Furman-2021-Verstärkung des frontalen Dopamintonus E.pdf Teil 3

Arzneimittel-x-Dezil-Effekte erreichten für keine der anderen Aufgabenbedingungen statistische Signifikanz (CF-S: 0.08±2.9, z=0.03; CL-S: 2.49±2.3, z{ {12}}.08; CL-G: -.33±3.5, z=-0.09), obwohl der Trend für CL-S numerisch dem für CF-G beobachteten entgegengesetzt war (d. h. größere Steigung). Ontolcapon).

Tolcapon ist ein Medikament namens „Dopamin-D4-Rezeptor-Antagonist“, das häufig zur Behandlung von ADHS, Aufmerksamkeitsdefizitstörung und Depression eingesetzt wird. Im Vergleich zu anderen Arzneimitteln entfaltet Tolcapon seine therapeutische Wirkung hauptsächlich durch die Beeinflussung der Übertragung der Dopamin-Signalübertragung.

Die Rolle von Tolcapon ist jedoch nicht auf die Behandlung der oben genannten Krankheiten beschränkt. In den letzten Jahren haben immer mehr Studien gezeigt, dass Tolcapon auch eine gedächtnissteigernde Wirkung hat. In Experimenten wurde festgestellt, dass Tolcapon das Gedächtnis und die Lernfähigkeit von Menschen verbessert, insbesondere in Fällen, in denen Gedächtnis und kognitive Fähigkeiten beeinträchtigt sind.

Untersuchungen von Wissenschaftlern zufolge hängt diese gedächtnissteigernde Wirkung von Tolcapon mit seiner Wirkung auf die Dopaminsignalisierung zusammen. Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eng mit verschiedenen physiologischen Prozessen wie Kognition, Emotion und Belohnung verbunden ist. Tolcapon beeinflusst die Dopamin-Signalübertragung und erzeugt dadurch eine Reihe komplexer regulatorischer Wirkungen im Körper, einschließlich der Verbesserung der Lern- und Gedächtnisfunktionen des Gehirns.

Gleichzeitig ist die gedächtnissteigernde Wirkung von Tolcapon auch für das Wachstum und die Entwicklung des Menschen von großer Bedeutung. Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung von Gesellschaft und Technologie nimmt auch die Menge an Wissen und Informationen von Tag zu Tag zu. Um sich an das komplexe und wechselhafte moderne Leben anzupassen und damit zurechtzukommen, müssen sich die Menschen ständig neues Wissen aneignen und es sich merken. In diesem Zusammenhang kann die gedächtnissteigernde Wirkung von Tolcapon uns dabei helfen, besser zu lernen und Wissen anzusammeln sowie unsere Wettbewerbsfähigkeit und Anpassungsfähigkeit zu verbessern.

Im Allgemeinen ist der Zusammenhang zwischen Tolcapon und dem Gedächtnis positiv. Dieses Medikament verbessert das Gedächtnis und die Lernfähigkeit und kann Menschen dabei helfen, die zunehmende Menge an Wissen und Informationen besser zu verarbeiten und zu bewältigen und sich selbst zu verbessern. akademischer, beruflicher und Lebensstandard. Natürlich müssen Sie bei der Verwendung von Tolcapon auch dessen Anwendungsbereich und Nebenwirkungen vollständig verstehen und eine persönliche Verwaltung und Gesundheitsüberwachung durchführen, um Gesundheit und Sicherheit zu gewährleisten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Tatsächlich fanden wir beim direkten Vergleich der Arzneimittelwirkungen (Medikament x Dezil) zwischen Aufgabenbedingungen einen Unterschied zwischen CL-S und CF-G (8,7 ± 3,05, z=2,73, p=0,008, Bonferroni angepasst für 6 Tests), aber kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden anderen Bedingungen. Wichtig ist, dass diese beiden Versuchstypen hinsichtlich der Arbeitsgedächtnisbelastung übereinstimmen und sich nur in selektiven Gating-Anforderungen unterscheiden (Chatham et al., 2014).

Somit legt dieser Vergleich nahe, dass Tolcapon gegensätzliche Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung von Informationen in WM und die Fähigkeit, Informationen selektiv aus WM herauszuleiten, haben könnte. Darüber hinaus spricht die Spezifität dieses Befundes für die CF-G-Erkrankung gegen eine breitere Wirkung von Tolcapon auf einen anderen, allgemeineren Faktor, wie etwa die Geschwindigkeit der motorischen Reaktion.

