Furman-2021-Verstärkung des frontalen Dopamintonus E.pdf Teil 1

Danksagungen:

Diese Arbeit wurde durch Mittel des National Institute of MentalHealth (R01 112775 bis MH & AK) und des Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 bis DB) unterstützt. Die Autoren danken den Forschungsteilnehmern, deren großzügige Beteiligung die Fertigstellung dieser Studie ermöglichte.

Unter psychischer Gesundheit versteht man die geistige Gesundheit eines Menschen, die für unsere körperliche Gesundheit und Lebensqualität von großer Bedeutung ist. Beim Gedächtnis handelt es sich um die Aufzeichnung und Speicherung vergangener Ereignisse, Kenntnisse und Erfahrungen durch Menschen. Viele wissenschaftliche Studien haben den starken Zusammenhang zwischen psychischer Gesundheit und Gedächtnis bestätigt.

Zunächst einmal ist die psychische Gesundheit einer der wichtigen Faktoren für die Aufrechterhaltung des Gedächtnisses. Wenn sich unsere geistige Gesundheit verbessert, ist unser Gehirn stärker und flexibler. Da unser Gehirn ein hochkomplexes und mysteriöses Organ ist, benötigt es große Mengen an Energie und Chemikalien, um zu funktionieren. Wenn unsere körperliche und geistige Gesundheit schlecht ist, wird daher auch unser Gehirn negativ beeinflusst, was wiederum Auswirkungen auf unser Gedächtnis hat.

Zweitens kann eine positive Einstellung die Entwicklung des Gedächtnisses fördern. Wenn wir zuversichtlich und optimistisch sind und positiv denken, ist unser Gehirn aktiver und schärfer. Im Gegenteil, wenn wir eine negative Einstellung oder negative Gedanken haben, wird unser Gehirn negativ beeinflusst, was wiederum Auswirkungen auf unser Gedächtnis hat.

Gleichzeitig hängt die psychische Gesundheit auch mit der Wiederherstellung und Prävention des Gedächtnisses zusammen. Wenn wir im Leben Schwierigkeiten und Rückschläge erleben, kann dies Auswirkungen auf unsere geistige Gesundheit haben. Sie können Ihre geistige Gesundheit jedoch auf verschiedene Weise wiederherstellen, z. B. durch die Suche nach Ressourcen, die aktive Teilnahme an sozialen Aktivitäten, angemessene körperliche Betätigung usw. Diese Aktivitäten können die Entwicklung des Gehirns fördern und das Gedächtnis verbessern.

Abschließend ist zu beachten, dass die Aufrechterhaltung einer guten psychischen Gesundheit eine langfristige Beharrlichkeit und Aufrechterhaltung erfordert. Wir müssen unsere körperliche und geistige Gesundheit durch Schlaf, Ernährung, Bewegung usw. erhalten. Können wir unser Gedächtnis nur auf der Grundlage körperlicher und geistiger Gesundheit besser entwickeln?

Kurz gesagt: Psychische Gesundheit und Gedächtnis gehen Hand in Hand. Die Aufrechterhaltung einer positiven Einstellung und die Entwicklung eines gesunden Körpers und Geistes sind wichtige Mittel und Wege, um das Gedächtnis zu verbessern. Wir sollten auf unsere eigene psychische Gesundheit achten und unseren Lebensstil so gestalten und planen, dass wir gesunde Lebensziele erreichen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Klicken Sie auf 10 Möglichkeiten, das Gedächtnis zu verbessern

Der Inhalt des Arbeitsgedächtnisses muss auch bei Ablenkung erhalten bleiben, aber bei Bedarf aktualisiert werden. Um diese konkurrierenden Anforderungen an Stabilität und Flexibilität zu bewältigen, werden die beibehaltenen Darstellungen im Arbeitsgedächtnis durch verschiedene Gating-Mechanismen ergänzt, die Informationen selektiv in und aus Speicherspeichern übertragen. Die Operationen solcher Dopamin-abhängiger Gating-Systeme im Mittelhirn und im Striatum und ihre komplementären Dopamin-abhängigen Gedächtniserhaltungsoperationen im Kortex können daher dissoziierbar sein.

