Therapieentwicklung für spinale Muskelatrophie: Perspektiven für Muskeldystrophien und neurodegenerative Erkrankungen Teil 9

SOD1

Das für Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1) kodierende Gen war die erste identifizierte Mutation, die fALS verursacht [62,254].

Superoxiddismutase (SOD) ist ein wichtiges antioxidatives Enzym, das eine Rolle bei der Aufrechterhaltung des Redoxgleichgewichts in Zellen spielt. Untersuchungen zeigen, dass ein enger Zusammenhang zwischen SOD und Gedächtnis besteht.

Erstens kann SOD freie Radikale im Körper eliminieren, oxidative Schäden an Zellmembranen reduzieren und die Struktur und Funktion von Neuronen schützen. Dies hilft, die Gedächtnisleistung zu verbessern, insbesondere bei älteren Erwachsenen. Eine Studie ergab, dass der SOD-Spiegel bei älteren Menschen eng mit ihren kognitiven Fähigkeiten zusammenhängt, wobei ein höherer SOD-Ausdruck mit besseren kognitiven Fähigkeiten einhergeht.

Zweitens kann SOD auch die Bildung von Neuronen fördern und die Plastizität des Gehirns verbessern. Dies ist sehr wichtig für die Erhaltung und Verbesserung des Gedächtnisses. Eine Studie zeigt, dass SOD die Proliferation neuronaler Stammzellen im Hippocampus-Bereich des Gehirns stimulieren und die Gedächtnisleistung verbessern kann.

Darüber hinaus kann SOD auch Entzündungsreaktionen reduzieren und den neuronalen Tod hemmen. Dies wirkt sich auch positiv auf die Vorbeugung kognitiver Verschlechterungen und Krankheiten aus.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwischen SOD und Gedächtnis ein enger Zusammenhang besteht. Im täglichen Leben können wir Gehirnzellen schützen und die Gedächtnisleistung verbessern, indem wir die Aufnahme von SOD erhöhen, beispielsweise indem wir mehr SOD-reiche Lebensmittel wie Blaubeeren, Brokkoli usw. essen. Gleichzeitig können wir einen gesunden Lebensstil beibehalten, beispielsweise gemäßigt Bewegung und regelmäßige Arbeit und Ruhe tragen ebenfalls dazu bei, die Entstehung und Aufrechterhaltung von SOD zu fördern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den vielen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Die Mehrzahl der SOD1-Mutationen (18,9 %) entspricht fALS, während 1,2 % mit sALS-Fällen zusammenfallen[334], wobei beide ein dominantes Vererbungsmuster aufweisen[6–8]. Die meisten ALS-verursachenden SOD1-Mutationen zeigen keinen Zusammenhang zwischen der SOD1-Enzymaktivität und der Schwere der ALS-Erkrankung [48, 221, 269].

Der Funktionsverlust von Sod1 in Sod1-Gen-Knockout-Mäusen verursacht per se keine Defekte bei der motorischen Axonverlängerung [142] oder der Motoneurondegeneration [244]. Darüber hinaus hat das Vorhandensein oder Fehlen von endogenem Maus-Sod1 keinen Einfluss auf das Überleben von Mäusen, die das menschliche SOD1G85R-Transgen exprimieren [36].

Dies spricht für einen toxischen GOF, obwohl SOD1-LOF möglicherweise nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. In einer kürzlich abgeschlossenen placebokontrollierten klinischen Phase-1/2/3-Studie wurde SOD1 von der ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699, 8. Dezember 2015 bis 24. März 2021) ins Visier genommen, um sowohl die Mutante als auch das Wildtyp-Allel zum Schweigen zu bringen [201, 202 ].Dies war eine 3-Teilstudie (A, B, C) zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von BIIB067.

Die Verabreichung von BIIB067 führte zu einer etwa 36-prozentigen Unterdrückung von SOD1 im Liquor, was für SOD1-ALS-Patienten sicher schien[201]. Es blieb offen, ob dies ausreicht, um die toxischen Wirkungen des mutierten SOD1 langfristig zu unterdrücken, obwohl die Verabreichung sicher schien.

Es wurden nur einige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion berichtet[201]. Die ersten beiden Teile (Phase 1/2) waren in erster Linie nicht für die Beurteilung der motorischen Funktion konzipiert. Sie zeigten jedoch, dass diese Behandlung möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und zu besseren Leistungen bei Vitalkapazitäts- und Handdynamometrietests führt [201]. Diese Effekte wurden in Phase 3 verfolgt, die im Mai 2019 begann, um die klinische Wirksamkeit zu bewerten.