Eine Post-hoc-Untersuchung der dezilen2 x Arzneimittelwirkung je nach Zustand ergab ein Muster, das mit dem oben beschriebenen übereinstimmt: Tolcapon verringerte die Stärke des quadratischen Trends im CF-G-Zustand, erhöhte ihn jedoch im CL-S-Zustand. Obwohl das Medikament den quadratischen Trend innerhalb keiner Erkrankung signifikant veränderte (CF-S: -1.07±0.72, z=-1.48, p {{ 11}}.14; CF-G: -1.26± 0.66,z=-1.91, p{{20}}.{{34 }}6; CL-S: 0.98±0.60, z=1.64, p=0.10; z=-0.31, p=0.75), direkter Vergleich zwischen Aufgabenbedingungen zeigte erneut einen signifikanten Unterschied zwischen CL-Sand CF-G (2,24 ± 0,84, z=2.69, p =0.04, Bonferroni angepasst für 6 Tests).

Um festzustellen, ob der signifikante Arzneimittel-x-Dezil-Effekt auf die WM-Aufrechterhaltung die Funktion eines stabileren zugrunde liegenden neuronalen Prozesses widerspiegelte (d. h. eines Prozesses in der Größenordnung von Minuten oder Stunden statt Sekunden), nutzten wir Ruhezustandsdaten, die wir von denselben Teilnehmern unter Tolcapon und Placebo erhalten hatten . Da Ruhezustandsdaten eher einen zugrunde liegenden Zustand als eine aufgabenspezifische Reaktion widerspiegeln, haben wir uns auf die gesamte RT-Steigung (d. h. Medikament x Dezilparameter aus unserem Modell) konzentriert, obwohl wir auch die additiven, eher zustandsspezifischen Effekte der RT-Steigung bewertet haben für die CF-G-Bedingung (siehe Methoden).

Hirnbereiche im lateralen Frontalkortex, die empfindlich auf den Abstraktionsgrad der Aufgabe reagieren und stark mit der Leistung bei dieser Aufgabe verknüpft sind, darunter der dorsale prämotorische Kortex (PMd) und der präprämotorische Kortex (pPMd) (Badre & D'Esposito, 2009; Badre et al., 2010; Chatham et al., 2014), wurden als Startregionen für eine Analyse der individuellen Unterschiede der Konnektivität im Ruhezustand verwendet.
Bei der Bewertung der Konnektivität zwischen dem linken PMd und dem Rest des Gehirns stellten wir insbesondere Veränderungen in der Verbindungsstärke fest, die mit der Stärke der Wirkung von Tolcapon auf die gesamte RT-Steigung innerhalb von Gehirnbereichen, einschließlich des linken fusiformen Kortex, des rechten Sulcus intraparietalis und des rechten lateralen Bereichs, korrelierten präfrontaler Kortex (Abbildung 3 und Tabelle 2).

Wir haben auch Änderungen in leftPMd gefunden<->Konnektivität des rechten fusiformen Kortex, die spezifischer mit der arzneimittelbedingten Veränderung des CF-G-Verhaltens korrelierte (Abbildung 3, rechtes Feld und Tabelle 2).

Weder bei der Analyse noch bei den vergleichbaren Analysen mit Decile2-Parametern wurden signifikante Veränderungen in der Konnektivität zwischen unseren PFC-ROIs und dem Striatum festgestellt. Diese Ergebnisse waren nicht auf Ausreißer zurückzuführen; Tolcapon-induzierte Erhöhungen der Konnektivitätswerte, wie für den rechten mittleren intraparietalen Sulcus (mIPS; Gesamt-RT-Steigung) und den rechten fusiformen Gyrus (Abbildung 3, unten; RT-Steigung für den CF-G-Zustand) gezeigt, korrelierten mit Tolcapon-induzierte Abflachung der RT-Steigung über einen breiten Bereich von Konnektivitätswerten. (Die Daten für die anderen in Tabelle 2 aufgeführten wichtigen Regionen waren sehr ähnlich).