Wenn dies zutrifft, sollten selektive Erhöhungen des kortikalen Dopamintonus vorzugsweise die Aufrechterhaltung gegenüber Gating-Mechanismen verbessern. Um diese Hypothese zu testen, wurde Tolcapon, ein Catechol-O-Methyltransferase-Inhibitor, der vorzugsweise den Corticaldopamin-Tonus erhöht, in randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter, subjektinterner Weise an 49 Probanden verabreicht, die eine hierarchische Arbeitsgedächtnisaufgabe absolvierten, die die Aufrechterhaltung und das Arbeitsgedächtnis variierte Gating-Anforderungen.

Tolcapon verbesserte die Leistung in einem Zustand mit höherem Wartungsbedarf und geringeren Gating-Anforderungen, was sich in einer Verringerung der Steigung der Reaktionszeiten in der gesamten Verteilung widerspiegelte.

fMRT-Daten im Ruhezustand zeigten, dass das Ausmaß, in dem Tolcapon die Leistung einzelner Probanden verbesserte, mit einer erhöhten Konnektivität zwischen einer Region, die für Reiz-Reaktions-Kartierungen erster Ordnung wichtig ist (linker dorsaler prämotorischer Kortex), und kortikalen Bereichen, die am visuellen Arbeitsgedächtnis beteiligt sind, einschließlich des intraparietalen Sulcus und, korrelierte Gyrus fusiformis. Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse den Beweis, dass eine Erhöhung des kortikalen Dopamintonus vor allem die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses verbessert.

Einführung:

Die Fähigkeit, die gepflegten Inhalte des Arbeitsgedächtnisses selektiv zu aktualisieren, ist für die Arbeitsgedächtnisfunktion von entscheidender Bedeutung (D'Esposito & Postle, 2015). Memoranden müssen sich an veränderte Sinneseindrücke und Ziele anpassen können, aber sie müssen auch resistent gegen Ablenkung sein; Daher ist es von entscheidender Bedeutung, zu entscheiden, wann diese Memoranden aktualisiert und wann einfach beibehalten werden sollen.

Um die Wartung besser auf solche Eingaben und Ziele reagieren zu lassen, hat sich die rechnerische Modellierung für das Vorhandensein von Eingabe- und Ausgabe-Gating-Mechanismen ausgesprochen (Frank, Loughry & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Wenn ein Eingabetor geöffnet ist, kann der Inhalt des Arbeitsspeichers aktualisiert werden; Wenn ein Eingabetor geschlossen wird, bleiben diese Inhalte erhalten und Aktualisierungen werden unterdrückt.

In ähnlicher Weise wählt das Öffnen eines Ausgangstors ein (oder mehrere) Elemente aus, die im Arbeitsspeicher gespeichert sind und zur Beeinflussung des Verhaltens ausgegeben werden sollen. Der Wartungsprozess ist selbst ein aktiver Prozess, und dieser Prozess ergänzt die Ein- und Ausgabe von Memoranden.

Im letzten Jahrzehnt haben sich neuronale Beweise für die Existenz von Eingabe- und Ausgabegattern angesammelt (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Gating durch das Striatum über seine Verbindungen mit der Frontalrinde gesteuert wird. Insbesondere nimmt die Aktivität im Striatum zu, wenn Informationen in Arbeitsgedächtnisbereiche innerhalb des dorsolateralen präfrontalen Kortex (PFC) eingespeist werden, und die transkranielle Magnetstimulation des PFC unterbricht diese Einschleusung neuer Elemente in das Arbeitsgedächtnis (D'Ardenne et al., 2012).

In ähnlicher Weise korrelieren Erhöhungen der Selektionsanforderungen aus dem Arbeitsgedächtnis, wie sie durch Output-Gating instanziiert werden, mit einer Zunahme der Aktivität innerhalb des Nucleus caudatus sowie einer Zunahme der Konnektivität des Nucleus caudatus mit dem präfrontalen Kortex (Chathamet al., 2014). Diese Ergebnisse ergänzen Ergebnisse, die darauf hinweisen, dass die Aufrechterhaltung hauptsächlich ein akortikaler Prozess ist (D'Esposito & Postle, 2015).