Alle Arten von SOD1-Mutationen und Schweregrade symptomatischer ALS-Patienten wurden einbezogen. Um die therapeutischen Wirkungen von BIIB067 bei präsymptomatischen ALS-Patienten zu untersuchen, wurde am 17. Mai 2021 erneut eine placebokontrollierte Phase-3-Studie (die sich derzeit im Rekrutierungsstatus befindet) gestartet (NCT04856982). Das Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit von BII067 bei präsymptomatischen ALS-SOD1-Patienten mit erhöhten Neurofilamentwerten zu bewerten.

Zu den sekundären Zielen gehört die Bewertung von Sicherheit, Pharmakodynamik und Biomarkern für das Ansprechen auf die Behandlung. Der voraussichtliche Abschlusstermin der Studie ist die zweite Hälfte des Jahres 2027.

C9ORF72

Zumindest in Europa und den USA ist die häufigste genetische Ursache sowohl für ALS als auch für frontotemporale Demenz (FTD) eine GGGGCC (G4C2)-Hexanukleotid-Wiederholungsexpansion im offenen Leserahmen 72 (C9ORF72)-Gen, lokalisiert auf Chromosom 9.

Die Mutation macht etwa 34 % der fALS- und fast 25 % der familiären FTD-Fälle (C9ALS/FTD) in der europäischen Bevölkerung aus [302, 334]. Bei gesunden Personen finden sich bis zu 25 G4C2-Wiederholungen, während bei C9ALS/FTD-Patienten Hunderte bis Tausende Wiederholungen vorkommen [60, 245, 253].

Die Erweiterung befindet sich in Intron1, das auch die Promotorregion des zweiten Transkripts für C9ORF72 enthält [161, 204, 205]. Daher führten verringerte Expressionsniveaus des entsprechenden zweiten Transkripts zu verringerten C9ORF72-Proteinniveaus bei solchen Patienten.

Diese intronische Expansionsregion wird jedoch auch über eine nicht-kanonische Form der Proteinbiosynthese (repeat-associated non-AUG [RAN] Translation) übersetzt [15, 212, 335]. Basierend auf den Beobachtungen von RNA-Foci oder aberranten RNAs sowie Bei der Produktion toxischer homopolymerer Dipeptid-Repeat-Proteine ​​(DPRs) durch RAN-Translation [94,163, 205, 212, 286, 290, 315] scheint ein GOF-Mechanismus stattzufinden.

Es ist bekannt, dass Antisense-RNA-Foci RNA-bindende Proteine ​​(RBPs) binden, was zu einem LOF von RBPsin-entsprechenden Neuronen führt [163, 168, 189]. Die Erschöpfung von C9orf72 in isolierten Motoneuronen der Maus führt zu Veränderungen im Axonwachstum und der präsynaptischen Differenzierung[278].

Dieser Phänotyp wird auch in den aus induzierbaren pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Motoneuronen von C9ORF72-ALS-Patienten beobachtet und ähnelt einigen der Veränderungen, die in Zellkulturmodellen von SMA beobachtet werden. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde ein kombinierter therapeutischer Ansatz mit der Stummschaltung der G4C2--Repeat-haltigen RNAs und der gleichzeitigen Erhöhung der C9ORF72-Expression durch Gentherapie für C9ORF72-Patienten vorgeschlagen [101].

Das ASOBIIB078, das auf den Sense-Strang von C9ORF72-Transkripten mit der Hexanukleotid-G4C2-Wiederholung abzielt, wurde in einer klinischen Phase-1-Studie mit erwachsenen C9ORF72-ALS-Patienten (NCT03626012) auf Sicherheit und Verträglichkeit getestet.

Die Studie ist noch aktiv und wird voraussichtlich Ende 2021 abgeschlossen sein. Auf die Studie folgt bereits eine Phase-1-Verlängerungsstudie (NCT04288856), um die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Auswirkungen der Anwendung von BIIB078 auf zuvor behandelte C9ORF72-Patienten auf den Krankheitsverlauf zu bewerten . Die Studie befindet sich noch in der Rekrutierungsphase und wird voraussichtlich Mitte 2023 abgeschlossen sein.

FUS

Mutationen in FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) sind eine genetische Ursache für seltene Formen von ALS und FTD [35, 162, 303, 304]. FUS-Mutationen liegen bei 4 % der fALS-Patienten und bei weniger als 1 % der sALS-Patienten vor [61, 334] mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster.