Für den richtigen PMd-ROI ergaben sich keine signifikanten Beziehungen. In einer Sekundäranalyse haben wir auch Veränderungen in der Konnektivität zwischen einer eher anterior-präfrontalen Region im Zusammenhang mit der Leistung bei dieser Aufgabe, dem Prä-PMd (Chatham et al., 2014), und dem Rest bewertet Gehirn. Wir beobachteten eine signifikante Veränderung der Konnektivität zwischen dem linken präPMd und dem bilateralen primären somatomotorischen Kortex, die den Verhaltenseffekt der gesamten RT-Steigung von Tolcaponeon verfolgte; Die Konnektivität mit einer Teilmenge der linken PSMC-Voxel reagierte auch empfindlich auf die medikamentenbedingte Änderung der RT-Steigung für den CF-G-Zustand (Abbildung 4 und Tabelle 3).

Diese Veränderungen wurden auch nicht durch Ausreißer verursacht; Tolcapon-induzierte Erhöhungen der Konnektivitätswerte zwischen dem linken prä-PMd und dem linken präzentralen Gyrus sowie dem linken ergänzenden motorischen Bereich (SMA) korrelierten mit einer Tolcapon-induzierten Abflachung der gesamten RT-Steigung über einen breiten Bereich von Konnektivitätswerten. (Die Daten waren für die anderen Regionen in Tabelle 3 sehr ähnlich). Im Gegensatz dazu wurden Regionen oberhalb der Schwelle in einer Konnektivitätsanalyse der rechten Prä-PMD durch Ausreißersubjekte gesteuert (Daten nicht gezeigt) und waren daher nicht aufschlussreich. Schließlich wurden keine signifikanten Ergebnisse für die Dezil2-Parameter festgestellt.

Diskussion: Hier präsentieren wir konvergente Beweise dafür, dass Tolcapon die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses erheblich verbessert, ohne nachweisbare Auswirkungen auf das Gating. Insbesondere reduziert Tolcapon die RT-Steigung in einer Aufgabenbedingung, die den Wartungsbedarf maximiert und selektive Eingabe- und Ausgabe-Gating-Anforderungen (CF-G) minimiert, aber keine statistisch signifikante Auswirkung auf andere Aufgabenbedingungen hat. Darüber hinaus unterscheidet sich dieser Effekt bei CF-G deutlich von der Bedingung, die das Output Gating (CL-S) am stärksten besteuert. Bei allen Probanden korreliert der Grad, in dem Tolcapon die gesamte RT-Steigung verringert (d. h. über alle Bedingungen hinweg kollabiert), direkt mit der zunehmenden Inkonnektivität zwischen dem linken PMd, einer präfrontalen Region, die für die Verknüpfung von Reiz und Reaktion wichtig ist (Badre & D'Esposito, 2009), und posterioren kortikalen Bereichen war zuvor an der visuellen Arbeitsgedächtnisfunktion beteiligt, einschließlich des intraparietalen Sulcus und des fusiformen Kortex.

Komplementär dazu korreliert das Ausmaß, in dem Tolcapon die RT-Steigung über verschiedene Bedingungen hinweg reduziert, auch mit einer Zunahme der Konnektivität zwischen einer präfrontalen Region, die für abstraktere Aufgabendarstellungen wichtig ist, der linken Prä-PMD und motorischen Bereichen, einschließlich des bilateralen primären somatomotorischen Kortex. Es wurden keine individuellen Unterschiede in den funktionellen Korrelationen zwischen diesen kortikalen Regionen und dem Striatum gefunden, die die Arzneimittelwirkungen auf das Verhalten signifikant beeinflussen, wie es bei einer Beeinträchtigung der Gating-Funktion zu erwarten wäre.

Zusammengenommen untermauern diese Ergebnisse die Hypothese, dass kortikales Dopamin vorzugsweise die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses unterstützt, anstatt Prozesse zu steuern, was mit theoretischen und empirischen Berichten über die Funktion des Arbeitsgedächtnisses übereinstimmt (Cools & D'Esposito, 2011; D'Esposito & Postle, 2015; Frank & Badre, 2012; Frank &O'Reilly, 2006; M. Wang et al., 2004). Wie oben erwähnt, scheint Tolcapon in erster Linie die Effizienz der Erhaltungstherapie und nicht des Gatings zu verbessern. Allerdings beinhalten die Kontext-Last-(CL)-Bedingungen, die bevorzugt die Anforderungen an das Output-Gating erhöhen, auch eine Erhaltungskomponente und zeigten dennoch keine Wirkung des Medikaments. Die wahrscheinlichste Erklärung hängt mit dem relativen Einfluss von Wartung und Gating auf die Gesamtreaktionszeit zusammen.