Arbeiten sowohl bei Makaken (M. Wang, Vijayraghavan & Goldman-Rakic, 2004) als auch beim Menschen (Lorenc, Lee, Chen & D'Esposito, 2015) haben beispielsweise gezeigt, dass kausale Eingriffe in bestimmte laterale PFC-Regionen die Leistung verschlechtern können der Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses, und neuere Arbeiten haben die Rolle der lateralen PFC bei der Aufrechterhaltung von Darstellungen in posterioren kortikalen Regionen gezeigt, die relevante Reize kodieren (Rose et al., 2016).

Diese verschiedenen neuronalen Substrate haben eine gemeinsame Verbindung zum Neuromodulator Dopamin. In rechnergestützten Modellen, die Gating-Mechanismen beinhalten, ist ein Signal, das die Wirkung von Dopamin darstellt, für das Öffnen und Schließen der Tore verantwortlich (Frank et al., 2001). Darüber hinaus korreliert die phasische Aktivität im dopaminergen Mittelhirn, wo das striatale dopaminerge Signal vermutlich seinen Ursprung hat, beim Menschen mit dem Input-Gating (D'Ardenne et al., 2012).

Was die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses betrifft, stammen neuronale Beweise für die Rolle der kortikalen Dopaminsignalisierung aus Experimenten an nichtmenschlichen Primaten, bei denen Dopaminagonisten und -antagonisten direkt in den lateralen PFC infundiert wurden (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams & Arnsten, 2007). ; M. Wang et al., 2004; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

Abhängig von der Dosis solcher Infusionen könnte sich die Arbeitsgedächtnisleistung entweder verbessern oder verschlechtern, was den mittlerweile klassischen umgekehrt U-förmigen Einfluss von Dopamin auf das Verhalten unterstützt, sodass das Verhalten für einen mittleren Dopamintonus optimiert wird (Cools & D'Esposito, 2011).

Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen sollte der spezifische Ort dopaminerger Wirkungen die Art ihres Einflusses auf die Arbeitsgedächtnisfunktion bestimmen. Insbesondere Änderungen im Corticaldopamin-Tonus sollten die Aufrechterhaltung beeinflussen, sich aber nicht unterschiedlich auf das Input- und Output-Gating auswirken.

Unseres Wissens wurde diese Hypothese nicht überprüft. Um diese Idee direkt anzugehen, nutzen wir hier die einzigartige Neuroanatomie und Pharmakologie des Enzyms Catechol-O-Methyltransferase (COMT).

Der Dopaminstoffwechsel wird im Frontalcortex und im Striatum unterschiedlich reguliert: Während die Beendigung der Dopaminwirkung in der Striatalsynapse überwiegend durch die Wiederaufnahme über den Dopamintransporter vermittelt wird, wird die Wirkung von synaptischem Dopamin im Frontalcortex hauptsächlich durch den Abbau durch das COMT-Enzym beendet (Chen et al. , 2004; Gogos et al., 1998).

Der hirnpenetrierende COMT-Inhibitor Tolcapon könnte daher vorzugsweise den kortikalen Dopamintonus steigern (Tunbridge, Bannerman, Sharp & Harrison, 2004) und dadurch die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses verbessern, möglicherweise durch eine Erhöhung der Konnektivität frontaler Regionen mit den hinteren kortikalen Regionen, die für die Darstellung beibehaltener Reize wichtig sind (Mueller). , Krock, Shepard & Moore, 2020; Noudoost & Moore, 2011).

Eine frühere Studie mit Tolcapon beim Menschen hat eine leichte Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses gezeigt (Apud et al., 2007); Allerdings verwechselt die in dieser Studie verwendete Arbeitsgedächtnisaufgabe, der N-Back, die Kodierungs-, Wartungs- und Abrufprozesse bei einzelnen Versuchen und kann daher nicht einfach zwischen Input-Gating, Output-Gating und Wartungsanforderungen unterscheiden.

Hier schlagen wir vor, dass sich die Wirkung von Tolcapon in erster Linie in der Aufrechterhaltung und nicht im Gating äußern sollte. Um unsere Hypothese zu testen, nutzen wir ein Paradigma, das zuvor verwendet wurde, um die Aufrechterhaltung und das Gating des hierarchischen Arbeitsgedächtnisses über unabhängige Manipulationen des Arbeitsgedächtnisses zu bewerten (Chatham et al., 2014). Speicherauslastung (die hauptsächlich Anforderungen an Wartungsprozesse stellt) und Aufgabenkontext (die sich hauptsächlich auf das Gating auswirkt).