Das ubiquitär exprimierte DNA-/RNA-bindende Protein FUS lokalisiert sich unter physiologischen Bedingungen überwiegend im Zellkern [333]. FUS ist an der DNA-Reparatur beteiligt [313], fungiert aber auch als RNA-bindendes Protein in verschiedenen Aspekten des RNA-Metabolismus, einschließlich der Transkriptionsregulation [188, 288], alternativem Spleißen [121, 135, 164, 252], mRNA-Transport [96] und mRNA Stabilität [145, 297, 327] und microRNA-Biogenese [105, 213].

Toxische GOF und LOF aufgrund von FUS-Aggregation und zytoplasmatischer Fehllokalisierung spielen eine Rolle bei der Pathogenese von FUS-ALS/FTD [150]. Für ALS, das durch eine aspezifische FUS-Mutation (P525L) verursacht wird und mit einer aggressiven Form von ALS mit jugendlichem Beginn assoziiert ist, wurde ein ASO-basierter Therapieansatz initiiert. Ein Baum solcher FUS-ALS-Patienten hat Jacifusen, ein personalisiertes ASO, erhalten [13].

Ein FUS-ALS-Patient, der bereits Atemprobleme entwickelt hatte, erhielt diese personalisierte ASO-Behandlung und verstarb ein Jahr später [14]. Die vorläufigen Ergebnisse aus diesem Fall deuten darauf hin, dass es auch zu Nebenwirkungen kommen könnte, wenn das Wildtyp-FUS-Transkript ausgeschaltet wird. FUS interagiert als RNA-bindendes Protein mit Transkripten von etwa 5500 Genen [164].

Daher könnte das Ausschalten von FUS über einen ASO-Ansatz den Umsatz von RNAs mit langen Introns beeinträchtigen, von denen viele insbesondere für synaptische Proteine ​​kodieren [164]. Die Herunterregulierung solcher Transkripte und entsprechender Proteine ​​in primären Neuronen von Nagetieren führt zu morphologischen Veränderungen wie vergrößerten Wachstumskegeln [225], kürzeren Neuriten [134, 225], abnormalen dendritischen Stacheln [95, 327] und einer veränderten Neurotransmission [297].
In vivo führt der Abbau von FUS in murinen Hippocampus-Neuronen zu einer erhöhten Phospho-Tau-Ansammlung sowie einer verminderten Neurogenese und damit zu einem FTD-ähnlichen Phänotyp [134, 297]. Diese Daten erfordern letztendlich verstärkte Anstrengungen bei der Erforschung von Therapeutika, die speziell auf die FUS-Expression abzielen.

Jacifusen soll acht weiteren Patienten mit FUS-Mutationen verabreicht werden (Figueiredo, M. (2020) – Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, abgerufen 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -Zusammenarbeit-finanziert-experimentelle Therapie-für-Patienten-mit-rarefus-als/). Weitere Versuche sind mit ION3763-CS1 geplant, das ebenfalls auf diese FUS-Mutation abzielt.

Die Rekrutierung für diese Studie beginnt im Juni 2021 und es sind bisher keine klinischen Daten verfügbar. Die relevanten Gentherapien für SOD1-, C9ORF72- und FUSALS sind in Abb. 4 dargestellt.

Genetische Modifikatoren bei ALS

Ataxin-2 ist ein Protein, das vom ATXN2-Gen kodiert wird. Die Erweiterung des Polyglutamintrakts im menschlichen ATXN2-Gen führt zur spinozerebellären Ataxie Typ 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 ist durch eine neuronale Degeneration im Kleinhirn und der unteren Olive gekennzeichnet, die Ataxie, Parkinsonismus und Demenz verursacht. Vor mehr als zehn Jahren wurde entdeckt, dass diese CAG-Wiederholungsexpansion mit einem höheren Risiko für ALS verbunden ist [76].

Seit 2017 ist bekannt, dass reduzierte Ataxinspiegel-2 durch ASO-Ansätze die Lebensdauer verlängern und Funktions- und Verhaltensdefekte in einem TDP-43-ALS-Mausmodell verringern[21].

Im September 2020 wurde mit der Rekrutierung für eine Studie an ALS-Patienten mit oder ohne CAG-Expansion im ATXN2-Gen begonnen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik des Ataxin-2 ASO mit der Bezeichnung BIIB105 zu bewerten. Der voraussichtliche Abschlusstermin der Studie ist Februar 2023 Die Studie ist unter aufgeführthttps://clinicaltrials.gov.

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