Unter Placebo erhöhen allein erhöhte Wartungsanforderungen, wenn die Gating-Anforderungen minimal und konstant sind, die Reaktionszeit (wie aus dem RT-Unterschied zwischen den „Kontext-zuerst“-Bedingungen, CF-S und CF-G, ersichtlich ist; Tabelle 1). Allerdings führen stärkere Gating-Anforderungen und insbesondere Output-Gating-Anforderungen zu einem deutlich größeren Anstieg der Reaktionszeit (Chatham et al., 2014): Beide Bedingungen, in denen der Kontext zuletzt präsentiert wird (CLS, CL-G), haben deutlich längere Reaktionszeiten als beide des Kontextes erste Bedingungen.

Darüber hinaus wirkt sich die Effizienz des Ausgangs-Gatings direkt auf den Motorbericht aus, der als Rückschluss auf den Wartungserfolg verwendet wird. Während CL-S und CL-G ebenfalls relativ hohe Wartungsanforderungen haben, verschleiern die höheren Anforderungen an die Ausgangssteuerung, insbesondere im selektiven Zustand (CL-S), wahrscheinlich etwaige Auswirkungen von Tolcapon auf die Wartung. Daher ist die Wirkung von Tolcapon nur bei der CF-G-Erkrankung signifikant. Alternativ könnte der Tolcapon-induzierte Anstieg des kortikalen Dopamintonus die Funktion des thestriatal vermittelten Ausgangstors aktiv beeinträchtigen. 

In diesem Fall würde das Tor ineffizienter funktionieren und die Auswirkungen von Tolcapon auf die Wartung sind unter diesen Bedingungen möglicherweise nicht zu unterscheiden, unabhängig von anderen Aufgabenmanipulationen. In Übereinstimmung mit dieser Möglichkeit zeigen wir einen signifikanten Unterschied zwischen den Auswirkungen von Tolcapon auf die CF-G- und CL-S-Bedingungen, indem wir die RT-Steigung bei ersteren verringern, bei letzteren jedoch relativ erhöhen (Abbildung 2B und Tabelle 1). Dies gilt insbesondere für diese Aufgabe Wir unterscheiden nicht stark zwischen der Aufrechterhaltung des Kontexts und der Aufrechterhaltung des Inhalts. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Probanden über unterschiedliche Mechanismen auf die Inhalte des Arbeitsgedächtnisses zugreifen können, was die Unterscheidung von Kontext und Inhalt unterstützt (Gehring, Bryck, Jonides, Albin & Badre, 2003).

Zusätzliche Experimente haben gezeigt, dass auf Kontext und Inhalt relativ unabhängig zugegriffen werden kann (Linares & Pelegrina, 2018) oder dass sie zusammen als zusammengesetzte Elemente abgerufen werden können (Bialkova & Oberauer, 2010). Hier wird der Kontext (die Zahl) jeweils explizit dargestellt Testversion zusammen mit dem Ziel/Nichtziel (Buchstabe und/oder Symbol). Unsere neuronale Hypothese – dass Wartungsvorgänge im Kortex stattfinden – hat keinen direkten Bezug zur Kontext-/Inhaltsunterscheidung. Ebenso geht es in unserer Arbeit nicht darum, ob Tolcapon einen bestimmten Teilprozess, der während der Wartung instanziiert wird, oder den gesamten Wartungszustand an sich beeinflusst. Zukünftige Arbeiten (z. B. um den kortikalen Ort für jede dieser Kontext- und Inhaltsdarstellungen zu bestimmen oder unterschiedliche Anforderungen an hypothetische Wartungsteilprozesse zu stellen) könnten sich damit befassen, inwieweit diese Faktoren neuronal verknüpft sind.

