse von anderen warten, wenn wir selbst länger und gesünder leben wollen. Die Zeit ist jetzt.

Haftungsausschluss

Dieser Artikel richtet sich an klinische Wissenschaftler und Ärzte. Es ist nur für Informations- und Bildungszwecke bestimmt. Ärzte, die sich für dieses Thema interessieren, können eine E-Mail an den Autor senden

Blagosklonny@rapalogs.com

INTERESSENSKONFLIKTE

Der Autor gibt keine Interessenkonflikte an.