Bei dieser Aufgabe müssen die Probanden einen oder zwei Reize – einen Buchstaben, ein Symbol oder beides – über einen Versuch hinweg beibehalten, basierend auf einem Kontexthinweis (einer Zahl), der entweder vor oder nach den anderen Elementen bereitgestellt werden kann.

Wir gehen davon aus, dass Tolcapon zu den größten Verhaltensverbesserungen führen sollte, wenn der Bedarf an Gedächtniserhaltung größer ist. Darüber hinaus argumentieren wir, dass dieser Effekt am stärksten ausgeprägt sein sollte, wenn die Output-Gating-Anforderungen gering sind, wodurch die durch kontextabhängige Auswahl aus dem Arbeitsgedächtnis verursachte Reaktionszeitvariabilität verringert wird.

Daher gehen wir insbesondere davon aus, dass wir Verhaltensverbesserungen feststellen werden, wenn die Wartungsanforderungen hoch, die Gating-Anforderungen jedoch niedrig sind. Ebenso sollte die Verabreichung von Tolcapon begrenzte Auswirkungen auf die Leistung als Funktion der Gating-Anforderungen haben, wenn die Wartungsanforderungen konstant gehalten werden.

Methoden: 60 gesunde Probanden ohne Vorgeschichte medizinischer, psychiatrischer oder neurologischer Kontraindikationen wurden rekrutiert und waren letztendlich zur Teilnahme an der Studie berechtigt. Alle Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Deklaration von Helsinki und dem Ausschuss für den Schutz menschlicher Subjekte an der University of California, San Francisco, und der University of California, Berkeley; Sie wurden für ihre Teilnahme entschädigt.

Die Probanden wurden zunächst einer Anamnese und einer körperlichen Untersuchung unterzogen sowie einem Bluttest auf Leberfunktion und einem Urinscreening auf Drogenmissbrauch unterzogen, um sicherzustellen, dass keine medizinischen Kontraindikationen für Tolcaponeuse oder Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegen. Alle Probanden waren Rechtshänder und hatten normales oder auf Normalsicht korrigiertes Sehvermögen. Vor den Testsitzungen wurden die Probanden in der Aufgabe geschult, um sie mit den Aufgabenabläufen vertraut zu machen. Die Probanden durchliefen dann zwei separate Verhaltenssitzungen, die jeweils aus 180 Aufgabenversuchen bestanden, sowie einer funktionellen MRT im Ruhezustand (fMRT), die Teil einer größeren Studie war.

Für diese Sitzungen wurden die Probanden doppelblind, ausgeglichen und placebokontrolliert randomisiert und erhielten bei ihrem ersten Besuch entweder eine Einzeldosis von 200 mg Tolcapon oder ein entsprechendes Placebo und bei ihrem zweiten Besuch die alternative Behandlung. Die Tolcapon-Dosis basierte auf unseren zuvor veröffentlichten Erkenntnissen, dass eine einzelne 200-mg-Dosis messbare Auswirkungen auf das Verhalten hat (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser & Hsu, 2015).

Insgesamt wurden 11 Probanden vor der abschließenden Analyse der Verhaltensdaten ausgeschlossen: vier, weil sie nur an einem Tag des Verhaltenstests teilnahmen, vier, weil sie nicht alle Studienprozeduren an jedem Testtag abgeschlossen hatten, und drei, weil ihre Aufgabengenauigkeit die Wahrscheinlichkeit nicht überstieg. Die übrigen 49 Probanden trugen zu allen Verhaltensdaten bei. Das Alter reichte von 18-33Jahren (Mittelwert 21,6 3,1 (Standardabweichung)); 26 von 49 waren Frauen. Weitere vier Probanden wurden wegen übermäßiger Bewegung (Translation größer als 3 mm) aus dem Ruhezustandsdatensatz entfernt, so dass 45 Probanden für bildgebende Analysen übrig blieben.

Aufgabe. Einzelheiten der Aufgabe wurden an anderer Stelle veröffentlicht (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Kurz gesagt bestand jeder Versuch der Aufgabe aus drei separaten visuellen Reizen – einer Zahl (1, 2 oder 3), einem Buchstaben (A oder B) und einem Symbol (einer Schneeflocke oder einer Sonne) – die nacheinander in jedem präsentiert werden konnten Reihenfolge (Abbildung 1).