Darüber hinaus würde die Ergänzung von Unterschieden in der Art der aufrechterhaltenen Informationen durch parametrische Gating-Anforderungen – z. B. durch eine Erhöhung der Variabilität in der Anzahl der aus dem Arbeitsgedächtnis auszuwählenden Elemente – weiter klären, wie verschiedene kortikostriatale Schaltkreise die Arbeitsgedächtnisfunktion unterstützen. Eine zweite Besonderheit unserer Ergebnisse betrifft den Einfluss von erhöhter frontaler Dopamintonus auf der RT-Verteilung (Steigung über Dezile), jedoch nicht auf dem mittleren RT. Angesichts der Annahme, dass der laterale Frontalkortex eine Top-Down-Kontrolle ausübt, um Reizdarstellungen innerhalb der hinteren Strukturen aufrechtzuerhalten (D'Esposito & Postle, 2015; Rose et al., 2016), betrifft eine mögliche Erklärung die Effizienz dieser Kontrolle. Da die Aufgabenanforderungen für alle CF-G-Versuche identisch sind, die RTs im letzten Dezil jedoch mehr als das 1,5-fache der RTs im ersten Dezil betragen (Abbildung 2A), muss die Diskrepanz durch etwas anderes als externe Aufgabenanforderungen erklärt werden.

Ein erhöhter Frontaldopamintonus kann die Effizienz dieser Top-Down-Kommunikation erhöhen, die versuchsweise Top-Down-Kontrolle stabilisieren und dadurch den Anteil der Studien erhöhen, für die die Kontrolle optimiert ist. Ein solcher Mechanismus würde die Häufigkeit von Versuchen verringern, bei denen die Top-Down-Kommunikation ineffizient ist, was die Anzahl der RTs am langsameren Ende der Verteilung verringern und zu einem Rückgang der RT-Steigung führen würde. Allgemeiner gesagt deuten frühere Arbeiten auf eine Verringerung der intraindividuellen Variabilität kann mit der Optimierung sowohl der frontalen als auch der dopaminergen Funktion in Verbindung gebracht werden (MacDonald, Li, &Backman, 2009).

In einer bahnbrechenden Studie an Patienten mit Hirnläsionen unterschiedlicher Ätiologie zeigten Stussand-Kollegen, dass laterale Frontalläsionen die intraindividuelle RT-Variabilität bei einer visuellen Formauswahlaufgabe erhöhen (Stuss, Murphy, Binns & Alexander, 2003). Macdonald und Kollegen zeigten anschließend, dass in einer Aufgabe, in der Zahlenidentität mit Zahlenposition verglichen wurde, eine verminderte D1-Rezeptorbindung im dorsolateralen präfrontalen Kortex, im parietalen Kortex und im anterioren cingulären Kortex ebenfalls mit einer zunehmenden intraindividuellen RT-Variabilität für inkongruente Studien verbunden ist (MacDonald, Karlsson, Rieckmann). , Nyberg & Backman, 2012).

Vielleicht am direktesten: In einer Studie, die das Verhalten mit der Funktion des COMT-Gens verknüpft, fanden Stefanis und Kollegen (Stefanis et al., 2005) heraus, dass Probanden mit größerer Met-Belastung beim COMTVal158Met-Polymorphismus eine verringerte intraindividuelle RT-Variabilität in der identischen Paarversion des COMT-Gens zeigten kontinuierliche Leistungsaufgabe (CPT). Da das Met-Allel für diesen Polymorphismus die Dopamin-metabolisierende Aktivität des Enzyms verringert, wird angenommen, dass es den Dopamintonus erhöht; Daher wird vorhergesagt, dass die COMT-Hemmung durch Tolcapon auch die intraindividuelle RT-Variabilität verringert, wie hier gezeigt wurde.

Wie die funktionellen MRT-Daten im Ruhezustand zeigen, spiegelt sich der Verhaltenseffekt von Tolcapon, der durch den gesamten RT-Steigungsparameter des Modells für jedes Subjekt indiziert wird, in Konnektivitätsänderungen innerhalb von Netzwerken wider, die sich über den lateralen Frontalkortex hinweg unterscheiden. Insbesondere korrelierten medikamentenbedingte Veränderungen der funktionellen Konnektivität zwischen dem pMD, das an der Verknüpfung von Reiz und Reaktion beteiligt ist, und dem linken fusiformen Kortex, dem rechten IPS und dem rechten unteren Frontalgyrus mit Veränderungen der gesamten RT-Steigung, sodass eine stärkere Verbesserung der Konnektivität eine stärkere Verringerung der RT-Steigung nach sich zog durch Tolcapon.

Die Kombination des fusiformen Kortex und des IPS wird häufig im Zusammenhang mit visuellen Arbeitsgedächtnisaufgaben beobachtet, bei denen visuelle Assoziationsregionen (wie der Gyrus fusiformis) und frontoparietale Kontrollregionen (einschließlich des IPS) koaktiv sind (D'Esposito & Postle, 2015; Xu, 2017). Obwohl konsistent, sind diese Ergebnisse nur Anhaltspunkte, da ein direkter Zusammenhang mit der visuellen Arbeitsgedächtnisaktivität mit Ruhezustandsdaten nicht möglich ist (wie dies bei der aufgabenaktiven fMRT einer Arbeitsgedächtnisaufgabe der Fall wäre). Bei der Extrapolation von der Hirnregion zum kognitiven Prozess ist daher Vorsicht geboten (Poldrack, 2011).

Nichtsdestotrotz wurden durch Dopamin in frontalen Netzwerken induzierte Veränderungen in früheren Ruhezustandsdaten gut nachgewiesen (Dang, O'Neil & Jagust, 2012; Kahnt & Tobler, 2017; Kelly et al., 2009), und wir ergänzen die funktionale Relevanz von solche Veränderungen hier. Unabhängig von ihrer spezifischen Funktion ist es jedoch merkwürdig, dass dopaminerge Veränderungen in der funktionellen Konnektivität einer weiter vorne gelegenen präfrontalen Region, Prä-PMd, Gehirnbereiche betrafen, die typischerweise mit der motorischen Funktion verbunden sind – also den bilateralen primären somatomotorischen Kortex. Angesichts der Art unserer Aufgabe und der beobachteten Wirkung des Medikaments könnte man stattdessen erwarten, dass Tolcapon die Assoziation der weiter vorne gelegenen lateralen Frontalregion mit denen, die die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses unterstützen, und der weiter hinten gelegenen lateralen Frontalregion mit denen, die der motorischen Umsetzung dienen, verändern würde . Eine mögliche Erklärung basiert auf der Art der Aufgabe selbst.

Die Aufgabenleistung unter allen Bedingungen wird nicht durch abstraktere Steuerungsanforderungen unterschieden, sondern eher durch Last- und Gating-Anforderungen. Infolgedessen werden die Anforderungen des Arbeitsgedächtnisses stattdessen an den bestimmten Reiz (z. B. den Buchstaben oder das Symbol) gestellt, der für die Reaktion erforderlich ist. Die an abstraktere Aufgabendarstellungen gestellten Anforderungen (z. B. an den Kontext, wie er durch die Zahl dargestellt wird) sind aufgabenübergreifend konsistent und nur insoweit notwendig, als sie zu einer angemessenen motorischen Reaktion führen. Als Einschränkung gilt, dass unser primäres Verhaltensergebnis zwar eine betrifft Interaktion zwischen Medikament, Dezil und Zustand, Verhaltenskorrelationen mit fMRT-Daten im Ruhezustand wurden hauptsächlich durch den Parameter Medikament x Dezil gesteuert, der über die Bedingungen hinweg zusammenbrach.

Da die funktionale Konnektivität im Ruhezustand eher einen zugrunde liegenden Zustand oder Prozess als eine aufgabenspezifische Reaktion widerspiegelt, kann der Gesamt-RT-Steigungsparameter Änderungen in diesem Prozess (z. B. Arbeitsspeicherwartung) besser erfassen, da er diese Änderung über alle Aufgabenbedingungen hinweg berücksichtigt, auch wenn die Verhaltensänderungen erlangen nur für CF-G Bedeutung. Allerdings haben wir fokussiertere Bereiche der Konnektivität im Ruhezustand identifiziert, die signifikant mit dem für die CF-G-Erkrankung spezifischen RT-Steigungseffekt korrelieren, was darauf hindeutet, dass zustandsspezifische Effekte vorhanden sein könnten, wenn auch möglicherweise mit geringerer Stärke. Zukünftige fMRT-Daten, die während der Aufgabenausführung sowohl mit als auch ohne Tolcapon gewonnen werden, könnten die zustandsspezifische Natur von Konnektivitätsänderungen besser berücksichtigen.