Jeder der ersten beiden Reize für diesen Versuch wurde für {{0}},5 Sekunden präsentiert, getrennt durch ein Inter-Stimulus-Intervall (ITI) von 1,5 – 5,0 Sekunden (aus einer gleichmäßigen Verteilung ermittelt). Nach einem zweiten ITI blieb der letzte Reiz auf dem Bildschirm, bis die Versuchsperson eine der beiden begleitenden Antwortoptionen gewählt hatte (siehe unten). Die Probanden mussten während des gesamten Versuchs sowohl den durch die Zahl angezeigten Kontext als auch mindestens einen der Buchstaben- und Symbolreize beibehalten.

Insbesondere dienten Zahlen als „Kontext“, der Informationen darüber vermittelte, welcher der beiden anderen Reize für einen bestimmten Versuch relevant war: Für die Zahl 1 mussten sich die Probanden das Symbol selektiv merken („selektiver“ Kontext); Bei Nummer 2 mussten sich die Probanden den Buchstaben selektiv merken („selektiver“ Kontext); und bei Nummer 3 mussten sich die Probanden sowohl das Symbol als auch den Buchstaben merken („globaler“ Kontext).

Versuche, bei denen sowohl der Buchstabe als auch das Symbol in den Arbeitsspeicher aufgenommen wurden, wurden als Versuche mit hoher Belastung betrachtet, während Versuche, bei denen nur einer der beiden beibehalten wurde, als Versuche mit geringer Belastung betrachtet wurden (Abbildung 1).

Begleitend zum dritten visuellen Reiz (ob Zahl, Buchstabe oder Symbol) gab es zwei Auswahlmöglichkeiten, bestehend aus einem Buchstaben und einem Symbol; Die Probanden mussten eine linke oder rechte Taste drücken, um die Auswahl mit dem entsprechenden Memorandum/a zu identifizieren. Bei globalen Versuchen wurden die Probanden darüber informiert, dass die beiden Wahlmöglichkeiten eines der Memoranden gemeinsam haben könnten, was bedeutet, dass die Probanden sich beide Punkte merken müssen, um die richtige Entscheidung zu treffen.

Die Gating-Anforderungen wurden manipuliert, indem die Reihenfolge variiert wurde, in der die drei Reize präsentiert wurden. Versuche, bei denen die Zahl zuerst präsentiert wurde, stellten primäre Anforderungen an das Input-Gating: Die Probanden mussten den/die geeigneten visuellen Reiz/Reize für die Eingabe auswählen und über die Verzögerung hinweg beibehalten, aber die Anforderungen an das Output-Gating waren geringer, da alle beibehaltenen Memoranden verhaltensrelevant waren.

Im Gegensatz dazu stellten Versuche, in denen die Zahl zuletzt präsentiert wurde, nicht nur Anforderungen an das Input-Gating, sondern auch deutlich höhere Anforderungen an das Output-Gating: Die Probanden aktualisierten und behielten alle visuell präsentierten Reize im Arbeitsgedächtnis, da die Identität der verhaltensrelevanten Reize noch nicht bekannt war angegeben, aber sie mussten dann nur die entsprechende Auswahl aus dem Inhalt des Arbeitsspeichers für die Ausgabe auswählen.

Bei diesen Versuchen, in denen die Zahl zuletzt angegeben wurde, ist zu beachten, dass die Output-Gating-Anforderungen für die „selektiven“ Kontexte höher waren als für den „globalen“ Kontext, da der Arbeitsspeicher Elemente enthielt, die nicht verhaltensrelevant waren. Schließlich wurden Versuche, bei denen der Kontext (dh die Zahl) als zweiter der drei visuellen Reize präsentiert wurde, der Vollständigkeit halber in die Verhaltensaufgabe einbezogen, um sicherzustellen, dass die Probanden alle Reizpositionen gleichermaßen berücksichtigen mussten.

Da diese Versuche jedoch Input-Gating, Output-Gating und Wartungsanforderungen stärker miteinander verwechselten, wurden sie nicht weiter analysiert. Insgesamt wurden vier Aufgabenbedingungen analysiert: Kontext zuerst, selektiv (CF-S); Kontext zuerst, global (CF-G); Kontext zuletzt, selektiv (CL-S); und Kontext zuletzt, global (CL-G).

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