Angesichts der Tatsache, dass diese Ergebnisse eine Wirkung von Tolcapon auf die Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses zeigen, könnten sich zukünftige Arbeiten auch auf komplementäre Arzneimittelmanipulationen konzentrieren, die einen stärkeren Einfluss auf das Input- und Output-Gating haben. Während viele Mechanismen für globale Gatter vorgeschlagen wurden, die alle Elemente (oder keine Elemente) in das Arbeitsgedächtnis aktualisieren können, geht man davon aus, dass selektives Gating, sei es bei der Eingabe oder Ausgabe, am meisten von striatalen Mechanismen profitiert (Chatham & Badre, 2015). Daher ist zu erwarten, dass striatal wirkende D2-Rezeptoragonisten wie Bromocriptin oder Cabergolin im Gegensatz zu Totolcapon einen Einfluss auf das selektive Input- und Output-Gating haben.

Spekulativer ist, dass die verschiedenen hinteren Bereiche, die Tolcapon-induzierte Veränderungen in der funktionellen Konnektivität mit dem linken PMd und dem linken Prä-PMd zeigen, darauf hindeuten, dass eine Störung der Aktivität in einer dieser beiden lateralen Frontalregionen – z. B. durch transkranielle Magnetstimulation – die kognitive Kontrolle und damit die Aufgabenleistung unterschiedlich beeinträchtigen könnte . Wenn TMS des linken PMd beispielsweise die Wartung des Arbeitsspeichers stört, sollte die Genauigkeit in CF-G abnehmen. Wenn andererseits das TMS der linken Prä-PMD die motorische Aktivität stört, sollte die Genauigkeit unverändert bleiben, während die RT unter allen Bedingungen zunehmen sollte. Insgesamt könnte ein verbessertes Verständnis der Gehirnnetzwerke, die für die Optimierung der Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses und des Gatings verantwortlich sind, eine bessere Grundlage für das Verständnis ihrer intermittierenden Beeinträchtigungen sowohl bei Kontroll- als auch bei Patientenpopulationen bieten. Abbildung 1. AufgabeA. Bei dieser Aufgabe definieren Zahlen den Kontext jedes Versuchs.

Die Zahlen 1 und 2 geben an, dass nur die Symbole bzw. Buchstaben für die Antwort relevant sind. Diese „selektiven“ Kontexte unterscheiden sich vom „globalen“ Kontext, der durch die Zahl 3 definiert wird, die angibt, dass sowohl Symbole als auch Buchstaben für die Antwort relevant sind. SEI. Alle Versuche schließen mit einem Bildschirm ab, der zwei Antwortoptionen enthält, von denen eine das richtige Element (für die ausgewählten Kontexte) oder die richtigen Elemente (für den globalen Kontext) enthält. In allen Fällen ist nur eine der beiden Antworten richtig, hier gekennzeichnet durch das Häkchen. Wichtig ist, dass die Reihenfolge der Präsentation der drei Reize in jedem Versuch variieren kann. Wenn die Zahl, die den Kontext darstellt, zuerst angezeigt wird (Panels B und C), können Probanden das Arbeitsgedächtnis nur mit den relevanten Elementen aktualisieren, wodurch nur das Input-Gating belastet wird.

Im Gegensatz dazu müssen die Probanden bei der letzten Präsentation des Kontexts beide Memoranden bereits in das Arbeitsgedächtnis eingespeichert haben, was größere Anforderungen an die Auswahl des relevanten Outputs aus dem Gedächtnis stellt und das Output-Gating stärker beansprucht. F. Die vier Versuchstypen unterscheiden sich sowohl in der erforderlichen Strategie als auch in der Anzahl der kodierten Reize. Unsere Vorhersage, dass die Wirkung von Tolcapon unter Bedingungen mit erhöhtem Wartungsbedarf und verringertem Gating-Bedarf am deutlichsten sichtbar sein sollte, legt nahe, dass Verhaltenseffekte im CF-G-Zustand (hervorgehoben) am deutlichsten sichtbar sein sollten. Abbildung 2. VerhaltenA.

Über alle Medikamentenbedingungen hinweg betrachtet zeigen die durch Dezil dividierten Roh-RTs Unterschiede sowohl im Offset als auch in der Steigung für die vier Aufgabenbedingungen. B. Der Rückgang der RT-Steigung unter Tolcaponeversus-Placebo ist in den modellfreien Daten für CF-G (* p < 0.05) ersichtlich. Abbildung 3. fMRT-Ergebnisse im Ruhezustand: links Dorsaler prämotorischer Kortex Die Stärke der Konnektivität zwischen Samen im linken dorsalen prämotorischen Kortex (L PMd; grüne Region, Bild oben links) und jedem Voxel im Gehirn korrelierte mit der subjektbezogenen Schätzung der Wirkung von Tolcapon auf die gesamte RT-Steigung (linkes Feld) oder RT Steigung für die CF-G-Bedingung (rechtes Feld). Zu den signifikanten Regionen (p < 0,001, korrigiert) für die frühere Analyse gehören der rechte Gyrus frontalis inferior (IFG), der rechte mittlere intraparietale Sulcus (IPS) und der linke fusiforme Kortex; Für die letztere Analyse wurde der rechte fusiforme Kortex gefunden. Repräsentative Diagramme der Datenpunkte für zwei Regionen, das rechte mIPS und den rechten fusiformen Kortex, werden gezeigt, um zu zeigen, dass Ausreißer diese Effekte nicht auslösen. Abbildung 4. fMRT-Ergebnisse im Ruhezustand: linker prämotorischer Kortex. Die Stärke der Konnektivität zwischen Samen im linken Der prä-prämotorische Kortex (L pPMd; gelbe Region, Bild oben links) und jedes Voxel im Gehirn wurden mit der subjektbezogenen Schätzung der Wirkung von Tolcapon auf die gesamte RT-Steigung korreliert.

Signifikante Regionen (p < 0.001, korrigiert) für den Gesamteffekt der RT-Steigung (linkes Feld) umfassen Bereiche, die sich bilateral über die präzentralen und postzentralen Gyri erstrecken (primärer somatomotorischer Kortex oder PSMC). Eine Teilmenge der L PSMCvoxel wurde mit der RT-Steigung für die CF-G-Bedingung korreliert. Repräsentative Diagramme der Datenpunkte für zwei Regionen, rechte PSMC und linke PSMC, werden gezeigt, um zu zeigen, dass Ausreißer diese Effekte nicht auslösen.

Verweise

1. Apud, JA, Mattay, V., Chen, J., Kolachana, BS, Callicott, JH, Rasetti, R., et al. (2007). Tolcapon verbessert die Kognition und kortikale Informationsverarbeitung bei normalen Menschen. Neuropsychopharmakologie, 32(5), 1011-1020.

2. Badre, D. & D'Esposito, M. (2009). Ist die rostrokaudale Achse des Frontallappens hierarchisch? NatRev Neurosci, 10(9), 659-669.

3. Badre, D. & Frank, MJ (2012). Mechanismen des hierarchischen Verstärkungslernens in kortikostriatalen Schaltkreisen 2: Beweise aus fMRT. Großhirnrinde, 22(3), 527-536.

4. Badre, D., Kayser, AS, & D'Esposito, M. (2010). Frontaler Kortex und die Entdeckung abstrakter Handlungsregeln. Neuron, 66(2), 315-326.

5. Barr, DJ, Levy, R., Scheepers, C. & Tily, HJ (2013). Struktur mit zufälligen Effekten für das Testen von Bestätigungshypothesen: Halten Sie es maximal. J Mem Lang, 68(3).

6. Bates, D., Kliegl, R., Vasishth, S. & Baayen, H. (2015). Sparsame Mischmodelle. arXiv,1506.04967.

7. Bialkova, S. & Oberauer, K. (2010). Direkter Zugriff auf Arbeitsspeicherinhalte. Exp Psychol,57(5), 383-389.

8. Cai, JX und Arnsten, AF (1997). Dosisabhängige Wirkungen der Dopamin-D1-Rezeptoragonisten A77636 oder SKF81297 auf das räumliche Arbeitsgedächtnis bei alten Affen. J Pharmacol ExpTher, 283(1), 183-189.

9. Chatham, CH, & Badre, D. (2013). Arbeitsspeicherverwaltung und prognostizierter Nutzen. FrontBehav Neurosci, 7, 83.

10. Chatham, CH, & Badre, D. (2015). Mehrere Tore zum Arbeitsgedächtnis. Curr Opin Behav Sci, 1,23-31.

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